নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডারে ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি এবং মাইটোফ্যাজি: থেরাপিউটিক হস্তক্ষেপের উপর ফোকাস পার্ট 3

3.3। হান্টিংটনের রোগ

হান্টিংটন ডিজিজ (এইচডি) হল একটি অটোসোমাল-প্রধান উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত নিউরোডিজেনারেটিভ ডিজিজ, যা জ্ঞানীয় কর্মহীনতা, মানসিক এবং আচরণগত ব্যাঘাত, অনিচ্ছাকৃত মোটর চলাচল এবং পরে ডিমেনশিয়া [248,249] দ্বারা চিহ্নিত।

হান্টিংটন ডিজিজ একটি জেনেটিক রোগ যা প্রায়ই শরীরের আকৃতির পরিবর্তন, নড়াচড়ার ব্যাধি এবং জ্ঞানীয় পতনের মতো উপসর্গ সৃষ্টি করে। মস্তিষ্কে রোগের প্রভাবের কারণে, স্মৃতি সমস্যা প্রায়ই রোগী এবং তাদের পরিবারের জন্য উদ্বেগের বিষয়। যদিও এটি একটি চ্যালেঞ্জিং সমস্যা, সক্রিয় মোকাবিলা এবং সহায়তা লক্ষণগুলি উপশম করতে এবং জীবনের মান উন্নত করতে সহায়তা করতে পারে।

প্রথমত, এটি লক্ষ্য করা গুরুত্বপূর্ণ যে হান্টিংটনের রোগ নিজেই স্মৃতি সমস্যাগুলির একমাত্র উত্স নয়। যেকোনো রোগের মতো, রোগীদের রোগের বিরুদ্ধে লড়াই করার অনেক উপায় রয়েছে, যেমন তাদের খাদ্য নিয়ন্ত্রণ করা, স্বাস্থ্যকর জীবনধারা বজায় রাখা এবং পর্যাপ্ত বিশ্রাম নেওয়া। যদিও এই ব্যবস্থাগুলি রোগ নিরাময় করতে পারে না, তবে তারা রোগের কারণে সৃষ্ট স্মৃতি সমস্যা কমাতে পারে।

দ্বিতীয়ত, হান্টিংটনের রোগীদের স্মৃতি পুনরুদ্ধারের ক্ষেত্রে পরিবারের সদস্য, বন্ধুবান্ধব, সম্প্রদায় এবং চিকিৎসা দলের সমর্থন একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। পরিবারের সদস্যরা রোগীদের সময় মনে রাখতে এবং প্রতিদিনের ব্যবস্থা করতে সাহায্য করতে পারে এবং তাদের রোগীদেরকে যথেষ্ট বোঝাপড়া এবং উত্সাহ দেওয়া উচিত যাতে রোগীদের মনে হয় যে তারা একা নন। মেডিকেল টিম পেশাদার সাহায্য প্রদান করতে পারে এবং ওষুধ, শারীরিক থেরাপি ইত্যাদি সহ কিছু নিউরোপ্রোটেক্টিভ চিকিত্সা গ্রহণ করতে পারে।

অবশেষে, রোগীর মনোভাব এবং মনস্তাত্ত্বিক গুণমানও স্মৃতি পুনরুদ্ধারের উপর সরাসরি প্রভাব ফেলে। রোগীদের সক্রিয়ভাবে রোগের সাথে মানিয়ে নিতে শিখতে হবে। যদিও এটি কঠিন মনে হতে পারে, অবিরাম প্রচেষ্টা এবং যোগাযোগের মাধ্যমে স্মৃতি পুনরুদ্ধার করা যেতে পারে।

সংক্ষেপে, হান্টিংটনের রোগ রোগীর স্মৃতিতে একটি নির্দিষ্ট প্রভাব ফেলে, তবে আমাদের সাহায্য এবং চিকিত্সা ছেড়ে দেওয়া উচিত নয়। আত্মীয়স্বজন এবং বন্ধুদের সঙ্গ এবং মেডিকেল টিমের সহায়তায়, রোগীরা স্মৃতিতে রোগের প্রভাবকে বিপরীত করতে পারে এবং সক্রিয় মোকাবেলা এবং বিভিন্ন উপায়ের মাধ্যমে জীবনের উজ্জ্বল দিকটি ফিরে পেতে পারে। এটা দেখা যায় যে আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে। Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ Cistanche এর অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট, অ্যান্টি-ইনফ্লেমেটরি এবং অ্যান্টি-এজিং প্রভাব রয়েছে, যা মস্তিষ্কে অক্সিডেশন এবং প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া কমাতে সাহায্য করতে পারে, যার ফলে স্নায়ুতন্ত্রের স্বাস্থ্য রক্ষা করে। এছাড়াও, Cistanche স্নায়ু কোষের বৃদ্ধি এবং মেরামতকেও প্রচার করতে পারে, যার ফলে নিউরাল নেটওয়ার্কগুলির সংযোগ এবং কার্যকারিতা বৃদ্ধি পায়। এই প্রভাবগুলি স্মৃতিশক্তি, শেখার ক্ষমতা এবং চিন্তার গতি উন্নত করতে সাহায্য করতে পারে এবং জ্ঞানীয় কর্মহীনতা এবং নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের ঘটনাকে প্রতিরোধ করতে পারে।

মস্তিষ্কের কার্যকারিতা উন্নত করার উপায়গুলি জানুন ক্লিক করুন

এইচডি নির্বাচনীভাবে স্ট্রাইটামে মাঝারি কাঁটাযুক্ত নিউরন (এমএসএন) এর নিউরোডিজেনারেশন ঘটায়, আরও নির্দিষ্টভাবে, কডেট এবং পুটামেনে, ভেন্ট্রোলেটারাল দিক [250] এর ডোরসোমিডিয়াল সহ।

রোগের পরে, প্যারিটাল কর্টেক্সও বহুলাংশে প্রভাবিত হয়, যখন মস্তিষ্কের অন্যান্য অঞ্চলে, যেমন সেরিবেলাম, থ্যালামাস এবং সাদা পদার্থের নিউরোডিজেনারেশনও বর্ণনা করা হয়েছে [251]।

এইচডির জেনেটিক কারণ হল ট্রাইনিউক্লিওটাইড সাইটোসিন, অ্যাডেনিন এবং গুয়ানিনের (সিএজি) একটি পুনরাবৃত্তি সম্প্রসারণ মিউটেশন যা সর্বব্যাপী প্রকাশিত এইচটিটি জিনের কোডিং অঞ্চলে (36 সিএজি পুনরাবৃত্তি করে প্যাথলজিকাল থ্রেশহোল্ড), একটি অস্বাভাবিকভাবে দীর্ঘ এন-টার্মিনালপলিগুল এনকোডিং। ) ট্র্যাক্ট [252]।

পলিকিউ সম্প্রসারণের ফলে মিউট্যান্ট এইচটিটি (এমএইচটিটি) একত্রিত হয়, যার ফলে মাইটোকন্ড্রিয়াল এবং সিনাপটিক ডিসফাংশন, পরিবর্তিত মাইটোকন্ড্রিয়াল Ca{0}}হ্যান্ডলিং, এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম (ইআর) স্ট্রেস, প্রতিবন্ধী জিন ট্রান্সক্রিপশন, এবং প্রোটিন অনুবাদ, বাধা প্রোটিন ক্লিয়ারেন্স এবং পাথওয়ে নিউরোনাল ক্ষতি [253]। নিউক্লিয়াস (অন্তর্ভুক্তি সংস্থা গঠন) এবং পেরিনিউক্লিয়ার/সাইটোপ্লাজমিক উপকোষীয় অঞ্চলে মিসফোল্ড এমএইচটিটি-এর অস্বাভাবিক জমা অন্য একটি এইচডি বৈশিষ্ট্য।

এই সমষ্টিগুলি বেশিরভাগই পলিকিউ-প্রসারিত এইচটিটি-এর এন-টার্মিনাল ফ্র্যাগমেন্ট নিয়ে গঠিত, যেমনটি এইচডি রোগীদের কর্টেক্স এবং স্ট্রাইটাম জুড়ে নিউরোনাল নিউক্লিয়াস এবং ডিস্ট্রোফিক নিউরাইটে দেখানো হয়েছে [254,255]।

এই অন্তর্ভুক্তিগুলি হল ইউবিকুইটিন এবং সর্বব্যাপী এইচটিটি, ইউপিএস-এর উপাদানগুলি এবং চ্যাপেরোন যেমন অ্যাশিট-শক প্রোটিনগুলি সমৃদ্ধ করে [২৫৪], এমএইচটিটির ইউপিএস-মধ্যস্থতা অবনতির একটি সাধারণ ঘাটতি প্রতিফলিত করে।

প্রকৃতপক্ষে, বিভিন্ন এইচডি মডেলগুলিতে ইউপিএস ফাংশন হ্রাস পেয়েছে, যার জন্য mHTT সমষ্টি দ্বারা প্রোটিসোম সিকোয়েস্টেশনের জন্য হিসাব করা যেতে পারে [256]।

3.3.1। HD তে অটোফ্যাজি

এইচটিটি প্রোটিনে দুটি পুউটেটিভ কেএফইআরকিউ-এর মতো সিএমএ-টার্গেটিং মোটিফ সনাক্ত করা হয়েছিল: একটি অ্যামিনো অ্যাসিড 99-103 (কেডিআরভিএন), এবং একটি অ্যামিনো অ্যাসিড 248-252 (এনইআইকেভি)। Ser16-এ অনফসফোরিলেশন, একেবারে এন-টার্মিনাস (14-LKSFQ-18) একটি কেএফইআরকিউ-এর মতো তৃতীয় মোটিফ হিসাবে বিবেচিত হয় [257]।

স্বাভাবিক এইচটিটি ইউপিএস দ্বারা অবনমিত হলেও, পলিকিউ-এইচটিটি হল সিএমএ-অবক্ষয়ের লক্ষ্য, যেহেতু বিশুদ্ধ অক্ষত লাইসোসোমগুলি LAMP2অনির্ভর পদ্ধতিতে mHTT খণ্ডগুলি দেখায় [257]।

যাইহোক, CMA-নির্ভর mHTT অবক্ষয় কম কার্যকর। এটি lysosomal ঝিল্লির মধ্যে mHTT CMA পরিবহনের পলিকিউ সম্প্রসারণ-মধ্যস্থতা বিলম্ব দ্বারা ব্যাখ্যা করা যেতে পারে, যার ফলে সাইটোসল জমা হয়।

অধিকন্তু, LAMP2A এবং Hsc70 দৃঢ়ভাবে পলিকিউ-এইচটিটি-এর সাথে যোগাযোগ করতে পারে, যার ফলে সিএমএ পাথওয়ে ট্র্যাফিক ব্লকেজ [257]। যাইহোক, HD রোগীদের caudatenucleus-এ LAMP2 mRNA এক্সপ্রেশন বৃদ্ধি পায়, যা LAMP2 প্রোটিনের বর্ধিত মাত্রা এবং এইচডি রোগীর কোষ এবং মাউস মডেল [258]-এ CMA এর সহযোগে আনয়নের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, এই সিস্টেমের কার্যকলাপ বাড়ানোর চেষ্টা করার পরামর্শ দেয়।

প্রকৃতপক্ষে, পূর্ণ-দৈর্ঘ্যের পলিকিউ-এইচটিটি প্রাথমিকভাবে ম্যাক্রোঅটোফ্যাজিকে লক্ষ্য করে, যেখানে এইচটিটি-এর এন-টার্মিনাল টুকরোগুলি সিএমএ [৩৭]-এ বেছে বেছে লক্ষ্য করা হয়। মজার বিষয় হল, এন-টার্মিনাল এমএইচটিটি ফ্র্যাগমেন্ট সিএমএ পাথওয়েতে টার্গেট করার পরে R6/2 এইচডি ইঁদুরগুলি হ্রাসপ্রাপ্ত অন্তর্ভুক্তি গঠন এবং উন্নত এইচডি ফেনোটাইপগুলি দেখিয়েছে।

তদ্ব্যতীত, পলিকিউ-এইচটিটি-এর ফসফরিলেটেড এন-টার্মিনাল খণ্ডগুলির ক্লিয়ারেন্স LAMP2A এবং Hsc70 প্রোটিনের উপর নির্ভর করে [259]। এইচডি রোগীদের ফাইব্রোব্লাস্ট, স্ট্রাইটাল এইচডিএইচকনক-ইন কোষ এবং প্রাক-লক্ষণযুক্ত এইচটিটি কিউ 111 নক-ইন ইঁদুরগুলি বর্ধিত সিএমএ অ্যাক্টিভিটি [258] দেখিয়েছে।

যখন বয়স্ক ইঁদুর লক্ষণীয় হয়ে ওঠে তখন সিএমএ কার্যকলাপের এই বৃদ্ধি টিকে ছিল না। অধিকন্তু, LAMP-এর একটি উল্লেখযোগ্য হ্রাস-2পুরানো HTT Q111 নক-ইন ইঁদুরগুলিতে একটি দাগ সনাক্ত করা হয়েছিল [258]।

যেহেতু LAMP-2একটি স্থানীয়করণ এবং CMA ক্রিয়াকলাপ লাইসোসোমাল ঝিল্লিতে লিপিড রচনা দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়, এবং পরিবর্তিত লিপিড বিপাক এইচডি [260] তে ঘটে, তাই লিপিড হোমিওস্টেসিসে পরিবর্তনগুলি CMA-তে HD কর্মহীনতায় অবদান রাখতে পারে। সুতরাং ক্ষতিপূরণের জন্য ক্ষতিপূরণ ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি পাথওয়ে, এইচডি নিউরনগুলি সিএমএকে বৃদ্ধি করতে পারে।

যাইহোক, সিএমএ-সক্ষম লাইসোসোমগুলি সময়ের সাথে ডিগ্রেডিং সাবস্ট্রেটগুলিতে কম দক্ষ, যখন পলিকিউ-এইচটিটি LAMP-2A এবং Hsc70 কার্গো গ্রহণ এবং লিপিড জমাতে হস্তক্ষেপ করে। স্বাভাবিক প্রোটিওস্ট্যাসিস বজায় রাখার প্রচেষ্টা হিসাবে, যেহেতু UPS- মধ্যস্থতাকারী প্রোটিন অবক্ষয় এবং CMA ব্যর্থ হয়, ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি এইচডি [261]-এ আপ-নিয়ন্ত্রিত হতে পারে।

পলিকিউ-এইচটিটি অটোফ্যাজিক ক্লিয়ারেন্সের জন্য লক্ষ্যবস্তু, প্যাথোজেনিক এইচটিটি [262] এর দিকে ম্যাক্রোঅটোফ্যাজির নির্বাচনের পরামর্শ দেয়। যাইহোক, ইউপিএস এবং অটোফ্যাজি অবক্ষয় পথগুলি এইচডি-তে উল্লেখযোগ্যভাবে আপস করা হয়, যার ফলস্বরূপ পলিকিউ-এইচটিটি সামগ্রিক জমা হয়, যা শেষ পর্যন্ত নিউরোনাল কর্মহীনতা এবং মৃত্যুর দিকে পরিচালিত করে [263]।

তদ্ব্যতীত, অবক্ষয় পথ এবং প্রোটিওস্ট্যাসিসের প্রগতিশীল ব্যর্থতার ফলে মাইটোকন্ড্রিয়া এবং ইআর-এর মতো ক্ষতিগ্রস্থ অর্গানেলগুলি জমা হয়। মজার বিষয় হল, পলিকিউ-এইচটিটি সমষ্টিগুলি অটোফ্যাজি-মধ্যস্থতা অবক্ষয়ের জন্য একটি সাবস্ট্রেট হওয়ার পাশাপাশি, এইচটিটি প্রোটিন অটোফ্যাজি পাথওয়ে রেগুলেশন [264] এর সাথে আরও জড়িত, যা এই বিভাগে নীচে বর্ণিত হয়েছে।

তদুপরি, স্ট্রাইটাল নিউরনে লাইভ-সেল ইমেজিং স্টাডিজ দ্বারা প্রস্তাবিত অটোফাগোসোমের অক্ষীয় পরিবহনে এইচটিটি-র ভূমিকা রয়েছে। এইচটিটি হারানো এবং এমএইচটিটির অভিব্যক্তি উভয়ের পরে, অটোফাগোসোম পরিবহন হ্রাস এবং স্তরের অবক্ষয়ের পরবর্তী বাধা পরিলক্ষিত হয়েছিল [265]।

এইচডি রোগীদের মস্তিষ্কের বায়োপসিগুলি ভেসিকুলার-এন্ডোসাইটিক পাথওয়ের অংশগুলিতে উল্লেখযোগ্য অস্বাভাবিকতা দেখায়, মাল্টিভেসিকুলার বডি, এন্ডোসোম এবং লাইসোসোমের অস্বাভাবিক বিস্তারের সাথে, গলগি যন্ত্রের ব্যাঘাত এবং ER [266] এর অব্যবস্থাপনা।

সঙ্গতিপূর্ণভাবে, এইচটিটি রোগীদের মস্তিষ্কের স্ট্রাইটাল নিউরনগুলি এন্ডোসোম-লাইসোসোম-সদৃশ অর্গানেলস এবং এইচটিটি-পজিটিভ টিউবুলোভেসিকুলার স্ট্রাকচারে উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি দেখায়। LC3-II এবং সর্বব্যাপী সাবস্ট্রেটের সাথে এর অ্যাসোসিয়েশন।

HTT এছাড়াও ULK1 এর সাথে আবদ্ধ হতে পারে, ULK1 কে মুক্ত করে নেতিবাচক প্রবিধান bymTOR [267] থেকে। প্রকৃতপক্ষে, ULK1 এইচডি সেলুলার এবং পশুর মডেলগুলিতে (Q175) [268,269] কার্যকলাপ হ্রাস করেছে বলে দেখানো হয়েছিল।

অধিকন্তু, এইচটিটি অটোফ্যাগোসোমগুলির মাইক্রোটিউবুলার পরিবহনে অবদান রাখতে পারে যা অটোফ্যাগোসোম-লাইসোসোম ফিউশনের জন্য প্রয়োজনীয় [265]। প্রকৃতপক্ষে, দুটি HD মাউস মডেল থেকে প্রাপ্ত প্রাথমিক নিউরন, স্ট্রাইটাল সেল লাইন, ফাইব্রোব্লাস্ট এবং হেপাটোসাইট এবং এইচডি রোগীদের থেকে প্রাপ্ত লিম্ফোব্লাস্টের মতো বিভিন্ন কোষের প্রকারগুলি একটি বর্ধিত অটোফ্যাজি-মধ্যস্থ অবনমন ছাড়াই অটোফ্যাজিক ভ্যাকুওলের সংখ্যা বৃদ্ধি করেছে [260]।

উপরন্তু, দুটি HD ইঁদুর মডেল, R6/2 (যা ~150 CAG পুনরাবৃত্তির সাথে মানব HTT জিনের এক্সন 1 প্রকাশ করে) এবং YAC128 (ট্রান্সজেনিক ইস্ট কৃত্রিম ক্রোমোসোম (YAC) ইঁদুর 128 CAG পুনরাবৃত্তি সহ পূর্ণ দৈর্ঘ্যের মানব HTT জিন প্রকাশ করে) ইঁদুর নির্দিষ্টভাবে দেখানো হয়েছে অটোফ্যাজি মার্কার p62 এবং LC3-II পরবর্তী বয়সে (18 মাস) [270] স্ট্রাইটামে অটোফ্যাজি-মধ্যস্থ প্রোটিন অবক্ষয়ের ঘাটতি নির্দেশ করে।

বিপরীতভাবে, পলিকিউ-এইচটিটি সমষ্টিগুলি এমটিওআরকে আলাদা করতে পারে, যা অটোফ্যাজি আনয়নকে নেতৃত্ব দেয় [271]। এই দ্বন্দ্বের জন্য একটি সম্ভাব্য ব্যাখ্যা হল HD কোষে ম্যাক্রোঅটোফ্যাগি কার্গো স্বীকৃতিতে একটি উল্লেখযোগ্য পরিবর্তন, যার ফলে 'খালি' অটোফ্যাগোসোম গঠন [260]।

অটোফ্যাগোসোমের ভিতরে সাইটোসোলিক কার্গোর পরিমাণ কম থাকে, সম্ভবতঃ অস্বাভাবিক p62–polyQ-HTT মিথস্ক্রিয়া, যার ফলে HD নমুনাগুলিতে প্রোটিনের অবক্ষয় হার কমে যায় [260], যা কোষের হোমিওস্টেসিসের উপর মারাত্মক ক্ষতিকর প্রভাব ফেলতে পারে এবং ফলস্বরূপ নিউরোনাল ক্ষতি হতে পারে।

পলিকিউ-এইচটিটি সমষ্টির প্রতিক্রিয়ায় ম্যাক্রোঅটোফ্যাজির ক্ষতিপূরণমূলক সক্রিয়করণ এইচডি নিউরন বেঁচে থাকার একটি গুরুত্বপূর্ণ পদ্ধতি হতে পারে। অর্গানেলগুলি ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি দ্বারা পরিবর্তিত হয়, অটোফ্যাজি যন্ত্রপাতি দ্বারা লক্ষ্যযুক্ত ঝিল্লির স্বীকৃতির প্রয়োজন হয়।

যেহেতু পলিকিউ-এইচটিটি বিভিন্ন অর্গানেল মেমব্রেনের সাথে ইন্টারঅ্যাক্ট করতে পারে [264,271], পলিকিউ-এইচটিটি অটোফ্যাজিক ভ্যাকুওল ব্যবহার করে অর্গানেল স্বীকৃতিতে হস্তক্ষেপ করতে পারে। এই অনুমানের সাথে সঙ্গতিপূর্ণভাবে, এইচডি কোষগুলি ত্রুটিপূর্ণ মাইটোকন্ড্রিয়া জমা দেখায়, যা বোঝায় যে আপস করা মাইটোকন্ড্রিয়া দক্ষতার সাথে স্বীকৃত বা অটোফ্যাজি পর্যন্ত চিহ্নিত নয়।

তদ্ব্যতীত, ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি দ্বারা প্রোটিন সমষ্টিকে অবনমিত করার আরেকটি উপায় হল পলিউবিকিউটিনেশন, এবং পলিকিউ-এইচটিটি পলিউবিকিউটিনেটেড প্রোটিন সমষ্টির সাথে আবদ্ধ হতে পারে, যা অটোফ্যাজি সিস্টেম [262] দ্বারা তাদের স্বীকৃতি সীমাবদ্ধ করতে পারে।

বেশ কিছু গবেষণায় দেখা গেছে যে এইচটিটি অটোফ্যাজি-সম্পর্কিত প্রোটিনগুলির সাথে যোগাযোগ করে অটোফ্যাজি পথকে পরোক্ষভাবে প্রভাবিত করে। পলিউবিকুইটিনেটেড ইনক্লুশনের ক্লিয়ারেন্স সিলেক্টিভ অটোফ্যাজি রিসেপ্টর, p62 দ্বারা মধ্যস্থতা করা হয়, যা পলিউবিকিউটিনেটেডএমএইচটিটি অ্যাগ্রিগেটে থাকতে পারে [272]।

p62 এবং LC3 প্রোটিনের একটি শেল অটোফ্যাগোসোমে নিয়োগের প্রচারের জন্য mHTTaggregates ঘিরে রাখতে পারে, যেখানে p62 নক-ডাউন mHTT [273] এর উপস্থিতিতে অগমেন্টেড কোষের মৃত্যুর দিকে পরিচালিত করে। প্যাথলজির প্রাথমিক পর্যায়ে প্রোটিন সংশ্লেষণ হ্রাসের ফলে HD R6/1 মাউস মডেলের মস্তিষ্কে p62 প্রকাশের মাত্রা হ্রাস পায়।

যাইহোক, শেষ পর্যায়ে, p62 স্ট্রাইটুম্যান্ড হিপ্পোক্যাম্পাসে জমা হয় [274]। এইচডি নক-ইন ইঁদুর থেকে প্রাপ্ত STHdhQ111/Q111 স্ট্রাইটাল কোষগুলি প্রোটিওটক্সিক স্ট্রেস [275] এর প্রতিক্রিয়া হিসাবে p62 মাত্রা বৃদ্ধি করেছে। এইভাবে, p62 mHTT সমষ্টিকে আবদ্ধ করতে পারে এবং ক্রমশ এইচডি ইঁদুর এবং রোগীর কোষের নিউক্লিয়াতে জমা হতে পারে, যা এইচডি উপসর্গের সূত্রপাত ঘটায়।

পূর্বে, কুরোসাওয়া এবং সহকর্মীরা প্রকাশ করেছিলেন যে তিনটি HD মাউস মডেলে (R6/2, HD190QG, এবং HD120QG ইঁদুর) p62 হ্রাস HD ​​ফিনোটাইপ এবং আয়ু বৃদ্ধি করেছে, কম পারমাণবিক অন্তর্ভুক্তি এবং mHTT এর সাইটোপ্লাজমিক অন্তর্ভুক্তি বৃদ্ধি দেখায় [27]।

নির্বাচনী অটোফ্যাজি রিসেপ্টর NBR1, যা প্রোটিন সমষ্টিকে পৃথক করে, p62 এর সাথে অনুরূপ ফাংশন এবং কাঠামো ভাগ করে এবং p62 [277] এর সাথে ইন্টারঅ্যাক্ট করতে দেখা গেছে। আগে যেমন ব্যাখ্যা করা হয়েছে, mHTT p62 এর সাথে পারমাণবিক অন্তর্ভুক্তি গঠন করে, যা নিউরোটক্সিসিটির দিকে পরিচালিত করে।

p62 এর সাথে যা ঘটে তার বিপরীতে, NBR1 নিউরোনাল নিউক্লিয়াসের মধ্যে জমা হয় না বা ইঁদুর বা রোগীদের মধ্যে HD এর শেষ পর্যায়ে [274], পরামর্শ দেয় যে NBR1 নির্বাচনী ম্যাক্রোঅটোফ্যাজির কিছু মৌলিক হার বজায় রাখতে p62 পারমাণবিক সঞ্চয়ন গ্রহণ করতে পারে।

অ্যাডাপ্টরপ্রোটিন অটোফ্যাজি-লিঙ্কড এফওয়াইভিই প্রোটিন (এএলএফওয়াই) সমষ্টি, p62 এবং অটোফ্যাগোসোমের জন্য একটি ভারা হিসাবে কাজ করে এবং এমএইচটিটি সমষ্টির অটোফ্যাজিক অবক্ষয়ের কেন্দ্রীয় ভূমিকা রয়েছে [278]।

সঙ্গতিপূর্ণভাবে, এইচডি রোগীদের ক্যাডেট নিউক্লিয়াসে ALFY mRNA এক্সপ্রেশন হ্রাস পেয়েছে [279]। অটোফ্যাজি অ্যাডাপ্টার ওপিটিএন একটি অটোফ্যাজি রিসেপ্টর হিসাবেও কাজ করতে পারে, যা প্রোটিন সমষ্টির অটোফ্যাজিক ক্লিয়ারেন্সকে স্বীকৃতি দেয় এবং প্রচার করে [280]। ওপিটিএনসিলেক্টিভ অটোফ্যাজির মাধ্যমে ইন্ট্রানিউক্লিয়ার এমএইচটিটি ইনক্লুশন ক্লিয়ারেন্স সক্ষম করে [২৮১]।

আশ্চর্যজনকভাবে, ওপিটিএন স্ট্রিয়াটামে একটি কোষ-নির্দিষ্ট এক্সপ্রেশন প্যাটার্ন দেখায়, যা এই এইচডি মস্তিষ্কের অঞ্চলে নিউরোনাল লস প্যাটার্নের সাথে সম্পর্কিত [282]। অধিকন্তু, ওপিটিএন ওভার এক্সপ্রেশন বর্ধিত নির্বাচনী অটোফ্যাজির মাধ্যমে এমএইচটিটি সমষ্টি হ্রাস করেছে [283]। টোল-ইন্টারেক্টিং প্রোটিন (টলিপ) হল আরেকটি নির্বাচনী অটোফ্যাজি কার্গো রিসেপ্টর প্রোটিন যার প্রোটিন এগ্রিগেট ক্লিয়ারেন্স ফাংশন [২৮৪]।

mHTT (HD60Q এবংHD150Q) প্রকাশকারী স্থিতিশীল Neuro2a সেল লাইন ব্যবহার করে একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে টলিপ mHTT- থেকে প্রাপ্ত এন-টার্মিনাল পেপটাইডের সাথে যুক্ত, তাদের একত্রীকরণকে উদ্দীপিত করে এবং অটোফ্যাজির মাধ্যমে তাদের ক্লিয়ারেন্স বাড়ায়, কোষগুলিকে প্রোটিওটক্সিসিটি থেকে রক্ষা করে [28]।

উপরন্তু, HD R6/2 থেকে স্ট্রাইটাম এবং কর্টেক্স পারমাণবিক অন্তর্ভুক্তিতে টলিপ প্রোটিন দেখায় [২৮৬]। আনুমানিক হিসাবে, টলিপ হ্রাস সেল ডেথের দিকে পরিচালিত করে, যখন টলিপ অত্যধিক এক্সপ্রেশন সামগ্রিক ক্লিয়ারেন্স বাড়িয়ে তোলে [২৮৪]।

এইভাবে, HD এর সাথে যুক্ত নির্বাচনী অটোফ্যাজির মধ্যস্থতাকারী হিসাবে কাজ করার মাধ্যমে, টলিপ একটি HD থেরাপিউটিক কৌশলের জন্য একটি ভাল প্রার্থী হতে পারে। বেক্লিন 1 হল একটি প্রধান অটোফ্যাজি নিয়ন্ত্রক, যার মাত্রা বার্ধক্যের সাথে হ্রাস পায়।

বেক্লিন 1 এমএইচটিটি সমষ্টিতে নিয়োগ করা যেতে পারে, এর কার্যকলাপ হ্রাস করে এবং এইচডি [287] তে অটোফ্যাজি কর্মহীনতায় আরও অবদান রাখে। আশকেনাজি এবং সহকর্মীদের একটি সমীক্ষা, HD-N171-82Q ইঁদুর ব্যবহার করে (মানুষের HTT-এর প্রথম 171 অ্যামিনো অ্যাসিড প্রকাশ করে) এবং HD রোগীদের প্রাথমিক ফাইব্রোব্লাস্টগুলি, দেখিয়েছে যে mHTT অ্যাটাক্সিন 3কে বেক্লিন 1 বাঁধাইয়ে প্রতিদ্বন্দ্বিতা করে, এর সক্রিয়করণ এড়িয়ে যায় [২৮৮] ]।

এটি একটি স্ট্রাইটাল-নির্দিষ্ট প্রোটিন এবং একটি বেকলিন 1 অ্যাক্টিভেটর যা Bcl-2 থেকে দূরে বেক্লিন 1 নিয়োগ করে, এটির প্রতিরোধমূলক ক্রিয়া প্রতিরোধ করে। যাইহোক, mHTTcan বেকলিন 1 এর সাথে Rhes মিথস্ক্রিয়াকে বাধা দেয়, অটোফ্যাজি [289] প্রচারে এর ভূমিকা হ্রাস করে।

বিপরীতভাবে, বেক্লিন 1 ওভার এক্সপ্রেশন mHTT সামগ্রিক ছাড়পত্র বাড়িয়েছে এবং নিউরোনাল ক্ষতি হ্রাস করেছে [287]। মানুষের মস্তিষ্কে Beclin-1 এর প্রকাশ ধীরে ধীরে হ্রাস পায় [287], সেইসাথে বয়স-সম্পর্কিত লাইসোসোমাল প্রোটিন LAMP2 এর পাচার হ্রাস পায় [8]। মজার বিষয় হল, HD রোগীদের ফাইব্রোব্লাস্ট একই প্যাটার্ন অনুসরণ করে

যাইহোক, বেক্লিন-1আর6/2 এইচডি ট্রান্সজেনিক ইঁদুর এবং এইচডি রোগীদের মস্তিষ্কে পলিকিউ-এইচটিটি অন্তর্ভুক্তিগুলি জমা করে বলে মনে হচ্ছে [287], একটি অঞ্চল-নির্দিষ্ট বৈকল্য প্রদর্শন করে৷ Q111-এইচটিটি নক- থেকে ভ্রূণীয় ফাইব্রোব্লাস্টগুলি এইচডি ইঁদুরে লিপিড ফোঁটার সংখ্যা বৃদ্ধি পেয়েছে এবং HDautophagosomes [260] এর সাথে লিপিড ড্রপলেটের যোগসূত্রকে উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস করেছে, যা HD-তে পর্যবেক্ষণ করা প্রতিবন্ধী অন্তঃকোষীয় লিপিড সঞ্চয়স্থানে অবদান রাখতে পারে।

পলিকিউ-এইচটিটি এগ্রিগেটগুলিও এমটিওআরকে পৃথক করেছে, যেমনটি সিওএস-7 কোষে মিউট্যান্ট (Q74) হান্টিংটিন এক্সন 1 প্রকাশ করে, এমএইচটিটি (Q82) প্রকাশকারী ইঁদুরের মস্তিষ্কের টিস্যু এবং এইচডি রোগীর ক্যাডেট এবং পুটামেন [271] থেকে ব্রেইন টিস্যুতে দেখা যায়।

উপরন্তু, ULK1 কার্যকলাপও zQ175 HD ইঁদুরের মস্তিষ্কে হ্রাস পেয়েছে, যেহেতু ULK1 সাবস্ট্রেট যেমন বেক্লিন-1 এবং ATG14 কম ফসফরিলেটেড, একত্রে ULK1 এর পুনর্বন্টন একটি অদ্রবণীয় ভগ্নাংশে যেখানে সমষ্টিগত mHTT পাওয়া গিয়েছিল [269]। তদুপরি, মেটজগার এবং সহকর্মীরা দেখিয়েছেন যে ATG7 এ V471A পলিমরফিজম এইচডি [290] এর পূর্বের সূত্রপাতের সাথে সম্পর্কিত।

এই পর্যালোচনার আগে যেমন বর্ণনা করা হয়েছে, TFEB হল অটোফ্যাজি-লাইসোসোম পথের (লাইসোসোমাল বায়োজেনেসিস এবং অটোফ্যাজি) একটি মাস্টার রেগুলেটরি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর, যা পেরোক্সিসোম প্রোলিফেরেটর-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর-গামা কোঅ্যাক্টিভেটর (PGC)-1আলফা [ 291], ট্রান্সক্রিপশন কোঅ্যাক্টিভেটরদের একজন সদস্য যা সেলুলার শক্তি বিপাক, মাইটোকন্ড্রিয়াল বায়োজেনেসিস এবং অভিযোজিত থার্মোজেনেসিস নিয়ন্ত্রণে কেন্দ্রীয় ভূমিকা পালন করে। N171-82Q HD ট্রান্সজেনিক ইঁদুর অস্বাভাবিক TFEB অভিব্যক্তি এবং কার্যকলাপ দেখিয়েছে, পরামর্শ দেয় যে TFEB সংকেত এইচডি [291] তে দুর্বল।

একযোগে, টিএফইবি পলিকিউ-এইচটিটি ক্লিয়ারেন্সকে প্রচার করতে পারে [২৯১], যা প্রোটিন সমষ্টির সাথে এইচডি বা অন্যান্য রোগের সম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে টিএফইবিকে জোর দেয়।

অতএব, এইচডি-তে অটোফ্যাজি ডিসফাংশনকে আরও বোঝার প্রয়োজন, যেহেতু এমএইচটিটি জমা হওয়া রোধ করা এবং/অথবা নিউরোনাল প্রোটিওস্ট্যাসিস উন্নত করা এইচডি-তে প্রাসঙ্গিক থেরাপিউটিক সুযোগ তৈরি করতে পারে।

3.3.2। এইচডিতে মাইটোফ্যাজি

পূর্ববর্তী গবেষণায় পোস্ট-মর্টেম এইচডি কর্টিকাল টিস্যু থেকে বিচ্ছিন্ন মাইটোকন্ড্রিয়াতে আল্ট্রাস্ট্রাকচারাল ত্রুটি এবং আপস করা অক্সিডেটিভ ফাংশন এবং এটিপি সংশ্লেষণ ইনপ্রি-সিম্পটোমেটিক এইচডি ক্যারিয়ার [292], পরামর্শ দেয় যে মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিসফাংশন একটি প্রাথমিক প্রাসঙ্গিক প্যাথোজেনিক প্রক্রিয়া।

এইচডি মিউট্যান্ট কোষ এবং YAC128 ট্রান্সজেনিক ইঁদুর থেকে বিচ্ছিন্ন স্ট্রাইটাল এবং কর্টিকাল নিউরনগুলি পরিবর্তিত মাইটোকন্ড্রিয়াল বায়োএনার্জেটিক্স উপস্থাপন করে, যার মধ্যে পাইরুভেট ডিহাইড্রোজেনেস (পিডিএইচ) কর্মহীনতা [293], সেইসাথে ∆ψm ডিরেগুলেশন [294], বর্ধিত উৎপাদন, [293] এবং বর্ধিত উত্পাদন [293] 4}} প্রাক-লক্ষণ R6/2 এবং YAC128 মস্তিষ্কের ইঁদুর থেকে বিচ্ছিন্ন মাইটোকন্ড্রিয়ায় গ্রহণ [296]।

আমরা এইচডি হিউম্যান লিম্ফোব্লাস্টে [২৯৭] একই ধরনের মাইটোকন্ড্রিয়াল ফলাফল দেখিয়েছি। ∆ψএপোপ্টোটিক ইভেন্টের সাথে মিলিত এবং ATP মাত্রা কমে যাওয়া লক্ষণীয় HD সাইব্রিড (এমটিডিএনএ-ক্ষয়প্রাপ্ত rho0 কোষের সাথে HD হিউম্যানপ্লেটলেটের ফিউশন থেকে প্রাপ্ত একটি এক্স-ভিভো পেরিফেরাল মডেল) এবং এইচডি মানব বি-তেও গভীর পরিবর্তন পরিলক্ষিত হয়েছে। -লিম্ফোসাইট [298-300]।

সঙ্গতিপূর্ণভাবে, WT কোষের সাথে তুলনা করলে, স্ট্রিটাল STHdhQ111/Q111 কোষ Ca2+ ঘনত্ব [301] বৃদ্ধির পরে উল্লেখযোগ্য ∆ψm হ্রাস দেখিয়েছে; YAC128 ইঁদুর থেকে প্রাপ্ত প্রাইমারিস্ট্রিয়াটাল নিউরনের ক্ষেত্রে, N-methylD-aspartate (NMDA) রিসেপ্টরগুলির নির্বাচনী সক্রিয়করণের পরে সাইটোসোলিক Ca2+ ওভারলোডের কারণে ∆ψm হ্রাস এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল Ca2+হ্যান্ডলিং হ্রাস পেয়েছে [302 ]।

তদুপরি, পোস্টমর্টেম এইচডি রোগীদের মস্তিষ্কের নমুনা এবং এইচডি হিউম্যান লিম্ফোব্লাস্টগুলিতে অস্বাভাবিক মাইটোকন্ড্রিয়াল আকারবিদ্যা এবং পাচার পরিলক্ষিত হয়েছিল [303]। আমরা পূর্বে দেখিয়েছি যে এইচডি রোগীদের মাইটোকন্ড্রিয়াল প্লেটলেটগুলি প্রাক-লক্ষণ এবং সিএক্স-আই প্রাক-লক্ষণ এবং উপসর্গযুক্ত এইচডি বাহকগুলিতে সাইট্রেট সিন্থেসের হ্রাস কার্যকলাপ উপস্থাপন করে [304]।

এর মাধ্যমে, এইচডি রোগীদের কডেট নিউক্লিয়াস থেকে বিচ্ছিন্ন ব্রেইনমাইটোকন্ড্রিয়া [305] এবং বিভিন্ন এইচডি কোষ (মানব নিউরোব্লাস্টোমা কোষ; STHdhQ111/Q111 স্ট্রাইটাল কোষ), পশুর মডেল (Hdh(CAG)150knock-in mouse) ঘনিষ্ঠ সংস্পর্শে HTT খণ্ডগুলি দেখায়। মাইটোকন্ড্রিয়া [304,306] সহ, মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশনে mHTT এর সরাসরি প্রভাবের পরামর্শ দেয়।

প্রকৃতপক্ষে, mHTT অর্গানেল এবং সংশ্লিষ্ট প্রোটিনের সাথে শারীরিকভাবে মিথস্ক্রিয়া করে এবং ট্রান্সক্রিপশনাল ডিরেগুলেশন (যেমন, PGC-1আলফা ট্রান্সক্রিপশনাল কার্যকলাপে হস্তক্ষেপ করে) মাইটোকন্ড্রিয়া এবং শক্তি বিপাকের উপর পরোক্ষ প্রভাব সৃষ্টি করতে পারে।

সুতরাং, অস্বাভাবিক মাইটোকন্ড্রিয়াল ঝিল্লি সম্ভাবনা (∆ψm), অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, প্রতিবন্ধী অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন (অক্সফোস) এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল গতিশীলতা হ্রাস, মাইটোকন্ড্রিয়াল মরফোলজির পরিবর্তনগুলি এবং/বা হ্রাসযুক্ত বায়োজেনেসিসের সাথে, ক্ষতিগ্রস্থমোটোকন্ড্রিয়া [হ্রাসযুক্ত বায়োজেনেসিসকে সমর্থন করে] এর সাথে ক্ষতিগ্রস্থ [ এইচডি-তে পরিলক্ষিত অকার্যকর মাইটোকন্ড্রিয়া নির্মূল করা মাইটোফ্যাজিতে দুর্বলতার পরামর্শ দেয়। মিটো-কেইমা মাউস লাইন [308] দিয়ে অতিক্রম করা এইচডি ইঁদুরের ডিজিতে বেসাল মাইটোফ্যাগির মাত্রা হ্রাস হতে দেখা গেছে।

অধিকন্তু, একটি সাম্প্রতিক গবেষণায় দেখা গেছে যে STHdhQ111/Q111 স্ট্রাইটাল কোষগুলিতে মাইটোফ্যাজি প্রভাবিত হয় [309]। এই লেখকরা দেখিয়েছেন যে এমএইচটিটি মাইটোফ্যাজি প্রক্রিয়ার সূচনাকে প্রভাবিত করে, সেইসাথে মাইটোফ্যাজি রিসেপ্টর নিয়োগ এবং LC3-II এর সাথে মিটোফ্যাজি [309] এর সাথে এর মিথস্ক্রিয়াকে প্রভাবিত করে।

যেমনটি আগে ব্যাখ্যা করা হয়েছে, PINK1-পার্কিন-মধ্যস্থ মাইটোফ্যাজি পার্কিন নিয়োগের জন্য ক্ষতিগ্রস্থ মাইটোকন্ড্রিয়ার OMM-এ PINK1 স্থিতিশীলতার সাথে শুরু হয়। এইচডি রোগীদের থেকে ক্যাডেট নিউক্লিয়াসে, পিনকে 1 এর এমআরএনএ এক্সপ্রেশন উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস পেয়েছে [310]।

অগমেন্টেড মাইটোকন্ড্রিয়াল ফ্র্যাগমেন্টেশন [৩১১] এবং মাইটোকন্ড্রিয়ায় অটোফ্যাগোসোম [২৬৫] অদক্ষ সংযোজন হল এইচডি বৈশিষ্ট্য; এইভাবে, PINK1 হ্রাস এইচডি কোষগুলিতে অকার্যকর অটোফাগোসোম নিয়োগকে আরও বাড়িয়ে তুলতে পারে। সঙ্গতিপূর্ণভাবে, এইচডি ফ্লাইসে PINK1 ওভার এক্সপ্রেশন এবং STHdhQ111/Q111 কোষগুলি এই মডেলগুলিতে প্রতিরক্ষামূলক বলে প্রমাণিত হয়েছে [312]।

তদুপরি, কিশোর এইচডি ফাইব্রোব্লাস্টগুলি পার্কিনের মাত্রা বৃদ্ধি করেছে [313]। যদিও HD-তে PINK1/Parkin-নির্ভর মাইটোফ্যাগির পরিবর্তন সংক্রান্ত কিছু তথ্যের অভাব রয়েছে, তবে এর সক্রিয়করণ একটি আকর্ষণীয় থেরাপিউটিক পদ্ধতির গঠন হতে পারে।

অধিকন্তু, mHTT Drp1 এর সাথে ইন্টারঅ্যাক্ট করতে পারে, যার ফলে Drp1 GTPase কার্যকলাপ বৃদ্ধি পায় এবং ফলস্বরূপ মাইটোকন্ড্রিয়াল ফিশন বৃদ্ধি পায়, যার ফলে মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন হ্রাস পায় [303]। সম্প্রতি, আলাদিনান্দের সহকর্মীরা দেখিয়েছেন যে কিশোর এইচডি রোগীদের ত্বকের ফাইব্রোব্লাস্টগুলিতে মাইটোকন্ড্রিয়াল ফিউশন এবং ফিশন প্রোটিনের মাত্রা উল্লেখযোগ্যভাবে কম ছিল এবং থিমাইটোকন্ড্রিয়াল নেটওয়ার্কে শাখাগুলি হ্রাস পেয়েছে।

তদ্ব্যতীত, কিশোর এইচডি ফাইব্রোব্লাস্টগুলি উচ্চতর প্রোটিসোম্যাকটিভিটি প্রকাশ করেছে, যা পারকিনের উন্নত জিন এবং প্রোটিন এক্সপ্রেশনের সাথে যুক্ত ছিল, সেইসাথে রোগগ্রস্ত কোষগুলিতে মাইটোকন্ড্রিয়াল ফিউশন প্রোটিন Mfn1 এর প্রোটিসোমাল অবক্ষয় বৃদ্ধি করেছে [313]।

এই তথ্যগুলি পরামর্শ দেয় যে mHTT-এর সম্প্রসারণ প্রোটিসোম্যাল্যাকটিভিটি বৃদ্ধি এবং কোষগুলিকে রক্ষা করার জন্য ইউবিকুইটিন-প্রোটিজোম সিস্টেমের নির্দিষ্ট স্তরগুলির দ্রুত টার্নওভারের সাথে যুক্ত, যা রোগের প্রাথমিক পর্যায়ে পরিবর্তিত মাইটোকন্ড্রিয়াল গতিবিদ্যাতে অবদান রাখতে পারে।

For more information:1950477648nn@gmail.com