RNA M6 A রিডার YTHDF2 NK কোষের অ্যান্টিটিউমার এবং অ্যান্টিভাইরাল ইমিউনিটি পার্ট 4 নিয়ন্ত্রণ করে

এটা সুপরিচিত যে YTHDF2 একটি m6A রিডার হিসাবে কাজ করে, যা m6A-যুক্ত RNA গুলিকে চিনতে এবং আবদ্ধ করে এবং m6A ট্রান্সক্রিপ্টের অবনতি নিয়ন্ত্রণ করে।
তারপরে আমরা NK কোষগুলিতে YTHDF2 দ্বারা আবদ্ধ লক্ষ্য প্রতিলিপিগুলিকে ম্যাপ করতে YTHDF2 অ্যান্টিবডি ব্যবহার করে RNA ইমিউনোপ্রেসিপিটেশন (RIP)-seq সঞ্চালন করেছি। YTHDF2-বাইন্ডিং সাইটগুলি প্রোটিন-কোডিং সিকোয়েন্স অঞ্চলে এবং 39UTR (চিত্র S5, E, এবং F) সমৃদ্ধ হয়েছিল৷

পাঠক এবং স্মৃতির মধ্যে সংযোগ খুবই ঘনিষ্ঠ। পড়া আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করার অন্যতম সেরা উপায়।

আমরা যখন পড়ি, তখন আমাদের মস্তিষ্ক একটি জটিল প্রক্রিয়ার মধ্য দিয়ে যায়। আমরা যখন শব্দ স্ক্যান করি এবং অর্থে রূপান্তর করি, আমাদের মস্তিষ্ক ক্রমাগত নতুন নিউরোনাল সংযোগ তৈরি করে। এই নিউরোনাল সংযোগগুলি আমাদের মেমরি সিস্টেম তৈরি করে এবং আমাদের দীর্ঘমেয়াদী মেমরিতে তথ্য সংরক্ষণ করতে সহায়তা করে।

এছাড়াও, পড়া আমাদের কল্পনাশক্তি এবং সৃজনশীলতাকে উদ্দীপিত করে, যা আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতেও সাহায্য করে। যখন আমরা আমাদের মনে ছবি এবং দৃশ্য তৈরি করি, তখন আমাদের মস্তিষ্ক সক্রিয়ভাবে নিযুক্ত থাকে, তাই আরও নিউরোনাল সংযোগ তৈরি হয়, যা আমাদের স্মৃতিশক্তিকে শক্তিশালী করে।

অবশেষে, পড়া আমাদের মনোযোগ এবং একাগ্রতা উন্নত করে। আমরা যখন পড়ার উপর মনোযোগ দিই, তখন আমাদের মস্তিষ্ক ক্রমাগত বারবার ব্যায়াম করে, যা আমাদের স্মৃতিশক্তিকে শক্তিশালী করে।

সামগ্রিকভাবে, পড়া আমাদের স্মৃতিতে অত্যন্ত ইতিবাচক প্রভাব ফেলতে পারে। পড়ার অভ্যাস গড়ে তোলার মাধ্যমে এবং পড়ার মাধ্যমে আমাদের মস্তিষ্ককে উদ্দীপিত করে, আমরা আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারি এবং আরও সমৃদ্ধ ও আকর্ষণীয় জীবন উপভোগ করতে পারি। এটা দেখা যায় যে আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে, এবং Cistanche deserticola উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ Cistanche deserticola একটি ঐতিহ্যবাহী চীনা ঔষধি উপাদান যার অনেকগুলি অনন্য প্রভাব রয়েছে, যার মধ্যে একটি হল স্মৃতিশক্তি উন্নত করা। Cistanche deserticola এর কার্যকারিতা ট্যানিক অ্যাসিড, পলিস্যাকারাইডস, ফ্ল্যাভোনয়েড গ্লাইকোসাইড ইত্যাদি সহ একাধিক সক্রিয় উপাদান থেকে আসে। এই উপাদানগুলি বিভিন্ন পথের মাধ্যমে মস্তিষ্কের স্বাস্থ্যকে উন্নীত করতে পারে।

মেমরি বাড়ানোর ১০টি উপায় জেনে নিন ক্লিক করুন

আমরা 1,290টি ট্রান্সক্রিপ্ট থেকে 3,951টি সম্ভাব্য YTHDF2 বাইন্ডিং পিক চিহ্নিত করেছি, যার মধ্যে 426 (33%) উল্লেখযোগ্য m6A সমৃদ্ধকরণের সাথে সনাক্ত করা হয়েছে। GO সমৃদ্ধকরণ বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে 1,290 YTHDF2 টার্গেট ট্রান্সক্রিপ্ট প্রোটিন অনুবাদ, RNA বাইন্ডিং এবং RNA স্প্লিসিং (চিত্র S5 G) সমৃদ্ধ হয়েছে।

তারপরে আমরা RNA-seq, m6A-seq, এবং RIP-seqand এর মাধ্যমে ওভারল্যাপিং ট্রান্সক্রিপ্ট থেকে সম্ভাব্য লক্ষ্য প্রতিলিপিগুলি সনাক্ত করেছি যে YTHDF2 দ্বারা আবদ্ধ এবং m6A দিয়ে চিহ্নিত 29টি প্রতিলিপির একটি সেট (Ythdf2WT এবং Ythdf2ΔNK NK কোষ উভয়েই) NK কোষের মধ্যে পৃথকভাবে প্রকাশ করা হয়েছিল। Ythdf2WTand Ythdf2ΔNK ইঁদুর থেকে (চিত্র 7 জি)। তাদের মধ্যে, Ythdf2ΔNK ইঁদুরের NK কোষে Ythdf2WT NKcells (চিত্র 7 G) এর তুলনায় 12টি প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণ করা হয়েছে এবং 17টি প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণ করা হয়েছে।

YTHDF2 এর আমাদের কার্যকরী বৈশিষ্ট্য এবং RNA-seq ডেটা থেকে GO বিশ্লেষণের উপর ভিত্তি করে, Ythdf2 ঘাটতি এনকে কোষ বিভাজন এবং বিস্তারকে প্রভাবিত করে, সম্ভবত কোষ বিভাজনের সময় কোষ-চক্র চেকপয়েন্ট বা নেতিবাচক নিয়ন্ত্রকদের mRNA অবক্ষয়কে সহজতর করে।

12টি আপ-নিয়ন্ত্রিত ট্রান্সক্রিপ্টের মধ্যে, তিনটি কোষবিভাজন বা বিস্তারকে নেতিবাচকভাবে নিয়ন্ত্রিত করার জন্য রিপোর্ট করা হয়েছে, যার মধ্যে রয়েছে Mdm2 (মুরিন ডাবল মিনিট 2 [MDM2]; Frum et al., 2009; Giono and Manfredi, 2007; Giono et al., 2017), Tardb TAR DNA-বাইন্ডিং প্রোটিন 43 [TDP43]; Ayala et al., 2008; Sanna et al., 2020), এবং Crebzf (CREB/ATFBZIP ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর; Hu et al., 2020; López-Mateo et al.,2012) , পরামর্শ দিচ্ছে যে তারা YTHDF2in NK কোষগুলির সম্ভাব্য লক্ষ্য।

উল্লেখ্য, M6A পিকগুলি Mdm2 এবং Tardbp-এর 39UTR-এ YTHDF2-বাইন্ডিং সাইটগুলির সাথে এবং Crebzf জিনের 59UTR-এর সাথে, ইন্টিগ্রেটিভ জিনোমিক্স ভিউয়ার (চিত্র 7 H) দ্বারা দেখানো হয়েছে।

m6A বা YTHDF2 অ্যান্টিবডি অনুসরণ করে QPCR নিশ্চিত করেছে যে Mdm2, Tardbp এবং Crebzf প্রকৃতপক্ষে M6Amethylated এবং NK কোষগুলিতে YTHDF2 দ্বারা প্রধানত সমৃদ্ধ হয়েছিল (চিত্র 7, I এবং J), m6A-seq এবং RIP-seq ডেটা সমর্থন করে, যা এই তথ্যগুলি নির্দেশ করে তিনটি জিন হল YTHDF2 inNK কোষের সম্ভাব্য লক্ষ্য।

YTHDF2 এমআরএনএস্টেবিলিটি সংশোধন করার মাধ্যমে Mdm2, Tardbp এবং Crebzf এক্সপ্রেশন নিয়ন্ত্রণ করে কিনা তা তদন্ত করার জন্য, আমরা Ythdf2ΔNK এবং Ythdf2WT ইঁদুর থেকে NKসেলে অ্যাক্টিনোমাইসিন ডি দিয়ে ট্রান্সক্রিপশনের বাধা দিয়ে তিনটি লক্ষ্যমাত্রার mRNA অবক্ষয় পরিমাপ করেছি।

ফলাফলগুলি দেখিয়েছে যে Mdm2 এবং Tardbp, কিন্তু Crebzf নয়, Ythdf2ΔNK ইঁদুরের NK কোষে Ythdf2WT ইঁদুরের তুলনায় দীর্ঘ অর্ধেক জীবন ধারণ করেছে (চিত্র 7, K–M), পরামর্শ দেয় যে Mdm2 এবং Tardbpare সরাসরি NK কোষে YTHDF2 দ্বারা নিয়ন্ত্রিত।

ইমিউনোব্লটিং ব্যবহার করে, আমরা নিশ্চিত করেছি যে MDM2 এবং TDP43-এর প্রোটিন স্তরগুলি Ythdf2ΔNK ইঁদুর (চিত্র S5 H) থেকে NK কোষে আপ-নিয়ন্ত্রিত হয়েছে। আরও নিশ্চিত করতে যে এই দুটি জিন YTHDF2 এর কার্যকরী লক্ষ্যবস্তু, আমরা Mdm2- বা Tardbp ব্যবহার করেছি। -ভিট্রোতে দুটি জিনের অভিব্যক্তিকে নকডাউন করার জন্য নির্দিষ্ট siRNA (চিত্র S5, I, এবং J)।

তারপরে আমরা IL-15-এর উপস্থিতিতে Mdm2 বা Tardbp-এর নকডাউন ছাড়াই Ythdf2ΔNKNK কোষের কোষের বিস্তার এবং বেঁচে থাকার তুলনা করি। ফলাফলগুলি দেখায় যে Tardbp-এর নকডাউন কমপক্ষে আংশিকভাবে Ythdf2ΔNK ইঁদুরের (চিত্র 7,N, এবং O) থেকে কোষের বিস্তার এবং কোষের বেঁচে থাকার ত্রুটি থেকে রক্ষা করতে পারে।

যাইহোক, Mdm2 এর নকডাউনের কোন রেসকিউ প্রভাব ছিল না (চিত্র S5, K, এবং L)। এই ফলাফলগুলি নির্দেশ করে যে YTHDF2 অন্তত আংশিকভাবে Tardbp-এর mRNA স্থিতিশীলতাকে বাধা দিয়ে এনকে কোষের বিস্তার এবং বিভাজন নিয়ন্ত্রণ করে।

আলোচনা

এই সমীক্ষায়, আমরা NK কোষের অনাক্রম্যতায় YTHDF2-মধ্যস্থিত m6A মিথাইলেশনের বহুমুখী ভূমিকার প্রতিবেদন করি৷ আমরা খুঁজে পেয়েছি যে YTHDF2, m6A পরিবর্তনের অন্যতম গুরুত্বপূর্ণ পাঠক, NK কোষের হোমিওস্ট্যাসিস, পরিপক্কতা, IL–15-মধ্যস্থিত বেঁচে থাকা এবং অ্যান্টিটিউমার এবং অ্যান্টিভাইরাল অ্যাক্টিভিটি বজায় রাখার জন্য গুরুত্বপূর্ণ।

আমরা STAT5 এবং YTHDF2 এর মধ্যে একটি অভিনব পজিটিভ ফিডব্যাক লুপ শনাক্ত করেছি, IL-15-এর ডাউনস্ট্রীম, যা ইফেক্টর ফাংশন এবং মাউস NK কোষে বেঁচে থাকার ক্ষেত্রে অবদান রাখে। আমাদের অধ্যয়ন NK কোষের সহজাত অনাক্রম্যতাতে সাধারণভাবে YTHDF2 বা m6A মিথাইলেশনের জৈবিক ভূমিকা ব্যাখ্যা করে। এটি কীভাবে YTHDF2 ম্যালিগন্যান্ট রূপান্তর এবং ভাইরাল সংক্রমণের সহজাত প্রতিরোধ ক্ষমতা নিয়ন্ত্রণ করে সে সম্পর্কে জ্ঞানের ফাঁক পূরণ করে।

আমাদের অনুসন্ধানগুলি এনকে কোষের টিউমার প্রতিরোধ ক্ষমতাকে কাজে লাগানোর জন্য একটি নতুন দিকনির্দেশ দেয় এবং একই সাথে সহজাত অনাক্রম্যতা গঠনে m6A পরিবর্তনগুলি সম্পর্কে আমাদের বোঝার অগ্রগতি করে৷ m6A রিডার প্রোটিন YTHDF2 লক্ষ্য mRNAs-এর স্থায়িত্ব নিয়ন্ত্রণ করে (Du et al., 2016; Wang et al., 014)৷ অসংখ্য গবেষণা বিভিন্ন জৈবিক প্রক্রিয়ায় YTHDF2 এর ব্যাপক প্রভাবকে সমর্থন করেছে।

YTHDF2 স্বাভাবিক হেমাটোপয়েটিকস্টেম কোষের প্রসারণ এবং স্ব-পুনর্নবীকরণকে দমন করে তবে দীর্ঘমেয়াদী হেমাটোপয়েটিক স্টেম সেল রক্ষণাবেক্ষণের জন্যও প্রয়োজন (লি এট আল।, 2018; ম্যাপারলি এট আল।, 2021 প্যারিস এট আল।, 2019; ওয়াং এবং 2018)। সম্প্রতি, এই জিন ব্যাকটেরিয়া সংক্রমণের সময় প্রদাহ নিয়ন্ত্রণে জড়িত (Wu et al., 2020a)। টিউমার বিকাশে YTHDF2 এর তত্ত্ব এবং প্রক্রিয়া ভালভাবে অধ্যয়ন করা হয়েছে।

YTHDF2 লিউকেমিক স্টেম সেল ডেভেলপমেন্ট এবং তীব্র মাইলয়েড লিউকেমিয়া সূচনা (প্যারিস এট আল।, 2019) প্রচার করে। লিউকেমিয়া ছাড়াও, YTHDF2 প্রোস্টেট ক্যান্সার (Liet al., 2020), glioblastoma (Dixit et al., 2021), এবং hepatocellularcarcinoma (Chen et al., 2018; Hou et al., 2018) সহ কঠিন টিউমারগুলির বিকাশের জন্য দেখানো হয়েছে। 2019; Zhang et al.,2020), বিভিন্ন m6A-সংশোধিত প্রতিলিপিকে লক্ষ্য করে, যেমন অ্যাস্টিউমার সাপ্রেসর LHPP এবং NKX3-1 (Li et al., 2020), IGFBP3(Dixit et al., 2021), OCT4 ( ঝাং এট আল।, 2020), এবং SOCS2 (চেনেট আল।, 2018)।

যদিও YTHDF2 টিউমার প্রগ্রেশনে একটি প্রচারমূলক ভূমিকা পালন করে, আমাদের অধ্যয়ন টিউমার কোষগুলির প্রতিরক্ষা প্রতিক্রিয়াতে YTHDF2 এর একটি উপকারী ভূমিকা প্রকাশ করে, বিশেষ করে এনকে কোষে, যা ভাইরাল সংক্রমণ এবং ম্যালিগন্যান্ট রূপান্তরের বিরুদ্ধে সহজাত অনাক্রম্যতার একটি মূল উপাদান।

অতএব, ক্যান্সার থেরাপির জন্য টিউমার কোষগুলিকে লক্ষ্য করার জন্য YTHDF2 ইনহিবিটরগুলির ভবিষ্যতের বিকাশ সতর্কতার সাথে অনুসরণ করা উচিত কারণ YTHDF2 প্রতিরোধ NK কোষ দ্বারা হোস্ট অ্যান্টিটিউমার প্রতিক্রিয়াকে দুর্বল করতে পারে। অন্যদিকে, NK কোষে YTHDF2-এর অ্যান্টিটিউমার অ্যাক্টিভিটি ব্যবহার করে অন্য ইমিউন কোষে এর সম্ভাব্য প্রভাব বিবেচনা করা উচিত যা সরাসরি অনটিউমার কোষে কাজ করে। টিউমারসেল এবং ইমিউন কোষে YTHDF2 এর ডিফারেনশিয়াল টার্গেটিং অ্যান্টিটিউমার কার্যকলাপকে সর্বাধিক করা উচিত।

For more information:1950477648nn@gmail.com