নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডারে ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি এবং মাইটোফ্যাজি: থেরাপিউটিক হস্তক্ষেপের উপর ফোকাস পার্ট 1

বিমূর্ত:

ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি, একটি মান নিয়ন্ত্রণ প্রক্রিয়া, প্রোটিন সমষ্টি, প্যাথোজেন এবং ক্ষতিগ্রস্ত অর্গানেলগুলির লাইসোসোমাল অবক্ষয়ের একটি বিবর্তনীয়ভাবে সংরক্ষিত পথ।

প্রোটিন মানবদেহের জন্য প্রয়োজনীয় একটি পুষ্টি উপাদান। এটি শুধুমাত্র শরীরের গঠনের একটি গুরুত্বপূর্ণ উৎস নয় বরং এটি মস্তিষ্কের বিকাশ এবং জ্ঞানীয় ক্ষমতার সাথে ঘনিষ্ঠভাবে সম্পর্কিত। প্রোটিন মস্তিষ্কে খুব গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। এটি শুধুমাত্র মস্তিষ্কের কোষ তৈরি এবং রক্ষণাবেক্ষণে সহায়তা করে না বরং মস্তিষ্কের শেখার এবং মেমরি প্রক্রিয়াকেও সহায়তা করে।

প্রোটিন মস্তিষ্কের কোষগুলির একটি গুরুত্বপূর্ণ উপাদান। এটি কোষের বৃদ্ধি এবং মেরামত করতে সাহায্য করতে পারে, নিউরনের মধ্যে সংযোগ এবং যোগাযোগকে উন্নীত করতে পারে এবং এইভাবে মানুষকে তাদের স্মৃতিশক্তি শক্তিশালী করতে সহায়তা করে। এছাড়াও, প্রোটিন কিছু গুরুত্বপূর্ণ পদার্থ যেমন নিউরোট্রান্সমিটার তৈরি করতে পারে, যা মস্তিষ্কে তথ্য প্রেরণে ভূমিকা পালন করে এবং মস্তিষ্কের কার্যকারিতা উন্নত করতে সাহায্য করে।

খাদ্যের দৃষ্টিকোণ থেকে, প্রোটিন সমৃদ্ধ খাবারের মধ্যে রয়েছে মাংস, মাছ, ডিম, মটরশুটি ইত্যাদি। মানুষ যখন পর্যাপ্ত প্রোটিন গ্রহণ করে, তখন তারা মস্তিষ্কের জন্য আরও পর্যাপ্ত পুষ্টি সরবরাহ করতে পারে, যার ফলে মস্তিষ্কের স্বাভাবিক বিকাশ, জ্ঞানীয় ক্ষমতার উন্নতি ঘটে। , এবং লোকেদের শিখতে এবং মনে রাখতে সাহায্য করে।

একই সময়ে, প্রোটিন সম্পূর্ণরূপে তার ভূমিকা পালন করার জন্য, মানুষকে তাদের খাদ্যের ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করতে হবে, আরও ফল এবং শাকসবজি গ্রহণ করতে হবে, অতিরিক্ত চর্বিযুক্ত এবং উচ্চ লবণযুক্ত খাবার এড়িয়ে চলতে হবে এবং ভাল জীবনযাপনের অভ্যাস এবং মানসিকতা বজায় রাখতে হবে। , মস্তিষ্কে প্রোটিনের কার্যকারিতা বাড়াতে।

অতএব, আমরা উপসংহার করতে পারি যে প্রোটিন স্মৃতির সাথে ঘনিষ্ঠভাবে সম্পর্কিত। সমৃদ্ধ প্রোটিন গ্রহণ শুধুমাত্র শারীরিক স্বাস্থ্যের জন্যই উপকারী নয় বরং মানুষকে শিখতে ও মনে রাখতে উৎসাহিত করতে পারে, আমাদের জীবনে অনেক রঙ যোগ করে। এটা দেখা যায় যে আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে। Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ Cistanche এর অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট, অ্যান্টি-ইনফ্লেমেটরি এবং অ্যান্টি-এজিং প্রভাব রয়েছে, যা মস্তিষ্কে অক্সিডেশন এবং প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া কমাতে সাহায্য করতে পারে, যার ফলে স্নায়ুতন্ত্রের স্বাস্থ্য রক্ষা করে। এছাড়াও, Cistanche স্নায়ু কোষের বৃদ্ধি এবং মেরামতকেও প্রচার করতে পারে, যার ফলে নিউরাল নেটওয়ার্কগুলির সংযোগ এবং কার্যকারিতা বৃদ্ধি পায়। এই প্রভাবগুলি স্মৃতিশক্তি, শেখার ক্ষমতা এবং চিন্তার গতি উন্নত করতে সাহায্য করতে পারে এবং জ্ঞানীয় কর্মহীনতা এবং নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের ঘটনাকে প্রতিরোধ করতে পারে।

মস্তিষ্কের কার্যকারিতা উন্নত করার উপায়গুলি জানুন ক্লিক করুন

এর অত্যাবশ্যক হোমিওস্ট্যাটিক ভূমিকার অংশ হিসাবে, ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি ডিরেগুলেশন নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ সহ বিভিন্ন মানব ব্যাধির সাথে যুক্ত। অ্যালঝাইমার, পারকিনসন্স এবং হান্টিংটন রোগের ইটিওলজিতে প্রোটিন মিসফোল্ডিং এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিসফাংশনকে যুক্ত করে এমন বেশ কয়েকটি প্রমাণ রয়েছে।

A , tau, alpha-synuclein ( -syn), এবং মিউট্যান্ট হান্টিংটিন (mHtt) এর মতো বিভিন্ন প্রোটিন সমষ্টির অবক্ষয় এবং অকার্যকর মাইটোকন্ড্রিয়া ক্লিয়ারেন্সে ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি জড়িত।

এগুলি বিবেচনায় নিয়ে, অটোফ্যাজিকে লক্ষ্য করে প্রোটিন সমষ্টি দূর করতে এবং এই ব্যাধিগুলিতে মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন উন্নত করতে কার্যকর থেরাপিউটিক কৌশল উপস্থাপন করতে পারে।

বর্তমান পর্যালোচনাটি নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডারে ম্যাক্রোঅটোফ্যাজির ভূমিকা সম্পর্কে আমাদের বর্তমান বোঝার বর্ণনা করে এবং এর থেরাপিউটিক মডুলেশনের সম্ভাব্য কৌশলগুলির উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে।

কীওয়ার্ড: নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার; অটোফ্যাজি; মাইটোফ্যাজি মাইটোকন্ড্রিয়াল কর্মহীনতা; মিউট্যান্ট প্রোটিন; থেরাপিউটিক কৌশল।

1. অটোফ্যাজির ওভারভিউ

অটোফ্যাজি হল একটি গুরুত্বপূর্ণ আন্তঃকোষীয় স্ব-অবক্ষয়কারী প্রক্রিয়া যা বিষাক্ত ম্যাক্রোমোলিকুলস এবং ক্ষতিগ্রস্ত অর্গানেলগুলির অবক্ষয় এবং পুনর্ব্যবহারের মাধ্যমে আন্তঃকোষীয় হোমিওস্ট্যাসিস বজায় রাখে [1]।

অটোফ্যাজি সম্পর্কে বর্তমান জ্ঞানের বেশিরভাগই ইস্ট মডেল বা অ-পোলারাইজড কোষগুলিতে আবিষ্কৃত হয়েছিল [2]। এই প্রক্রিয়াটি প্রায় সমস্ত স্তন্যপায়ী কোষে বেসাল স্তরে ঘটে এবং অনাহারে প্রতিক্রিয়া হিসাবে উদ্দীপিত হতে পারে, কোষকে নতুন প্রোটিন এবং লিপিডের জন্য বিল্ডিং ব্লক সরবরাহ করে। প্রোটিন সমষ্টি এবং প্যাথোজেন ক্লিয়ারেন্স এবং প্রদাহ এবং অনাক্রম্যতা নিয়ন্ত্রণে অটোফ্যাজি একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে [3,4]।

এই কারণে, নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার সহ বেশ কয়েকটি রোগগত অবস্থার মধ্যে অটোফ্যাজি নিয়ন্ত্রণমুক্ত করা হয়েছে। অটোফ্যাগিয়াস নিউরনগুলিতে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা গ্রহণ করে কারণ এই কোষগুলি মিসফোল্ড প্রোটিন জমা করার জন্য খুব সংবেদনশীল।

নিউরন বিপাকীয় চাহিদার সাথে মানিয়ে নিতে অ্যান্টোগ্রেড এবং রেট্রোগ্রেড ট্রান্সপোর্টের উপর নির্ভর করে এবং এইভাবে সমষ্টির গঠন শুধুমাত্র নিউরনের সঠিক ফাংশনকে বাতিল করে না বরং আশেপাশের পরিবেশের সাথে যোগাযোগে হস্তক্ষেপ করে।

তাই, অটোফ্যাজি এবং নিউরোডিজেনারেশনের মধ্যে ইন্টারপ্লেতে নিয়ন্ত্রক পথ এবং প্রতিটি প্রক্রিয়ার সাথে জড়িত একাধিক পদক্ষেপগুলির গভীরতর বোঝার প্রয়োজন।

কার্গোটো লাইসোসোমের ডেলিভারি অনুসারে অটোফ্যাজিকে তিনটি প্রধান প্রকারে ভাগ করা যায়: ম্যাক্রোঅটোফ্যাগি, মাইক্রোঅটোফ্যাজি এবং চ্যাপেরোন-মিডিয়াটেড অটোফ্যাজি (সিএমএ)। ম্যাক্রোঅটোফ্যাজিতে, সাইটোপ্লাজমিক কার্গো একটি ক্রমবর্ধমান ডাবল-মেমব্রেন ভেসিকেল দ্বারা আচ্ছন্ন থাকে যা বন্ধ হওয়ার পরে (অটোফ্যাগোসোম), অবক্ষয়ের জন্য লাইসোসোমের সাথে ফিউজ হয়ে যায় (অটোলাইসোসোম) [5]।

প্রক্রিয়াটি জটিল এবং এতে নির্দিষ্ট অটোফ্যাজি-সম্পর্কিত প্রোটিনের একটি গ্রুপ জড়িত থাকে যা একটি সমন্বিত প্রবাহে কাজ করে এবং এটি এলোমেলোভাবে (বাল্কম্যাক্রোঅটোফ্যাজি) বা নির্দিষ্ট অ্যাডাপ্টরের মাধ্যমে নির্বাচনীভাবে ঘটতে পারে। মাইক্রোঅটোফ্যাজিতে, কার্গো (বেশিরভাগই প্রোটিন) সরাসরি লাইসোসোম মেমব্রেনেস এবং এন্ডোসোমাল ভেসিকলের আক্রমণের মাধ্যমে অভ্যন্তরীণ হয় [6]।

CMA হল একটি নির্বাচনী প্রক্রিয়া যার মাধ্যমে একটি নির্দিষ্ট লক্ষ্যমাত্রার মোটিফ (পেন্টাপেপটাইড KFERQ মোটিফ) সহ প্রোটিনগুলি সাইটোসোলিক চ্যাপেরোনহিট শক কগনেট 70 (Hsc70) এবং এর সহ-চ্যাপেরোন দ্বারা স্বীকৃত হয়, যা লাইসোমাল লাইসোসোম-এর লুমেনে কার্গোইন স্থানান্তর করতে সহায়তা করে লাইসোসোম-এর মাধ্যমে প্রোটিন লাইসোসোমের লুমেনে। 2A রিসেপ্টর (LAMP2A) [7]।

সিএমএ একটি বিকল্প লাইসোসোম-মিডিয়াটেড অবক্ষয় পথ গঠন করে যা ম্যাক্রোঅটোফ্যাজির অবরোধ ঘটলে নিয়ন্ত্রণ করা যেতে পারে [৮]। এই পর্যালোচনার সুযোগের জন্য, মাইটোকন্ড্রিয়ার ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি এবং সিলেক্টিভ অটোফ্যাজি, যা মাইটোফ্যাগি নামে পরিচিত, আরও বিস্তারিত এবং নিউরোনাল ফাংশন এবং নিউরোডিজেনারেশন (চিত্র 1) প্রসঙ্গে অন্বেষণ করা হবে।

1.1। ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি

ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি হল একটি জটিল এবং অনুক্রমিক প্রক্রিয়া যা অটোফ্যাগোসোমফরমেশন এবং কার্গোর আচ্ছন্ন থেকে শুরু হয়, তারপরে বন্ধ এবং পরিপক্কতা এবং অবশেষে অবক্ষয়ের জন্য লাইসোসোমের সাথে ফিউশন হয়। এই পদক্ষেপগুলির প্রতিটিতে স্বতন্ত্র অটোফ্যাজি-সম্পর্কিত (ATG) প্রোটিন জড়িত যা যান্ত্রিকভাবে অটোফ্যাগোসোমবায়োজেনেসিস এবং লাইসোসোমের সাথে ফিউশনের সাথে অটোফ্যাজিক ফ্লাক্সকে সমন্বয় করে [9]।

অটোফ্যাজির সূচনা unc-51-এর ফসফোরিলেশন স্থিতি দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয় যেমন অটোফ্যাজি অ্যাক্টিভেটিং কিনেস 1 (ULK1), যা রেপামাইসিন কমপ্লেক্স 1 (mTORC1) [10] এর আপস্ট্রিম স্তন্যপায়ী লক্ষ্য দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। mTORC1 পুষ্টিতে সমৃদ্ধ। অবস্থা বা যখন PI3K/Akt পাথওয়ে বৃদ্ধির কারণগুলির দ্বারা উদ্দীপিত হয় (যেমন, ইনসুলিনের মতো বৃদ্ধির ফ্যাক্টর-1, IGF1)।

সক্রিয় mTORC1 ফসফরিলেটস ULK1 এবং ATG13, ULK1 ইনিশিয়েশন কমপ্লেক্সের উপাদান (এছাড়াও 200 kDa, FIP200 সহ ATG101 এবং FAK ফ্যামিলি কিনেস-ইন্টারেক্টিং প্রোটিন দ্বারা গঠিত) [১১] অটোফ্যাজি দমন করে। পুষ্টি-শূন্য অবস্থায়, এমটিওআরসি 1 নিষ্ক্রিয় হয়, যা ইউএলকে 1 অটোফসফোরিলেশনকে সহায়তা করে [12]।

অধিকন্তু, যখন সেলুলার এনার্জেটিক স্থিতি কম থাকে, তখন AMP AMPK সক্রিয় করে, যা ফলস্বরূপ mTORC1 এবং ফসফরিলেটস ULK1 কে বাধা দেয়, অটোফ্যাজি [12,13] প্রচার করে। একবার ULK1 সক্রিয় হয়ে গেলে, এটি ATG13 এবং FIP200 কে ফসফরিলেট করে, এইভাবে সমগ্র ULK1 সূচনা কমপ্লেক্সকে সক্রিয় করে [14]।

ULK1 জটিল অ্যাক্টিভেশনের পরে, এটি ওমেগাসোমে স্থানান্তরিত হয় (এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলামে (ইআর) নির্দিষ্ট অঞ্চল), অটোফ্যাগোসোম বায়োজেনেসিসের জন্য ফাগোফোর মেমব্রেন সমাবেশ শুরু করে [15]।

ওমেগাসোমে, ULK1 ক্লাস III ফসফ্যাটিডাইলিনোসিটল 3-কাইনেস কমপ্লেক্স (PI3PK, ভ্যাক্যুলার প্রোটিন বাছাই 34, বেক্লিন-1, ফসফোইনোসাইটাইড-3-কিনেস নিয়ন্ত্রক, এবং সাবএটি 44Lun দ্বারা গঠিত) নিয়োগ এবং সক্রিয়করণের প্রচার করে বেকলিনের ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে-1 [15,16]। PI3PK ফসফ্যাটিডিলিনোসিটল-3 ফসফেট (PI3P) ফরফ্যাগোফোর বিস্তারের জন্য দায়ী [17]।

ফাগোফোর নিউক্লিয়েশনের জন্য ঝিল্লির প্রাথমিক উত্সগুলির মধ্যে রয়েছে COPII ভেসিকল, ATG9 ভেসিকল জলাধার এবং ER-ওমেগাসোম ঝিল্লি নিজেই [18]। ATG9 হল একটি ট্রান্সমেমব্রেন গ্লাইকোপ্রোটিন যা ট্রান্স-গোলগি নেটওয়ার্ক (TGN) এবং এন্ডোসোমালসিস্টেমের মধ্যে চক্রাকারে এন্ডোসোম পুনর্ব্যবহার করে [19] এবং অটোফ্যাজিইন্ডাকশনে ওমেগাসোমে নিয়োগ করা হয়, এইভাবে নবজাতক ফাগোফোরে ঝিল্লি সরবরাহ করে [20,21]।

অধিকন্তু, ATG9 শাটল এবং প্লাজমা ঝিল্লি থেকে, পরবর্তীটি একটি ক্ল্যাথ্রিন-মধ্যস্থ প্রক্রিয়ার মাধ্যমে [22]। ঝিল্লির মধ্যে ATG9 এর পাচার নির্ভর করে ULK1-বেসাল এবং অটোফ্যাজি-প্ররোচিত অবস্থার মধ্যস্থিত ফসফোরিলেশনের উপর [২৩]। মাইটোকন্ড্রিয়া, গলগি কমপ্লেক্স এবং প্লাজমা ঝিল্লির মতো অন্যান্য ঝিল্লির উত্সগুলিকেও ভেসিকল নিউক্লিয়েশন এবং প্রসারণে [24-26] অংশ নেওয়ার প্রস্তাব করা হয়েছে।

সুনির্দিষ্ট দ্রবণীয় এন-ইথাইলমেলিমাইড-সংবেদনশীল ফ্যাক্টর সংযুক্তি প্রোটিন রিসেপ্টর (এসএনএআরই) এবং অন্যান্য টিথারিং ফ্যাক্টরগুলি গলগি, এন্ডোসোম, ওমেগাসোম মেমব্রেনের সাথে রক্তরস ঝিল্লি [১৫] থেকে প্রাপ্ত ঝিল্লির সংমিশ্রণে জড়িত।

ফাগোফোর ভেসিকলের নিউক্লিয়েশন, ফাগোফোর সম্প্রসারণের সাথে জড়িত PI3P-বাইন্ডিং প্রোটিন নিয়োগ এবং ডাউনস্ট্রিম ATG প্রোটিনগুলির বক্রতা আকার এবং নিয়োগের জন্য PI3P এর প্রজন্ম অপরিহার্য। থিওমেগাসোমে PI3P ইফেক্টর যেমন WD-রিপিট ডোমেন ফসফাইনোসাইটাইড-ইন্টার্যাক্টিং প্রোটিন (WIPIs) নিয়োগ অটোফাগোসোম বায়োজেনেসিস এবং অটোফ্যাজিক ফ্লাক্স [27,28] এর জন্য অপরিহার্য।

Alfy, অ্যালার্জ স্ক্যাফোল্ডিং FYVE ডোমেন-ধারণকারী প্রোটিন, একটি PI3P ইফেক্টর যা অটোফাগোসোমে সর্বব্যাপী সমষ্টিকে লক্ষ্য করে, এইভাবে নির্বাচনী অটোফ্যাজিতে অংশগ্রহণ করে [২৯]।

এরপরের ধাপ হল ফাগোফোরে মাইক্রোটিউবুল-সম্পর্কিত প্রোটিন 1A/1B-লাইট চেইন (LC3) নিয়োগ করা, যা ইউবিকুইটিন-এর মতো কনজুগেশন সিস্টেম দ্বারা সহায়তা করে। প্রাথমিকভাবে, E1 ubiquitinligase ATG7 এবং E2 ubiquitin ligase ATG10 ATG12 থেকে ATG5 এর সংযোগে জড়িত যা আরও ATG16L1 এর সাথে আবদ্ধ হয়। জটিল ATG12–ATG5–ATG161L PI3P- পজিটিভ মেমব্রেনে LC3 নিয়োগের জন্য অপরিহার্য [27]।

প্রথমত, LC3 ATG4 প্রোটিজ দ্বারা LC3-I গঠন করে সি-টার্মিনালে প্রোটিওলিটিকভাবে ক্লিভ করা হয়, যা ATG3 এবং ATG7 এবং ATG12–ATG5–ATG161L-এর মাধ্যমে LC3-II তৈরি করে ফাগোফোর ঝিল্লিতে ফসফ্যাটিডাইলেথানোলামাইন (পিই) এর থিমাইন হেডগ্রুপের সাথে আবদ্ধ [30,31]।

LC3-এর এই ধরনের লিপিডেশন ফ্যাগোফোরের প্রসারণ এবং বন্ধ করার জন্য এবং অটোফ্যাগোসোমের আরও পরিপক্কতার জন্য অপরিহার্য [32]। তদুপরি, লিপিডেটেড এলসি 3 সিলেক্টিভ অ্যাডাপ্টর প্রোটিনের মাধ্যমে এলআইআর (এলসি 3 মিথস্ক্রিয়া অঞ্চল) ডোমেনের মাধ্যমে নির্দিষ্ট পণ্যসম্ভার স্বীকৃতি জড়িত। ফাগোফোর সম্প্রসারণ এবং প্রসারণ খারাপভাবে সংজ্ঞায়িত করা হয়েছে কিন্তু ATG9-সমৃদ্ধ ভেসিকলের সাথে WIPI2 এর মিথস্ক্রিয়া প্রক্রিয়াটির জন্য অপরিহার্য [২১]।

বেশ কয়েকটি কাজ দেখিয়েছে যে অতিরিক্ত ATG প্রোটিন অটোফাগোসোম বায়োজেনেসিসের চূড়ান্ত ধাপে জড়িত, কিন্তু তাদের সঠিক ভূমিকা এখনও স্পষ্টভাবে সংজ্ঞায়িত করা হয়নি। গবেষণায় দেখা গেছে যে LC3 ইউবিকুইটিন-কনজুগেশন সিস্টেমের ত্রুটিগুলি অটোফ্যাগোসোম বন্ধ করে দেয় [34,35], অটোফ্যাগোসোম বায়োজেনেসিসের চূড়ান্ত ধাপে এই কমপ্লেক্সগুলিকে জড়িত করে।

অটোফ্যাগোসোম ভেসিকেল বন্ধ করার মধ্যস্থতা করা হয় এন্ডোসোমাল সর্টিং কমপ্লেক্স যা পরিবহন (ESCRT) যন্ত্রপাতির জন্য প্রয়োজনীয় [৩৬]। বন্ধ হওয়ার পরে, অটোফ্যাগোসোম ER থেকে বিচ্ছিন্ন হয়ে যায় এবং এর পরিপক্কতা একাধিক এন্ডোসাইটিক ভেসিকলের সাথে মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে এগিয়ে যায়।

অটোফ্যাগোসোমগুলি বিভিন্ন এন্ডোলাইসোসোমাল অংশগুলির সাথে ফিউজ করতে পারে, যেমন লেট এন্ডোসোম (এলই) এবং মাল্টিভেসিকুলার বডি (এমভিবি), একটি বৈশিষ্ট্য যা কোষের ধরন এবং নির্দিষ্ট শারীরবৃত্তীয় অবস্থার সাথে পরিবর্তিত হয় [37]।

ক্ষণস্থায়ী MVBs-এর সাথে অটোফ্যাগোসোমগুলির ফিউশন অ্যাম্ফিসোম নামক একটি মধ্যবর্তী কাঠামো তৈরি করে যা লাইসোসোমেটের সাথে আরও ফিউজ করবে [৩৮]। লাইসোসোমের সাথে ফিউশনের আগে ফসফোইনোসাইটাইড 3-মায়োটুবুলারিন প্রোটিন পরিবারের ফসফেটেসগুলি অটোফ্যাগোসোম মেমব্রেনে PI3P-এর ডিফসফোরিলেশন প্রয়োজন [৩৯]।

অটোফ্যাগোসোমগুলি এলোমেলোভাবে সাইটোপ্লাজম জুড়ে বিতরণ করা হয়, যেখানে লেটেন্ডোসোম এবং লাইসোসোমগুলি প্রধানত পেরিনিউক্লিয়ার অঞ্চলে পাওয়া যায় তবে নিউরোনাল অ্যাক্সোনাল এবং ডেনড্রাইটিক অংশগুলিও [40]। অটোফ্যাগোসোমগুলি LC3 এবং ডাইনিন-নির্ভর প্রক্রিয়া দ্বারা লাইসোসোমের দিকে মাইক্রোটিউবুলস বরাবর চলে যায় [41]। লাইসোসোমের সাথে অটোফ্যাগোসোমের ফিউশন বিভিন্ন প্রোটিন পরিবার দ্বারা সহায়তা করে। RabGTPases ভেসিকল মেমব্রেনে স্থানীয়করণ করে এবং মেমব্রেন-টিথারিং প্রোটিন নিয়োগ করে যা ফিউশন ইভেন্টগুলিতে SNARE-কে সহায়তা করে ([42] এ পর্যালোচনা করা হয়েছে)।

ধারাবাহিকভাবে, SNARE প্রোটিন হ্রাসের ফলে বিভিন্ন কোষে অটোফাগোসোম জমা হয় [43,44]। অটোফ্যাগোসোম পরিপক্কতা নিয়ন্ত্রণকারী র‌্যাব জিটিপিসেসগুলির মধ্যে, র‌্যাব7 অটোফ্যাগোসোমমেমব্রেনে নিয়োগ করা হয় এবং একটি আণবিক সুইচ হিসাবে কাজ করে, এটি ডাইনিনের সাথে আবদ্ধ হতে সহায়তা করে, এইভাবে পেরিনিউক্লিয়ার অঞ্চলের দিকে অটোফ্যাগোসোম এবং লাইসোসোম পরিবহনের সুবিধা দেয়। র‌্যাব7-নকডাউন কোষ লাইসোসোমের সাথে অটোফ্যাগোসোম ফিউশনের নির্বাচনী দুর্বলতা প্রদর্শন করে, কিন্তু LE বা MVB [45,46] এর সাথে নয়।

উপরন্তু, GABARAP সাবফ্যামিলি (LC3 homologs) থেকে প্রোটিনগুলি অটোফ্যাগোসোম পরিপক্কতার সাথে জড়িত এবং তাদের ক্ষয়ক্ষতি সাউটফ্যাগোসোম-লাইসোসোম ফিউশন [47]।

ফিউশনের পরে, প্রোটন পাম্প বা ভি-এটিপেস দ্বারা অটোলাইসোসোম্যালুমেনের অ্যাসিডিফিকেশন লাইসোসোমাল হাইড্রোলাইটিক এনজাইমগুলিকে সক্রিয় করে [৪৮], যার ফলে কার্গো অবক্ষয় ঘটে। ফলস্বরূপ বিপাকগুলি কোষের মধ্যে পুনঃব্যবহারের জন্য উপলব্ধ বা অন্তঃকোষীয় সংকেত অণু হিসাবে কাজ করে (চিত্র 2)।

ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি নিয়ন্ত্রণের একটি অপরিহার্য বিষয় হল বেশ কয়েকটি ATG এবং নন-ATG প্রোটিনের অনুবাদ-পরবর্তী পরিবর্তন ([49] এ পর্যালোচনা করা হয়েছে)। এটি অটোফ্যাজির প্রসারণকে সীমিত করতে এবং সাইটোপ্লাজমিক সামগ্রীর অনিয়ন্ত্রিত অবক্ষয় রোধ করার জন্য অপরিহার্য, যা অন্তঃকোষীয় হোমিওস্টেসিসের সাথে আপস করবে এবং কোষের মৃত্যুর কারণ হতে পারে।

1.2। নিউরনে অটোফ্যাজির কাজ

নিউরোনাল সারভাইভাল সিএমএ এবং ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি উভয়ের উপর নির্ভর করে ভুল ফোল্ড করা প্রোটিন এবং ক্ষতিগ্রস্থ অর্গানেলগুলির স্তরের ভারসাম্যের জন্য যা অন্যথায় কোষ বিভাজনের মাধ্যমে পাতলা হতে পারে না এবং মেটাবোলাইটগুলি পুনর্ব্যবহার করে সেলুলার প্রক্রিয়াগুলি বজায় রাখতে সক্ষম হয় [50]।

প্রোটিন সমষ্টির অকার্যকর অপসারণ অক্ষীয় পরিবহনের অবরোধ এবং প্রধান ট্রান্সক্রিপশনাল পরিবর্তনের দিকে পরিচালিত করে; সুতরাং, নিউরোনাল কোষ (অ্যাক্সন, সোমা এবং ডেনড্রাইট) জুড়ে হোমিওস্ট্যাসিস বজায় রাখার জন্য অটোফ্যাজি অপরিহার্য। সিনাপটিক অঞ্চলে, স্থানীয় উচ্চ শক্তির চাহিদা পূরণ করতে এবং একটি কার্যকরী প্রোটিন সংশ্লেষণ এবং অবক্ষয় চক্র [51] বজায় রাখতে অবিরাম প্রোটিন টার্নওভার অপরিহার্য।

এটি শুধুমাত্র সিনাপটিক প্লাস্টিসিটি [52] বজায় রাখার জন্যই নয়, অ্যাক্সোনাল হোমিওস্ট্যাসিস [53,54] সমর্থন করার জন্যও প্রয়োজনীয়। প্রকৃতপক্ষে, নিউরোনাল স্টিমুলেশন অটোফ্যাজি স্তরকে নিয়ন্ত্রণ করে, যখন অটোফ্যাজি প্রাক এবং পোস্ট-সিনাপটিক ডোমেন উভয় ক্ষেত্রেই সিনাপটিক ফাংশন বজায় রাখে [55]।

মজার বিষয় হল, মূল অটোফ্যাজি যন্ত্রপাতি ছাড়াও, প্রিসিন্যাপটিক অঞ্চলে অটোফ্যাজির জন্য বেশ কিছু স্নায়ু-নির্দিষ্ট নিয়ন্ত্রক প্রোটিন প্রয়োজন: এন্ডোফিলিন-এ হল একটি এন্ডোসাইটিকাডাপ্টর যা বাঁকা ঝিল্লি তৈরি করে এবং অটোফেজিকপ্রোটিন নিয়োগের জন্য একটি প্ল্যাটফর্ম হিসাবে কাজ করে, এইভাবে অটোফেজি এবং অটোফ্যাজি 5 এর প্রচার করে। সিনাপটোজানিন 1, একটি লিপিডফসফেটেস যা সিনাপটিক ভেসিকল পাচারের মধ্যস্থতা করে, অটোফ্যাগোসোমবায়োজেনেসিস [57] এর জন্যও প্রয়োজনীয়।

অন্যদিকে, অটোফ্যাজিকে নেতিবাচকভাবে নিয়ন্ত্রিত করা যেতে পারে প্রিসিনাপ্সের মাধ্যমে বাসুন, একটি স্ক্যাফোল্ড প্রোটিন যা ATG5 এর সাথে যোগাযোগ করে, এইভাবে এটি অটোফাগোসোম বায়োজেনেসিসের জন্য অনুপলব্ধ করে তোলে [58]। পোস্ট-সিনাপটিক অঞ্চলে, সিনাপটিক প্লাস্টিকতা বজায় রাখার জন্য অটোফ্যাজি অপরিহার্য।

দীর্ঘমেয়াদী বিষণ্নতায় (LTD), অটোফ্যাজি পাচারের মধ্যস্থতা এবং -অ্যামিনো-3-হাইড্রক্সি-5-মিথাইল-4-আইসোক্সাজোলপ্রোপিয়নিক অ্যাসিড (এএমপিএ) রিসেপ্টর নির্মূল করার জন্য গুরুত্বপূর্ণ। মজার বিষয় হল, এন-মিথাইল-ডি-অ্যাসপার্টেট (এনএমডিএ) রিসেপ্টরগুলির উদ্দীপনা অটোফ্যাজি [59] দ্বারা AMPA রিসেপ্টরগুলির অবক্ষয়কে সক্রিয় করে। তদুপরি, মস্তিষ্ক থেকে প্রাপ্ত নিউরোট্রফিক ফ্যাক্টর (বিডিএনএফ) হিপ্পোক্যাম্পাল নিউরনে অটোফ্যাজিকে দমন করে, দীর্ঘমেয়াদী সম্ভাবনা (এলটিপি) এবং ইঁদুরের মেমরি অধ্যবসায়কে সহায়তা করে, এইভাবে সিনাপটিক প্লাস্টিসিটিতে অটোফ্যাজির ভূমিকাকে সমর্থন করে [60]।

নিউরোনাল ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি একটি গুরুত্বপূর্ণ প্রক্রিয়া যা ত্রুটিপূর্ণ অন্তঃকোষীয় পদার্থগুলিকে সরিয়ে দেয় এবং অটোফাগোসোমের দ্রুত ক্লিয়ারেন্স সহ নিউরনে অত্যন্ত দক্ষ হয়, যেহেতু লাইসোসোমালিনহিবিশন [61] এর পরে প্রচুর সংখ্যক অটোফ্যাগোসোম নিউরনে জমা হয়।

সিএনএস এবং পেরিফেরাল স্নায়ুতন্ত্রের (পিএনএস) নিউরনে, ডিস্ট্যালাক্সনের নিউরাইটস এবং সিনাপটিক টার্মিনাল অঞ্চলে অটোফ্যাগোসোম বায়োজেনেসিস শুরু হয়, তারপরে সক্রিয় লাইসোসোমগুলিকে ফিউজ করার জন্য বিপরীতমুখী আন্দোলনের মাধ্যমে কোষের সোমায় ফিরিয়ে আনা হয় [62]।

অটোফ্যাগোসোম পরিপক্কতার মধ্য দিয়ে যায় যখন তারা দূরবর্তী (নিউরাইট টিপ) থেকে প্রক্সিম্যালি (কোষ সোমা) অর্গানেল এবং দ্রবণীয় পণ্যসম্ভারকে আচ্ছন্ন করে এবং দক্ষ পণ্যসম্ভারের অবক্ষয়ের জন্য লুমিনাল অ্যাসিডিফিকেশন বৃদ্ধি করে। সোমাতে, অটোফ্যাগোসোমগুলির একটি মিশ্র জনসংখ্যা রয়েছে যা বিভিন্ন পরিপক্ক অবস্থার সাথে রয়েছে যা বিচ্ছিন্ন অঞ্চল থেকে আসে বা যা স্থানীয়ভাবে তৈরি হয় [63]।

দূরত্ব থেকে প্রাপ্ত অটোফ্যাগোসোমগুলি সোমাটোডেনড্রাইটিক কম্পার্টমেন্টের মধ্যে ধরে রাখা হয় এবং অ্যাক্সনে ফিরে আসতে অক্ষম, যেখানে সোমা থেকে অটোফ্যাগোসোমগুলি ডেনড্রাইট এবং সোমা [63] এর মধ্যে অবাধে চলাচল করতে পারে।

স্বাভাবিক অবস্থায়, অটোফ্যাগোসোমগুলি নিউরনে খুব কমই সনাক্ত করা যায় কারণ তারা লাইসোসোমের সাথে দ্রুত ফিউজ করে, এটি প্রমাণ করে যে অটোফ্যাজি নিউরনের অটোফ্যাজি ইন্ডাকশন এবং অটোফ্যাগোসোম ক্লিয়ারেন্সে অত্যন্ত দক্ষ [64]।

দূরবর্তী অ্যাক্সন থেকে প্রাপ্ত অটোফ্যাগোসোমগুলিতে সাইটোপ্লাজমিক উপাদান থাকে এবং জনসংখ্যার অন্তত 10% মাইটোকন্ড্রিয়া [62] এর টুকরো ধারণ করে, যা মাইটোকন্ড্রিয়ার অটোফ্যাজি-নির্ভর অবনতির ভূমিকাকে সমর্থন করে।

ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি এর বৃদ্ধির সময় নিউরাইট গঠনের জন্য এবং নিউরাপ্লাস্টিসিটির জন্যও প্রয়োজনীয়। ATG16L1 এর কার্যকারিতা হ্রাস, একটি মূল অটোফ্যাজিক প্রোটিন, মাউসের মস্তিষ্ক গঠনে ত্রুটিগুলি প্ররোচিত করার জন্য যথেষ্ট [65]। অতিরিক্তভাবে, ATG9 এর স্নায়ু-নির্দিষ্ট মুছে ফেলার ফলে অ্যাক্সন ট্র্যাক্টের ত্রুটিপূর্ণ বিকাশ এবং ভিট্রোতে ঘাটতি নিউরাইট বৃদ্ধি ঘটে [66]।

যাইহোক, ATGs এবং বার্ধক্য [67] এর সাথে সম্পর্কিত প্রোটিনগুলির হ্রাস ম্যাক্রোঅটোফ্যাজির একটি প্রগতিশীল দুর্বলতার দিকে পরিচালিত করে, যা সম্ভবত বেশ কয়েকটি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের দেরীতে সূচনা করতে অবদান রাখে।

অটোফ্যাগোসোমগুলি তাদের গঠন এবং অবনতির মধ্যে একটি ভারসাম্যহীনতার ফলে সঞ্চিত হয় [৬৮], যা আলঝেইমার ডিজিজ (AD), পারকিনসন্স ডিজিজ (PD), এবং হান্টিংটন ডিজিজ (HD) [69] এ বর্ণনা করা হয়েছে।

যদিও অটোফ্যাজি-সম্পর্কিত জিনের জেনেটিক মিউটেশনগুলিকে নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের সরাসরি কার্যকারক কারণ হিসাবে বর্ণনা করা হয় না, তবে বেশ কয়েকটি প্রমাণ প্রমাণ করে যে ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি প্রক্রিয়ার ব্যাঘাত এবং এর নিয়ন্ত্রণ নিউরোডিজেনারেশনের সাথে জড়িত।

প্রকৃতপক্ষে, অটোফ্যাজিক প্রক্রিয়ার কর্মহীনতা যেমন অটোফ্যাগোসোম-লাইসোসোম ফিউশনের দুর্বলতা [64], ত্রুটিপূর্ণ লাইসোসোমাল অ্যাসিডিফিকেশন [70], বা ত্রুটিপূর্ণ অটোফ্যাগোসোমেট্রান্সপোর্ট [71,72] এর ফলে বিষাক্ত প্রোটিন সমষ্টি এবং ত্রুটিযুক্ত প্রোটিন অ্যাগ্রিগেটস জমে যায়, যা নেতিবাচক উপাদানগুলির সাথে জড়িত।

সিএনএস-এ ATG5, ATG7, বা FIP200-এর জেনেটিক নিষ্ক্রিয়তা ইঁদুরের মধ্যে অ্যাক্সন ফোলা এবং নিউরনের মৃত্যু ঘটায়, যার ফলে মোটর ফাংশন [73-75] প্রগতিশীল বৈকল্য হয়।

অধিকন্তু, ATG5-শূন্য ইঁদুরগুলি জন্মের এক দিনের মধ্যে অটোফ্যাজি দুর্বলতার কারণে নিউরোনাল ক্ষতির কারণে মারা যায় [76]। যদিও বেশ কয়েকটি গবেষণায় নিউরোনাল বেঁচে থাকার এবং কার্যকারিতার জন্য ম্যাক্রোঅটোফ্যাজির গুরুত্ব প্রমাণিত হয়, তবে নিউরন এবং গ্লিয়াতে এর নিয়ন্ত্রণ সম্পর্কে খুব কমই জানা যায়। .

অ্যাবারেন্ট প্রোটিন বা ইনক্লুশন বডির জমে বেশ কিছু নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে ভালভাবে বর্ণনা করা হয়েছে এবং অটোফেজিক কার্যকলাপে পরিবর্তন নিউরোনাল হোমিওস্ট্যাসিস এবং বেঁচে থাকাকে প্রভাবিত করতে পারে। নিউরোনাল এবং গ্লিয়াফাংশনে অটোফ্যাজি এবং নিয়ন্ত্রণের ভূমিকাগুলি উন্মোচন করা নিউরোনাল কর্মহীনতা এবং অবক্ষয় বন্ধ করার জন্য অভিনব থেরাপিউটিক কৌশলগুলি অনুসরণ করার চাবিকাঠি হবে।

For more information:1950477648nn@gmail.com