অ্যান্টি-এজিং থেরাপিউটিক হিসাবে র‌্যাপলগ এবং এমটিওআর ইনহিবিটরস

র‌্যাপামাইসিন, র‌্যাপামাইসিন (এমটিওআর) এর মেকানিস্টিক টার্গেটের একটি ইনহিবিটর, এর এখন পর্যন্ত সবচেয়ে শক্তিশালী পরীক্ষামূলক সমর্থন রয়েছেসম্ভাব্য অ্যান্টি-এজিং থেরাপিউটিকস্তন্যপায়ী প্রাণীদের মধ্যে অনেক অন্যান্য যৌগগুলির বিপরীতে যা দীর্ঘায়ুকে প্রভাবিত করে বলে দাবি করা হয়েছে, রেপামাইসিন বারবার দীর্ঘজীবী, জেনেটিকালি ভিন্নধর্মী ইঁদুরের মধ্যে পরীক্ষা করা হয়েছে, যেখানে এটি গড় এবং সর্বাধিক আয়ু উভয়ই প্রসারিত করে। যাইহোক, এই প্রভাবগুলির জন্য দায়ী প্রক্রিয়াটি স্পষ্ট নয়, এবং পার্শ্ব প্রতিক্রিয়াগুলির একটি ক্রমবর্ধমান তালিকা এটি সন্দেহজনক করে তোলে যে রাপামাইসিন শেষ পর্যন্ত মানুষের জন্য উপকারী হবে। এই পর্যালোচনাটি নতুন, নিরাপদ বিকাশের সম্ভাবনা নিয়ে আলোচনা করেঅ্যান্টি-এজিং থেরাপির‌্যাপামাইসিন (র্যাপলগ বলা হয়) বা এমটিওআর সিগন্যালিংকে লক্ষ্য করে অন্যান্য পদ্ধতির অ্যানালগগুলির উপর ভিত্তি করে।

অ্যান্টি-এজিং চিকিত্সার জন্য Cistanche সম্পর্কে আরও তথ্য পেতে এখানে ক্লিক করুন

রেপামাইসিনের একটি সংক্ষিপ্ত ইতিহাস এবং রেপামাইসিনের যান্ত্রিক লক্ষ্যমাত্রা ইস্টার দ্বীপের মাটিতে স্ট্রেপ্টোমাইসিস হাইগ্রোস্কোপিকাস দ্বারা উত্পাদিত যৌগ হিসাবে আবিষ্কৃত হয়েছিল যা ক্যান্ডিডা অ্যালবিক্যানের খামিরের বিস্তারকে বাধা দিতে সক্ষম ছিল কিন্তু ব্যাকটেরিয়ার বৃদ্ধিকে প্রভাবিত করেনি (1)। স্তন্যপায়ী প্রাণীদের মধ্যে, রেপামাইসিনকে ইমিউন প্রতিক্রিয়াকে বাধা দিতে পাওয়া গেছে এবং পরবর্তীকালে ট্রান্সপ্ল্যান্ট প্রাপকদের গ্রাফ্ট প্রত্যাখ্যান প্রতিরোধ করতে এবং অটোইমিউন ডিসঅর্ডার (2, 3) চিকিত্সার জন্য একটি আদর্শ থেরাপি হিসাবে গৃহীত হয়েছিল। র‌্যাপামাইসিন স্তন্যপায়ী কোষের বৃদ্ধি এবং বিস্তারকেও ব্যাপকভাবে বাধা দেয়, যা ক্যান্সার থেরাপি হিসাবে এর ব্যবহারে সাম্প্রতিক আগ্রহের উদ্রেক করে (4)। যান্ত্রিকভাবে, র‌্যাপামাইসিন এফকেবিপি 12কে আবদ্ধ করে, একটি ইমিউনোফিলিন প্রোলাইল আইসোমারেজ কার্যকলাপের সাথে। খামিরে এর প্রভাবের জন্য প্রয়োজনীয় দুটি অতিরিক্ত প্রোটিন 1991 সালে একটি জেনেটিক স্ক্রিনে চিহ্নিত করা হয়েছিল এবং রেপামাইসিন 1 (TOR1) এবং TOR2 (5) এর লক্ষ্য হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল। 1994 এবং 1995 এর মধ্যে, তিনটি পৃথক গ্রুপ একটি 289- kDa kinase বিচ্ছিন্ন করে যা স্তন্যপায়ী কোষে (6–8) rapamycin-FKBP12 কমপ্লেক্স দ্বারা আবদ্ধ এবং বাধা দেয়। এই kinase এখন rapamycin (mTOR) এর যান্ত্রিক লক্ষ্য হিসাবে পরিচিত এবং এটি প্রায় 40 শতাংশ Saccharomyces cerevisiae TOR প্রোটিনের সমতুল্য এবং ইউক্যারিওটসের মধ্যে অত্যন্ত সংরক্ষিত। এমটিওআর দুটি কমপ্লেক্সে পাওয়া যায় যেগুলির স্বতন্ত্র ফাংশন এবং রেপামাইসিনের ক্রিয়াতে বিভিন্ন সংবেদনশীলতা রয়েছে। mTOR কমপ্লেক্স 1 (mTORC1; mTOR, raptor, mLST8/GL, PRAS40, DEPTOR এর সমন্বয়ে) S6 kinase (S6K) এবং ইউক্যারিওটিক ইনিশিয়েশন ফ্যাক্টর eIF4E প্রোটিন বাইন্ডিং অন্তর্ভুক্ত সাবস্ট্রেটের ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে অনুবাদ এবং কোষের বৃদ্ধি নিয়ন্ত্রণে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। (4E-BP), এবং র‍্যাপামাইসিন দ্বারা শক্তিশালীভাবে বাধা দেওয়া হয়। বিপরীতে, mTORC2 (mTOR, Rictor, mLST8/GL, mSIN1, pro tor, DEPTOR সমন্বিত) AKT S473, serum/glucocorticoid regulated kinase, এবং PKC- সহ বিভিন্ন সাবস্ট্রেটের সেট নিয়ন্ত্রণ করে, এবং তীব্রভাবে রেপামাইসিন প্রতিরোধী। যদিও এটি দীর্ঘস্থায়ী এক্সপোজারের সময় শারীরিকভাবে ব্যাহত হতে পারে। এমটিওআরসিগুলি বিভিন্ন ধরণের সিগন্যালিং প্রক্রিয়ার মাধ্যমে ইনপুট গ্রহণ করে এবং শারীরবিদ্যার অনেক দিকগুলিতে ভূমিকা রাখে, যা গভীরভাবে পর্যালোচনা করা হয়েছে (9)। সংক্ষেপে, mTORC1 অ্যামিনো অ্যাসিড, গ্লুকোজ, WNT লিগ্যান্ড, অক্সিজেন, cAMP, এবং ইনসুলিন/IGF-1 অন্তর্ভুক্ত সংকেতগুলিতে সাড়া দেয়। mTORC2 কার্যকলাপের নিয়ন্ত্রণ কম স্পষ্ট কিন্তু রাইবোসোমের সাথে মিথস্ক্রিয়া জড়িত হতে পারে (10)। mTORC1-তে ইনসুলিন/IGF-1 সংকেত AKT ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে mTORC2 দ্বারা আংশিকভাবে মধ্যস্থতা করা হয়। পরিবর্তে, mTORC1 অ্যাক্টিভেশন S6K1 এবং GRB10 এর মাধ্যমে ইনসুলিন/IGF-1 সংকেত কমিয়ে দেয় (চিত্র 1 এবং রেফারেন্স। 11)।

বয়সের সাথে এমটিওআর সংকেত সংযুক্ত করা বার্ধক্যের ক্ষেত্রে TOR সংকেতের জন্য একটি ভূমিকা 2003 সালে প্রথম প্রকাশিত হয়েছিল যখন ভেলাই এবং সহকর্মীরা দেখিয়েছিলেন যে লেট-363/ CeTor এর বিরুদ্ধে RNAi উল্লেখযোগ্যভাবে Caenorhabditis elegans এর জীবনকাল বাড়িয়েছে এবং daf থেকে স্বাধীনভাবে কাজ করেছে{{2} }, একটি FOXO হোমো লগ যা পূর্বে জীবনকালকে প্রভাবিত করতে দেখানো হয়েছে (12)। এটি দ্রুত প্রদর্শনের দ্বারা অনুসরণ করা হয়েছিল যে TOR সংকেতের জেনেটিক বাধা ড্রোসোফিলা মেলানোগাস্টার এবং উদীয়মান খামির এস. সেরেভিসিয়ে (13, 14) এর আয়ু বাড়ায়। স্তন্যপায়ী প্রাণীদের মধ্যে mTOR সংকেতের জেনেটিক বাধা একটি সূক্ষ্ম বিষয়, কারণ mTOR প্রোটিন কিনেস, র‌্যাপ্টর, রিক্টর এবং mLST8 সবই উন্নয়নের জন্য অপরিহার্য (15)। সম্প্রতি, আমরা দেখিয়েছি যে মহিলা Mtor প্লাস /–Mlst8 প্লাস /- ইঁদুরের mTORC1 কার্যকলাপ হ্রাস পেয়েছে এবং দীর্ঘায়ু বৃদ্ধি করেছে, সেল ম্যান এবং সহকর্মীদের দ্বারা রিপোর্ট করা ফেনোটাইপের অনুরূপ যে ইঁদুরগুলির S6K1 অভাব রয়েছে, এমটিওআরসি 1 এর অন্যতম প্রধান উপস্তর (16, 17) ) অতএব, এমটিওআর সিগন্যালিং এবং দীর্ঘায়ুর মধ্যে লিঙ্কটি খামির থেকে স্তন্যপায়ী প্রাণীতে সংরক্ষিত বলে মনে হচ্ছে (সারণী 1)।

দীর্ঘায়ু উপর Rapamycin এর প্রভাব

র্যাপামাইসিন খামির, কৃমি এবং মাছিদের জীবনকাল প্রসারিত করে (টেবিল 2 এবং রেফস। 18-21)। 2009 সালে, র‌্যাপামাইসিন পুরুষ ও মহিলা জিনগতভাবে ভিন্নধর্মী ইঁদুরের (দীর্ঘদিন জীবিত, বংশজাত স্ট্রেনের মধ্যে চার-মুখী ক্রসের বংশধর) উভয়ের গড় এবং সর্বাধিক আয়ু বাড়াতে দেখানো হয়েছিল (22)। লক্ষণীয়ভাবে, ইঁদুরের বয়স (20 মাস) না হওয়া পর্যন্ত চিকিত্সা শুরু করা হয়নি, যা প্রায় 60 বছরের মানুষের বয়সের সমান। 9 মাস বয়সে শুরু হওয়া একটি ফলো-আপ সমীক্ষায়, র‌্যাপামাইসিন পুরুষ ও মহিলাদের মধ্যে গড় আয়ু বৃদ্ধি করেছে যথাক্রমে 10 শতাংশ এবং 18 শতাংশ, এবং সর্বোচ্চ আয়ুকাল 16 শতাংশ এবং 13 শতাংশ (23)। র‌্যাপামাইসিন একটি অন্ত্রের আবরণে মাইক্রোএনক্যাপসুলেটেড ছিল যা এই গবেষণার সময় খাবারে ডেলিভারি সক্ষম করে, এবং অর্জিত রক্তের স্তরটি মানুষের ইমিউনোসপ্রেশনের জন্য সাধারণ থেরাপিউটিক পরিসরের চেয়ে প্রায় তিনগুণ বেশি ছিল (24)।

চিত্র 1 mTOR সিগন্যালিং। mTOR দুটি কমপ্লেক্সে পাওয়া যায়, mTORC1 এবং mTORC2। mTORC1 টিএসসি কমপ্লেক্সের মাধ্যমে আংশিকভাবে নিয়ন্ত্রিত হয়, যা সাধারণত Rheb-এর জন্য একটি GTPase-অ্যাক্টিভেটিং প্রোটিন হিসাবে কাজ করে mTORC1 সংকেতকে দমন করতে। mTORC1 রাস-সম্পর্কিত GTP বাইন্ডিং (Rag) পরিবারের ছোট GTPases এর মাধ্যমে অ্যামিনো অ্যাসিড দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। রেগুলেটর কমপ্লেক্স (110) এর সাথে মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে লাইসোসোমে mTORC1 স্থানীয়করণ করে র্যাগ প্রোটিনগুলি mTORC1 সক্রিয় করে। mTORC1 রাইবোসোমাল বায়োজেনেসিস, ট্রান্সলেশন এবং অন্যান্য অ্যানাবলিক প্রসেস বৃদ্ধি করে অটোফ্যাজিকে বাধা দেয়। mTORC1 Grb10 এবং S6K-এর সরাসরি নিয়ন্ত্রণের মাধ্যমে ইনসুলিন/ IGF-1 সংকেতকে দমন করে, যা পরবর্তীকালে mTORC2-তে সংকেত কমিয়ে দেয়। AKT, TSC1/2-এর একটি ইনহিবিটার, mTORC2-এর বিভিন্ন প্রত্যক্ষ সাবস্ট্রেটের মধ্যে একটি। এমটিওআর সিগন্যালিং দ্বারা আপ-নিয়ন্ত্রিত প্রক্রিয়াগুলি লাল রঙে দেখানো হয়েছে; যেগুলি এমটিওআর সিগন্যালিং দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয় তা নীল রঙে দেখানো হয়৷

অন্যান্য গবেষণায় জীবনকালের উপর রেপামাইসিনের ইতিবাচক প্রভাবও পাওয়া গেছে। চেন এট আল। রেপামাইসিন পাওয়া গেছেবয়স্ক পুরুষদের মধ্যে মৃত্যুর হার হ্রাসC57BL/6 ইঁদুর (25)। আনিসিমভ এট আল। দেখিয়েছে যে রাপামাইসিন একটি স্বল্পস্থায়ী, টিউমার-প্রবণ ইঁদুরের স্ট্রেনে (FVB/N HER-2/neu transgenic) (26) সর্বোচ্চ আয়ুষ্কাল (মানে শেষ 10 শতাংশ বেঁচে থাকার আয়ুষ্কাল) বৃদ্ধি করে। যদিও এই গবেষণাটি শক্তিশালী প্রমাণ সরবরাহ করে যে রেপামাইসিন ক্যান্সারের সেটিংয়ে উপকারী হতে পারে, স্ট্রেন বেছে নেওয়ার ফলে বার্ধক্য থেকে ক্যান্সার প্রতিরোধী প্রভাবগুলি আলাদা করা কঠিন হয়ে পড়ে। যাইহোক, রেপামাইসিন 129/Sv ইঁদুরের জীবনকালকেও প্রসারিত করে, এটি আরও সাধারণ জীবনকাল এবং টিউমারের ঘটনা (27) সহ একটি জন্মগত স্ট্রেন। চিত্তাকর্ষকভাবে, চিকিত্সা করা ইঁদুরের 22.9 শতাংশ শেষ নিয়ন্ত্রিত প্রাণীর মৃত্যুতে জীবিত ছিল।

একসাথে নেওয়া, এই পর্যবেক্ষণগুলি স্তন্যপায়ী দীর্ঘায়ু ওষুধের জন্য রেপামাইসিনকে সেরা-সমর্থিত প্রার্থী করে তোলে। এর কার্যপ্রণালী বোঝার মধ্যে অন্তর্নিহিত বার্ধক্য প্রক্রিয়ার প্রকৃতির অন্তর্দৃষ্টি দেওয়ার সম্ভাবনা রয়েছে এবং বয়স-সম্পর্কিত রোগের বোঝা কমানোর জন্য নতুন থেরাপিউটিক পদ্ধতির দিকে নিয়ে যেতে পারে। যাইহোক, র‌্যাপামাইসিনের বার্ধক্য-বিরোধী প্রভাবের জন্য অ্যাকাউন্টিং প্রক্রিয়া এখনও স্পষ্ট নয় (সারণী 2)।

র‍্যাপামাইসিন দ্বারা আয়ু বৃদ্ধির সম্ভাব্য প্রক্রিয়া

অ্যান্টিক্যান্সার প্রভাব। ল্যাবরেটরি ইঁদুরের মৃত্যুর সবচেয়ে সাধারণ কারণ ক্যান্সার, এবং র‌্যাপামাইসিন একটি ক্যান্সার বিরোধী ওষুধ। অতএব, এটা সম্ভব যে র‌্যাপামাইসিন দ্বারা আয়ু বৃদ্ধি টিউমার দমনের জন্য গৌণ এবং অন্তর্নিহিত বার্ধক্য প্রক্রিয়ার সাথে সম্পর্কহীন। আমরা এই মডেলের পক্ষপাতী না হওয়ার কয়েকটি কারণ রয়েছে। প্রথমত, র‌্যাপামাইসিন এবং এমটিওআর বাধাকে দীর্ঘায়ুর সাথে যুক্ত করার প্রাথমিক পরীক্ষাগুলি মূলত পোস্টমিটোটিক (কৃমি এবং মাছি) বা এককোষী (খামির) এবং তাই ক্যান্সার অনুভব করে না। দ্বিতীয়ত, র‌্যাপামাইসিন সর্বোচ্চ দীর্ঘায়ু বাড়ায়, এই ধারণার জন্য সমর্থন প্রদান করে যে এটি একাধিক বয়স-সম্পর্কিত প্যাথলজিকে ধীর করে দেয়। একটি একক রোগকে লক্ষ্য করে একটি গোষ্ঠীর সবচেয়ে দীর্ঘজীবী ব্যক্তিদের জীবনকাল উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি করা উচিত নয়, কারণ অন্তর্নিহিত বার্ধক্য প্রক্রিয়াটি স্থগিত না করা পর্যন্ত সবচেয়ে বয়স্ক ব্যক্তিরা মৃত্যুর বেশিরভাগ বা সমস্ত কারণের জন্য খুব বেশি ঝুঁকিতে থাকবে। তৃতীয়ত, র‌্যাপামাইসিন ইঁদুরের একাধিক বয়স-সম্পর্কিত পরিবর্তনকে বিলম্বিত করতে দেখা গেছে, যার মধ্যে স্টেম সেল ফাংশন হ্রাস (25), জ্ঞানীয় হ্রাস (28), রেটিনোপ্যাথি (29), মায়োকার্ডিয়ামে উপকোষীয় পরিবর্তন জমা, লিভারের অবক্ষয়, এন্ডোমেট্রিয়াল হাইপারপ্লাসিয়া। , টেন্ডন শক্ত হয়ে যাওয়া, এবং শারীরিক কার্যকলাপে হ্রাস (30)। অধিকন্তু, র‌্যাপামাইসিন হ'ল কার্ডিয়াক হাইপারট্রফি (31, 32) এবং নিউরোডিজেনারেটিভ ডিজিজ (33-35) এর ইঁদুর মডেলগুলিতে চিকিত্সামূলক, এমন অবস্থা যা বার্ধক্যজনিত মানুষকে প্রভাবিত করে। যদিও ক্যান্সার প্রতিরোধ স্পষ্টভাবে র্যাপামাইসিন দ্বারা প্রদত্ত বেঁচে থাকার সুবিধার ক্ষেত্রে একটি প্রধান ভূমিকা পালন করে, এটি বোঝা গুরুত্বপূর্ণ যে ক্যান্সার একটি বয়স-সম্পর্কিত রোগ, এবং এটির প্রতিরোধ যে কোনও থেরাপির প্রত্যাশিত পরিণতি যা বার্ধক্যকে ধীর করে দেয়।

অনুবাদ। mTORC1, S6K এবং 4E-BP এর মাধ্যমে, অনুবাদের নিয়ন্ত্রণে একটি কেন্দ্রীয় ভূমিকা পালন করে, এবং এটি বিবেচনা করা মূল্যবান যে প্রোটিন সংশ্লেষণ হ্রাস করা দীর্ঘায়ুতে রেপামাইসিনের প্রভাবকে মধ্যস্থ করতে পারে কিনা। উদাহরণস্বরূপ, অনুবাদের সামগ্রিক হার হ্রাস করা সংশ্লেষণের সময় আরও ভাল বিশ্বস্ততার অনুমতি দিতে পারে এবং/অথবা ভুল, ভুল ভাঁজ করা বা ক্ষতিগ্রস্থ প্রোটিনগুলিকে হ্রাস করে এমন প্রক্রিয়াগুলির উপর চাপ উপশম করতে পারে (36)। প্রকৃতপক্ষে, S. cerevisiae, C. elegans, এবং D. melanogaster-এ পরীক্ষাগুলি প্রমাণ করেছে যে রাইবোসোমাল সাবুনিট, S6K, বা অনুবাদ সূচনা কারণগুলি মুছে ফেলা বা siRNA-মধ্যস্থিত নকডাউনের ফলে আয়ু বৃদ্ধি পায় এবং S6K1 মুছে ফেলার ফলে স্ত্রী ইঁদুরের আয়ু বৃদ্ধি পায়, যেখানে 4E-BP মুছে ফেলা মাছিদের (13, 37-40) মধ্যে ক্যালোরি সীমাবদ্ধতার (CR) জীবন-বর্ধক প্রভাবকে অবরুদ্ধ করে।

সাম্প্রতিক অনুসন্ধানগুলি এই দৃষ্টিভঙ্গিকে চ্যালেঞ্জ করে যে অনুবাদই TOR/mTOR বাধার সুবিধার মূল চাবিকাঠি। S6K1-এর অভাব থাকা মাদি ইঁদুরের আয়ু বাড়ানোর সময়, সামগ্রিক অনুবাদে কোনও স্পষ্ট প্রভাব নেই, অন্তত কঙ্কালের পেশীতে (41)। উপরন্তু, কৃমির দীর্ঘ আয়ুষ্কাল যা একটি মূল অনুবাদ সূচনা ফ্যাক্টরের অভাব রয়েছে তা এখনও TOR মুছে ফেলার মাধ্যমে আরও বাড়ানো যেতে পারে, যা বোঝায় যে স্বতন্ত্র প্রক্রিয়া চলছে (38)। তদুপরি, অনুবাদ সূচনা কারণগুলি মুছে ফেলার কারণে আয়ুষ্কালের বর্ধিতকরণ daf-16 এর উপর নির্ভরশীল, যেখানে TOR, S6K, বা রাইবোসোমাল সাবুনিটগুলির হ্রাসের মাধ্যমে আয়ুষ্কালের বর্ধিতকরণ আবার একাধিক স্বতন্ত্র প্রক্রিয়ার (12) জড়িত থাকার দিকে ইঙ্গিত করে না , 37)। মজার বিষয় হল, RNAi ব্যবহার করে TOR হ্রাস করা মিউট্যান্ট কৃমির আয়ু বাড়াতে ব্যর্থ হয়, যা CR এর একটি মডেল, প্রোটিন সংশ্লেষণের ইতিমধ্যে কম হারকে অতিরিক্ত 49 শতাংশ (37) দ্বারা দমন করা সত্ত্বেও। অধিকন্তু, AMPK-এর কৃমি হোমোলগ নিষ্ক্রিয়করণ S6K-এর অভাবের প্রাণীদের জীবনকাল বৃদ্ধিকে দমন করার জন্য যথেষ্ট, স্পষ্টতই অনুবাদকে প্রভাবিত না করে (16)। স্পষ্টতই, অনুবাদ এবং দীর্ঘায়ু মধ্যে সম্পর্ক প্রাথমিকভাবে অনুমিত তুলনায় আরো জটিল

নির্দিষ্ট mRNA-এর অনুবাদ জীবনকালকে প্রভাবিত করতে পারে।

যদিও mTOR ফাংশনের সম্পূর্ণ ক্ষতি সাধারণ অনুবাদের উপর বড় প্রভাব ফেলে, রেপামাইসিনের আরও সূক্ষ্ম প্রভাব রয়েছে, সম্ভবত কারণ 4E-BP-এর ফাংশনগুলির একটি উপসেট রেপামাইসিন প্রতিরোধী (42, 43)। র‌্যাপামাইসিন এবং সম্পূর্ণ এমটিওআর ইনহিবিশন উভয়ই 5′ টার্মিনাল অলিগো পাইরিমিডিন মোটিফ সহ mRNA-এর অনুবাদকে দমন করতে পছন্দ করে, যা দীর্ঘায়ুতে এই জিনগুলির জন্য একটি সম্ভাব্য ভূমিকার পরামর্শ দেয় (43, 44)। সামগ্রিক প্রোটিন সংশ্লেষণ হ্রাস করা সত্ত্বেও, মাছিগুলিতে CR বিশেষভাবে mRNA-এর একটি উপসেটের অনুবাদকে উন্নত করে যেগুলিতে পারমাণবিক-এনকোডেড মাইটোকন্ড্রিয়াল জিন (40) সহ সংক্ষিপ্ত এবং কম কাঠামোগত 5′ UTR আছে। এই প্রভাবের জন্য এবং আয়ু বৃদ্ধির জন্য TOR সাবস্ট্রেট 4E-BP প্রয়োজন। খামিরে রাইবোসোমাল সাবুনিট বা TOR এর অভাব রয়েছে, পূর্ণ জীবনকাল এক্সটেনশনের জন্য একটি নির্দিষ্ট প্রতিলিপি, GCN4 (45) এর বর্ধিত অনুবাদ প্রয়োজন। GCN4 এর অভিব্যক্তি একাধিক আপস্ট্রিম ORF দ্বারা সীমাবদ্ধ যা সাধারণত রাইবোসোমগুলিকে আলাদা করে যা mRNA এর সাথে আবদ্ধ হয়। কমে যাওয়া TOR কার্যকলাপ বা বড় রাইবোসোমাল সাবুনিট প্রাচুর্যের অবস্থার অধীনে, GCN4 ORF-এর অনুবাদ শুরু করার জন্য আপস্ট্রিম ORFগুলিকে প্রায়শই বাইপাস করা হয়। এই উদাহরণগুলি অনুবাদের নিয়ন্ত্রণের সূক্ষ্মতাগুলিকে হাইলাইট করে যা আমরা কেবল উপলব্ধি করতে শুরু করেছি।

সারণী 2 দীর্ঘায়ু উপর rapamycin এর প্রভাব

অটোফ্যাজি। এমটিওআর বাধার আরেকটি প্রভাব যা দীর্ঘায়ুর সাথে যুক্ত হয়েছে তা হল অটোফ্যাজির আবেশ, একটি প্রক্রিয়া যার মাধ্যমে কোষ তাদের প্রোটিন এবং অর্গানেলগুলিকে পুনর্ব্যবহার করে। অটোফ্যাজি কোষকে পুষ্টি-সীমিত পরিস্থিতিতে বেঁচে থাকতে দেয় এবং এটি একটি কেন্দ্রীয় প্রক্রিয়া যার দ্বারা ক্ষতিগ্রস্ত উপাদানগুলি সরানো হয়। পুষ্টির পর্যাপ্ততার শর্তে, এমটিওআর ফসফরিলেটস এবং অটোফ্যাজি-ইনিশিয়েটিং কিনেস ULK1 (46) কে বাধা দেয়। অটোফ্যাজিতে জড়িত জিনগুলির নিষ্ক্রিয়তা খামির (কালানুক্রমিক), সি. এলিগানস এবং ড্রোসোফিলায় জীবনকাল হ্রাস করে এবং ফ্লাই স্নায়ুতন্ত্রে অটোফ্যাজির প্রচার আয়ু বৃদ্ধি করে (47-49)। তদুপরি, খামির কালানুক্রমিক জীবনকাল (47) এর রেপামাইসিন দ্বারা সম্প্রসারণের জন্য এবং সিআর দ্বারা বা কৃমিতে mTOR সংকেতের জেনেটিক বাধা (50) দ্বারা আয়ু বৃদ্ধির জন্য অটোফ্যাজি প্রয়োজন।

স্তন্যপায়ী প্রাণীদের মধ্যেও অটোফ্যাজি বার্ধক্য প্রক্রিয়ায় গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে বলে মনে হয়। সবচেয়ে নাটকীয়ভাবে, অটোফ্যাজির প্রবর্তন যকৃতের হিস্টোলজি এবং বয়স্ক ইঁদুরের কার্যকারিতা পুনরুজ্জীবিত করার জন্য যথেষ্ট (51)। তদ্ব্যতীত, সিআর ইঁদুরে অটোফ্যাজিকে নিয়ন্ত্রণ করা হয়েছে বলে মনে হচ্ছে এবং হৃৎপিণ্ড, লিভার এবং কিডনিতে (52-54) একটি CR ডায়েটের কিছু উপকারী প্রভাবের মধ্যস্থতা করতে। দীর্ঘজীবী স্নেল বামন ইঁদুরের কোষগুলিও অটোফ্যাজি বৃদ্ধির প্রমাণ দেখায় (55)।কার্ডিওমায়োসাইট iবয়স্ক ইঁদুরগুলি থেকে বিচ্ছিন্ন করা হয় কম অটোফ্যাজি এবং ক্যালসিয়াম পরিচালনায় ত্রুটিগুলি প্রদর্শন করে, উভয়ই রেপামাইসিন এক্স ভিভো (56) এর সংস্পর্শে আসার মাধ্যমে সংশোধন করা হয়। যাইহোক, বর্ধিত অটোফ্যাজি সবসময় উপকারী নাও হতে পারে এবং প্রকৃতপক্ষে প্রোজারয়েড ইঁদুরের প্রো-এজিং ফেনোটাইপে অবদান রাখতে পারে (57)।

মজার বিষয় হল, রেপামাইসিন হাচিনসন গিলফোর্ড প্রোজেরিয়া, একটি বিরল অকাল বার্ধক্য সিন্ড্রোম (58) রোগীদের থেকে প্রাপ্ত কোষগুলিতে পারমাণবিক ব্লিবিং এবং প্রাক-ম্যাচিউর সেন্সেন্সকে কমিয়ে দেয়। এই রোগটি ল্যামিন A এর একটি ভুল বানান বৈকল্পিক, যাকে প্রোজেরিন বলা হয়, যা রোগীদের মধ্যে প্রচুর পরিমাণে জমা হয় এবং সাধারণ সেলুলার বার্ধক্যের সময় (59, 60) অল্প পরিমাণে সনাক্ত করা হয়। র‌্যাপামি সিন অটোফ্যাজির মাধ্যমে রোগাক্রান্ত কোষ থেকে প্রোজেরিন ক্লিয়ারেন্সকে উদ্দীপিত করে এবং এইভাবে প্রোজেরিনের স্বাভাবিক বয়স-সম্পর্কিত জমাকেও সীমিত করতে পারে। সামগ্রিকভাবে, অটোফ্যাজির যথাযথ নিয়ন্ত্রণ স্বাস্থ্যকর বার্ধক্যের একটি গুরুত্বপূর্ণ নির্ধারক হতে পারে।

চিত্র 2 দীর্ঘস্থায়ী রেপামাইসিন চিকিত্সা mTORC2 ব্যাহত করে। (A) ভিভোতে, পুষ্টি এবং বৃদ্ধির কারণগুলি mTORC1 এবং mTORC2 এর কার্যকলাপকে চালিত করে, যা বৃদ্ধি, বার্ধক্য এবং ইনসুলিন সংবেদনশীলতাকে উন্নীত করে। (B) র‌্যাপামাইসিনের সাথে তীব্র চিকিত্সা mTORC1 সংকেতকে বাধা দেয়, ইনসুলিন সংবেদনশীলতা হ্রাস না করে বৃদ্ধিকে সীমাবদ্ধ করে এবং দীর্ঘায়ুকে উন্নীত করে। (C) রেপামাইসিনের সাথে দীর্ঘস্থায়ী চিকিত্সা mTORC1 এবং mTORC2 উভয়কেই বাধা দেয়, বৃদ্ধিকে সীমাবদ্ধ করে এবং ইনসুলিন সংকেতকে ব্যাহত করে, কিন্তু দীর্ঘায়ুকে উন্নীত করে

স্টেম সেল রক্ষণাবেক্ষণ। স্টেম সেল ফাংশনে রাপামাইসিনের বেশ কয়েকটি আকর্ষণীয় প্রভাব রয়েছে। Pten মুছে ফেলার কারণে, টিউবারাস স্ক্লেরোসিস 1 (Tsc1) মুছে ফেলার কারণে mTORC1-এর হাইপারঅ্যাকটিভ সিগন্যালিং আপস্ট্রিম, বা AKT-এর গঠনমূলক সক্রিয়করণ এইচএসসি (61-63) এর সংখ্যা এবং কার্যকরী ক্ষমতা হ্রাস করে। Rapamycin চিকিত্সা মাউস HSC-এর একটি উপ-জনসংখ্যার স্বাভাবিক স্ব-পুনর্নবীকরণ ক্ষমতা পুনরুদ্ধার করতে পারে যার স্বতঃস্ফূর্তভাবে উচ্চ অক্সিডেটিভ স্ট্রেস রয়েছে এবং কার্যকরী ক্ষমতা হ্রাস পেয়েছে (64)। অতি সম্প্রতি, চেন এট আল। উল্লেখ্য যে বয়স্ক ইঁদুর থেকে প্রাপ্ত এইচএসসিতে mTORC1 কার্যকলাপ উন্নত করা হয়েছে, যা Tsc1 মুছে ফেলার (25) কারণে সৃষ্ট কার্যকরী ঘাটতিগুলি প্রদর্শন করে। Rapamycin বয়স্ক ইঁদুর থেকে HSC-তে কার্যকরী ক্ষমতা পুনরুদ্ধার করেছে এবং ইনফ্লুয়েঞ্জা ভাইরাসের প্রতিরোধ ক্ষমতা বাড়িয়েছে। র্যাপামাইসিন পার্শ্ববর্তী প্যানেথ কোষে এমটিওআরসি১-এর নিষেধাজ্ঞার মাধ্যমে অন্ত্রের স্টেম সেলের স্ব-পুনর্নবীকরণও বাড়ায়, যা CR প্রাণীদের (65) মধ্যে পরিলক্ষিত প্রভাবের মতো। এছাড়াও, রেপামাইসিন প্ররোচিত প্লুরিপোটেন্ট স্টেম সেল তৈরি করতে সোম্যাটিক কোষের পুনঃপ্রোগ্রামিং বাড়ায়, যা স্টেম সেল ফাংশনের একটি সাধারণ প্রচারের পরামর্শ দেয় (66)। অন্যদিকে, র‌্যাপামাইসিন প্লুরিপোটেন্সি নষ্ট করে, প্রসারণ কমায় এবং মানব ভ্রূণের স্টেম কোষে পার্থক্যকে উৎসাহিত করে (67, 68)। মাউসের ভ্রূণের স্টেম সেলগুলিতে, প্লুরিপোটেন্সি মার্কারগুলির অভিব্যক্তি র্যাপামাইসিন চিকিত্সার জন্য আরও প্রতিরোধী, তবুও কোষের আকার এবং বিস্তার এখনও হ্রাস পায় এবং পার্থক্য বাড়ানো হয় (67, 69)। আশ্চর্যজনকভাবে, রেপামাইসিন লিউকেমিয়া-সূচনাকারী কোষগুলিকে হ্রাস করে এবং ইনফ্যান্টাইল হেম্যানজিওমা থেকে প্রাপ্ত স্টেম সেলগুলির স্ব-পুনর্নবীকরণ এবং পার্থক্য ক্ষমতা উভয়কেই বাধা দেয়, যা ক্যান্সার স্টেম সেলগুলির বিরুদ্ধে একটি প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবের পরামর্শ দেয় (61, 70)। একত্রে নেওয়া, এই ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে রেপামাইসিন স্টেম কোষগুলির আচরণকে সংশোধন করে এবং সাধারণত অধ্যয়ন করা হয়েছে এমন প্রাপ্তবয়স্ক স্টেম কোষগুলির মধ্যে "স্টেমনেস" এবং আরও তরুণ ফেনোটাইপ ধরে রাখার পক্ষে।

একটি ইমিউনোসপ্রেসেন্ট হিসাবে যখন এটি দীর্ঘায়ু আসে তখন উপেক্ষা করা উচিত নয়।

ক্রনিক,নিম্ন-গ্রেডের প্রদাহ বার্ধক্যের একটি বৈশিষ্ট্য, এবং প্রায় প্রতিটি দীর্ঘস্থায়ী রোগের একটি প্রদাহজনক উপাদান রয়েছে (71)। রেপামাইসিনের ইমিউনোলজিকাল প্রভাবগুলির একটি সম্পূর্ণ আলোচনা এই পর্যালোচনার সুযোগের বাইরে, এবং বিষয়টি অন্যত্র কভার করা হয়েছে (72)। গুরুত্বপূর্ণভাবে, ওষুধের সহজাত এবং অভিযোজিত অনাক্রম্যতার উপর ইতিবাচক এবং নেতিবাচক উভয়ই প্রভাব রয়েছে, একটি নেট ফলাফল যা সাধারণ ইমিউন দমনের চেয়ে জটিল, যেমন ইনফ্লুয়েঞ্জা ভাইরাসের বিরুদ্ধে বয়স্ক ইঁদুরের টিকা বাড়ানোর ক্ষমতা দ্বারা উদাহরণ (25)। mTORC2-নির্ভর প্রক্রিয়া। তীব্র চিকিত্সার সময় এমটিওআরসি 1 এর জন্য রেপামাইসিনের উচ্চ নির্দিষ্টতা থাকা সত্ত্বেও, দীর্ঘস্থায়ী এক্সপোজারও এমটিওআরসি 2কে বাধা দিতে পারে। এই প্রভাবটি প্রথম নির্দিষ্ট কালচারড সেল লাইনে (73) পরিলক্ষিত হয়েছিল এবং আমরা সম্প্রতি দেখিয়েছি যে এটি লিভার, পেশী এবং অ্যাডিপোজ সহ একাধিক টিস্যুতে ভিভোতেও দেখা যায় (চিত্র 2 দেখুন)। এমটিওআরসি 2 এর বাধা রেপামাইসিনের দীর্ঘায়ু প্রভাবে ভূমিকা পালন করে কিনা তা বর্তমানে স্পষ্ট নয়। S6K1 এবং স্ত্রী Mtor plus /–Mlst8 প্লাস /– ইঁদুরের অভাব mTORC1-নির্ভর ডেন্ট সিগন্যালিংয়ের ত্রুটির কারণে স্পষ্টতই দীর্ঘজীবী হয়, কিন্তু C. elegans থেকে পাওয়া ডেটা পরামর্শ দেয় যে mTORC2-এর বাধা দীর্ঘায়ুকেও উন্নীত করতে পারে ( 21, 74)। মজার ব্যাপার হল, কৃমিতে mTORC1 এর ব্যাঘাতের মাধ্যমে আয়ু বৃদ্ধির জন্য ত্বক-1 (স্তন্যপায়ী NRF1/2 এর হোমোলগ) এবং ড্যাফ-16 (স্তন্যপায়ী FOXO-এর হোমোলগ) প্রয়োজন, উভয়ই ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর যা জড়িত জিনগুলিকে নিয়ন্ত্রণ করে। চাপ প্রতিরক্ষা. র‍্যাপামাইসিন বা mTORC2 ব্যাঘাতের মাধ্যমে আয়ু বৃদ্ধির জন্য, তবে শুধুমাত্র SKN-1 প্রয়োজন। র‌্যাপামাইসিনের সুবিধার ক্ষেত্রে সাধারণ স্ট্রেস প্রতিরক্ষার ভূমিকার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, দুর্বল TOR ফাংশন সহ কৃমি এবং মাছি উভয়ই স্ট্রেস প্রতিরোধী, এবং র‌্যাপামাইসিন (2 মিলিগ্রাম) দিয়ে চিকিত্সা করা ইঁদুরের লিভারে NRF1/2 এবং FOXO টার্গেট জিনের অন্তর্ভুক্তি সনাক্ত করা হয়েছে। /কেজি দৈনিক দুই সপ্তাহের জন্য) (20, 21)।