অ্যাডেনোভাইরাস ক্যাপসিডের পোস্ট এন্ট্রি বাছাই বোঝা; ভ্যাকসিন ভেক্টর বৈশিষ্ট্য পরিবর্তন করার সুযোগ পার্ট 1

বিমূর্ত:

অ্যাডেনোভাইরাস ভেক্টর-ভিত্তিক জেনেটিক ভ্যাকসিনগুলি SARS-CoV-2 স্বাস্থ্য সংকটের বিরুদ্ধে একটি শক্তিশালী কৌশল হিসাবে আবির্ভূত হয়েছে। এই সাফল্য অপ্রত্যাশিত নয় কারণ অ্যাডেনোভাইরাস একটি জেনেটিক ভ্যাকসিনের অনেক পছন্দসই বৈশিষ্ট্যকে একত্রিত করে। এগুলি অত্যন্ত ইমিউনোজেনিক এবং প্রযুক্তিগত অ্যাপ্রোচেবিলিটির সাথে যুক্ত একটি কম এবং ভাল বৈশিষ্ট্যযুক্ত প্যাথোজেনিক প্রোফাইল রয়েছে। অ্যাডেনোভাইরাস-ভ্যাকসিন ভেক্টরের উন্নতির জন্য চলমান প্রচেষ্টার মধ্যে রয়েছে বিরল সেরোটাইপ এবং অ-মানব অ্যাডেনোভাইরাস ব্যবহার। এই পর্যালোচনাতে, আমরা ভাইরাল ক্যাপসিডের উপর ফোকাস করি এবং কীভাবে জিনোটাইপগুলির পছন্দ গ্রহণ এবং পরবর্তী উপকোষীয় বাছাইকে প্রভাবিত করে। আমরা বর্ণনা করি কিভাবে ক্যাপসিড বৈশিষ্ট্য বোঝা, যেমন প্রবেশের প্রক্রিয়া চলাকালীন স্থিতিশীলতা, প্রবেশকারী কণার ভাগ্য পরিবর্তন করতে পারে এবং কীভাবে এটি অনাক্রম্যতার ফলাফলের পার্থক্যে অনুবাদ করে। আমরা বিস্তারিত আলোচনা করি যে কীভাবে ঝিল্লির লাইটিক ক্যাপসিড প্রোটিন VI প্রজাতি সি ভাইরাসের প্রবেশ-পরবর্তী বাছাইকে প্রভাবিত করে এবং সংক্ষিপ্তভাবে আলোচনা করি যে এই ধরনের পদ্ধতির ভ্যাকসিন এবং/অথবা ভেক্টর বিকাশে ব্যাপক প্রভাব থাকতে পারে কিনা।

বিশুদ্ধ cistanche ক্লিক করুনপণ্য

For more information:1950477648nn@gmail.com

1। পরিচিতি

ভাইরাল সংক্রমণ, ব্যাকটেরিয়া সংক্রমণের বিপরীতে যা অ্যান্টিবায়োটিকের সাথে চিকিত্সা করা যেতে পারে, স্বাস্থ্যের জন্য হুমকি থেকে যায় কারণ খুব কম অ্যান্টিভাইরাল প্রতিকার বিদ্যমান। তাই, ভাইরাস সংক্রমণ থেকে মানুষের (এবং পশুদের) জনসংখ্যাকে রক্ষা করার জন্য টিকাই একমাত্র ব্যাপকভাবে প্রযোজ্য কৌশল।

সম্প্রতি অবধি, ভাইরাল সংক্রমণের বিরুদ্ধে টিকা প্রধানত শৈশব রোগ প্রতিরোধের প্রেক্ষাপটে বা ইনফ্লুয়েঞ্জা সংক্রমণ প্রতিরোধের জন্য বার্ষিক "ফ্লু" শট হিসাবে বিবেচনা করা হত। 2020 সালে SARS-CoV-2 স্বাস্থ্য সংকটের প্রাদুর্ভাবের সাথে, টিকা জনসাধারণের মনোযোগের কেন্দ্রে ফিরে এসেছে কারণ এখন এই মহামারী থেকে বেরিয়ে আসার একমাত্র টেকসই উপায় হিসাবে দেখা হচ্ছে। এই প্রেক্ষাপটে, অ্যাডেনোভাইরাস (বিজ্ঞাপন) ভেক্টর-ভিত্তিক ভ্যাকসিন দুটি প্রধান সফল টিকা কৌশলের একটি হিসাবে আবির্ভূত হয়েছে। জরুরী অনুমোদনের পর, SARS-CoV-2 এর বিরুদ্ধে গ্রহের অনাক্রম্যতা ইনস্টল করার অভূতপূর্ব প্রচেষ্টায় এখন পৃথিবীর জনসংখ্যার একটি বৃহৎ অংশে অ্যাড ভ্যাকসিনগুলি ইনজেকশন করা হচ্ছে৷

COVID-19 প্রাদুর্ভাবের আগে অ্যাডেনোভাইরাস ভেক্টর ভ্যাকসিনগুলি ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়নি, কিন্তু তাদের সাফল্য অপ্রত্যাশিত নয়। ভাইরাস সাধারণভাবে খুব উপযুক্ত ভ্যাকসিন প্ল্যাটফর্ম। এগুলি জৈবিকভাবে অপ্টিমাইজ করা হয় এবং নিউক্লিক অ্যাসিড পরিবহনের জন্য অভিযোজিত হয় এবং তারা ইমিউন প্রতিক্রিয়া প্রকাশ করে। অ্যাডেনোভাইরাসগুলির অনেক বৈশিষ্ট্য রয়েছে যা তাদের বিশেষভাবে আদর্শ ভ্যাকসিন প্রার্থী করে। তাদের উচ্চ সংক্রামকতার সাথে যুক্ত একটি নিম্ন এবং ভাল বৈশিষ্ট্যযুক্ত প্যাথোজেনিক প্রোফাইল রয়েছে। এগুলি প্রযুক্তিগতভাবে অ্যাক্সেসযোগ্য এবং ভেক্টরাইজেশনের জন্য ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়েছে। তাদের উচ্চ উত্পাদন ফলন এবং স্থিতিশীলতা ভাল উত্পাদন অনুশীলন (GMP) অবস্থার অধীনে শিল্প উৎপাদনের অনুমতি দেয় এবং কম খরচে আঞ্চলিক বিতরণের জন্য ব্যবহারিক বৈশিষ্ট্য (অর্থাৎ, স্টোরেজ) প্রদান করে [1]। তদ্ব্যতীত, অ্যান্টিজেন-উপস্থাপক কোষগুলিতে অ্যাড সেল ডেলিভারি দক্ষ, এবং তারা স্বাভাবিকভাবেই একটি সহজাত ইমিউন প্রতিক্রিয়া উস্কে দেয় যা টিকা সাফল্য [2,3] বৃদ্ধির সহায়ক হিসাবে কাজ করে।

অ্যাড-ভিত্তিক (ভ্যাকসিন) ভেক্টর তৈরিতে বিজ্ঞাপন জীববিজ্ঞান বোঝা অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ। উদাহরণস্বরূপ, বর্তমানে বাজারজাত করা কিছু SARS-CoV-2 ভ্যাকসিনে অ-মানবীয় বা বিরল বিজ্ঞাপন সেরোটাইপগুলির ব্যবহার ইচ্ছাকৃতভাবে ভ্যাকসিনের কার্যকারিতা হ্রাস করা থেকে পূর্ব-বিদ্যমান ভেক্টর প্রতিরোধ ক্ষমতা প্রতিরোধ করার জন্য বেছে নেওয়া হয়েছিল। ভাইরাল জিন-মুছে ফেলা ভেক্টরের ব্যবহার উন্নত ভেক্টর নিরাপত্তা প্রদান করে। যাইহোক, এখনও ভাইরাল জীবনচক্রের অনেক দিক রয়েছে যা বিজ্ঞাপন-ভিত্তিক ভ্যাকসিন ভেক্টর তৈরি করার সময় বিবেচনা করা হয়নি, এবং বিরল বা অমানবিক জিনোটাইপ সম্পর্কে জ্ঞান সীমিত, যার মধ্যে বর্তমানে SARS-CoV-2 ভ্যাকসিন হিসাবে ব্যবহৃত হয় . এই পর্যালোচনার মাধ্যমে, আমরা সম্ভাব্য পরিবর্তনের জন্য সচেতনতা বাড়াতে চাই যা টিকা সহ চিকিৎসার উদ্দেশ্যে অ্যাড ভেক্টর তৈরি করার সময় কাজে লাগানো যেতে পারে।

আমরা ভাইরাল ক্যাপসিডের উপর ফোকাস করি এবং কীভাবে জিনোটাইপগুলির পছন্দ গ্রহণ এবং পরবর্তী উপকোষীয় বাছাইকে প্রভাবিত করে। আমরা বর্ণনা করি কিভাবে প্রবেশের প্রক্রিয়া চলাকালীন স্থিতিশীলতার মতো ক্যাপসিড বৈশিষ্ট্য বোঝা প্রবেশকারী কণার ভাগ্য পরিবর্তন করতে পারে এবং বিভিন্ন রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা পরিলক্ষিত হয়। ক্যাপসিড স্থিতিশীলতা এবং ভাগ্য কীভাবে পরিবর্তন করা যায় তার উদাহরণ হিসাবে, আমরা বিশদভাবে আলোচনা করি যে কীভাবে ঝিল্লি লাইটিক ক্যাপসিড প্রোটিন VI প্রজাতি সি ভাইরাসকে প্রভাবিত করে। পরিশেষে, আমরা সংক্ষেপে আলোচনা করি যে এই ধরনের পন্থাগুলি ভ্যাকসিন এবং/অথবা ভেক্টর বিকাশের জন্য কাজে লাগানোর সম্ভাবনা আছে কিনা।

1.1। অ্যাডেনোভাইরাসগুলি সংক্রামক প্যাথোজেনের একটি বৈচিত্র্যময় পরিবার গঠন করে

ঐতিহাসিকভাবে, অ্যাড প্রথম 1953 সালে শ্বাসযন্ত্রের সংক্রমণের রোগীদের অ্যাডিনয়েড থেকে বিচ্ছিন্ন করা হয়েছিল [4], এবং এর পরেই, "অ্যাডিনোভাইরাস" শব্দটি সর্বজনীনভাবে গৃহীত হয়েছিল [5]। Adenoviridae পরিবারে 120 টিরও বেশি সদস্য রয়েছে, পাঁচটি বংশে বিভক্ত—তারা স্তন্যপায়ী প্রাণী (যেমন, মাস্টাডেনোভিরিডে), পাখি (যেমন, অ্যাভিয়াডেনোভিরিডে), সরীসৃপ (যেমন, অ্যাটাডেনোভিরিডে), উভচর (সিয়াডেনোভিরিডে), বা মাছ (ইচটাডেনোভিরিডে) সংক্রমিত করে কিনা তার উপর নির্ভর করে। ) [6,7]। Mastadenoviridae প্রজাতিটি 70 টিরও বেশি ধরণের মানব বিজ্ঞাপনের জন্য দায়ী [8,9], যেগুলিকে সাতটি প্রজাতিতে (A–G) শ্রেণীবদ্ধ করা হয়েছে, তাদের আকারগত, জৈবিক এবং ভৌত রাসায়নিক বৈশিষ্ট্য অনুসারে, সারণি 1 [10, 11]।

অধিকন্তু, বিজ্ঞাপনগুলি স্বতঃস্ফূর্তভাবে পুনরায় সংযোজন করতে পারে, যার ফলে নতুন প্রজাতি তৈরি হয় [12], যেমনটি ছিল AdE4 এর ক্ষেত্রে, যেটি একমাত্র মানব প্রজাতির ই ভাইরাস এবং সম্ভবত মানব প্রজাতি B এবং একটি সিমিয়ান অ্যাড [13] এর মধ্যে পুনর্মিলনের ফলে হয়েছে। ]। যদিও অমানবিক বিজ্ঞাপন সহ মানুষের মধ্যে সংক্রমণ স্বাভাবিকভাবেই বিরল, তবে সেগুলি অসম্ভব নয় [14,15]। মানব কোষকে সংক্রমিত (বা ট্রান্সডিউস) করার জন্য বিভিন্ন ধরনের অ-মানব বিজ্ঞাপনের ক্ষমতা তাদের আকর্ষণীয় (ভ্যাকসিন) ভেক্টর প্ল্যাটফর্ম করে। তাদের মধ্যে শিম্পাঞ্জি [16-18], গরিলা [19], ভেড়া [20], গরু [21], কুকুর [21,22] বা নতুন বিশ্ব বানর [23] থেকে প্রাপ্ত বিজ্ঞাপনগুলি রয়েছে।

অ্যাডেনোভাইরাস সংক্রমণগুলি তাদের কোষ বা টিস্যু ট্রপিজমের উপর নির্ভর করে বিভিন্ন রোগের কারণ হতে পারে যার মধ্যে রয়েছে শ্বাসযন্ত্র, চোখের, মূত্রনালীর, বা গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল রোগ (টেবিল 1 দেখুন)। টিস্যু ট্রপিজম প্রায়শই বিভিন্ন বিজ্ঞাপন দ্বারা স্বতন্ত্র রিসেপ্টর ব্যবহারের ফলাফল এবং এটি অন্তর্নিহিত কণা স্থায়িত্বের সাথেও সম্পর্কিত হতে পারে [24]। বিজ্ঞাপনের সাথে বেশিরভাগ সংক্রমণ একটি ইমিউন-দক্ষ হোস্টে হালকা বা উপসর্গহীন। প্রাথমিক বিজ্ঞাপন সংক্রমণ বেশিরভাগই শৈশবকালে ঘটে থাকে এবং এর ফলে শক্তিশালী প্রতিরক্ষামূলক অনাক্রম্যতা দেখা দেয়। বিপরীতে, ইমিউনোসপ্রেসড ব্যক্তিদের মধ্যে, বিজ্ঞাপনগুলি অনিয়ন্ত্রিত, গুরুতর এবং প্রাণঘাতী সিস্টেমিক সংক্রমণের কারণ হতে পারে যা গুরুতর কোষের বিষাক্ততার দিকে পরিচালিত করে, যার ফলে অত্যধিক প্রদাহ এবং একাধিক অঙ্গ ব্যর্থতা হতে পারে, যার ফলে উচ্চ মৃত্যুহার ঘটে [12]।

সর্বাধিক অধ্যয়ন করা মানব বিজ্ঞাপনগুলি হল প্রজাতি সি ভাইরাস টাইপ 2 এবং 5, যা প্রধানত উপরের শ্বাসযন্ত্র এবং গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল সংক্রমণ [25] রোগীদের মধ্যে পাওয়া যায় এবং যা এই পর্যালোচনার প্রধান ফোকাস হবে। অ্যাডেনোভাইরাসগুলি মাঝে মাঝে প্রাদুর্ভাবের জন্য দায়ী হতে পারে, যেমন B প্রজাতির ভাইরাস যা রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা সম্পন্ন ব্যক্তিদের মধ্যে নিউমোনিয়া সৃষ্টি করে (যেমন, Ad3, 7, এবং 14) [26] বা প্রজাতি F এবং Ad12, 18, এবং A প্রজাতির Ad40/41 , যা গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল ট্র্যাক্টকে সংক্রামিত করে (যেমন [26,27] এ পর্যালোচনা করা হয়েছে)। প্রজাতি ডি ভাইরাসগুলি একটি খুব বৈচিত্র্যময় গোষ্ঠী এবং পুনর্মিলনের প্রবণ এবং চোখের সংক্রমণের একটি প্রধান কারণ [২৮]।

1.2। অ্যাডেনোভাইরাস ক্যাপসিডগুলি মেটাস্টেবল স্ট্রাকচার

তাদের বৈচিত্র্য সত্ত্বেও, সমস্ত বিজ্ঞাপন একই কাঠামোগত এবং সাংগঠনিক কাঠামো অনুসরণ করে। অ্যাডেনোভাইরাস হল নন-এনভেলপড ডিএনএ ভাইরাস যাতে তুলনামূলকভাবে বড়, 26-45 কেবি রৈখিক ডবল-স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএ জিনোম [29-31]। ক্যাপসিড ~70-90 nm ব্যাস এবং 20টি দিক এবং 12টি শীর্ষবিন্দু সহ একটি আইকোসাহেড্রনের আকার রয়েছে [32]। ক্যাপসিড তিনটি প্রধান কাঠামোগত প্রোটিন (হেক্সন, পেন্টন, এবং ফাইবার) এবং বিভিন্ন ধরনের গৌণ সিমেন্ট প্রোটিন (যেমন, IIIa, VI, VIII এবং IX প্রজাতি C ভাইরাস) নিয়ে গঠিত যা গঠনকে স্থিতিশীল করে। ক্রাইও-ইলেক্ট্রন মাইক্রোস্কোপি এবং এক্স-রে ক্রিস্টালোগ্রাফি [24,33-36] দ্বারা বেশ কয়েকটি অ্যাড ক্যাপসিডের উচ্চ-রেজোলিউশন কাঠামো প্রাপ্ত করা হয়েছে। আইকোসাহেড্রাল ক্যাপসিডের একটি ছদ্ম-T25 কাঠামো রয়েছে এবং ক্যাপসিডে তাদের অবস্থানের উপর নির্ভর করে বিভিন্ন ট্রাইমারে 720টি এক্সন একত্রিত হয়। ক্যাপসিডের 20টি দিক নয়টি একত্রিত এক্সন দ্বারা গঠিত (নানের গ্রুপের জন্য তথাকথিত GON), যেখানে 12টি শীর্ষবিন্দুতে, এক্সনগুলিকে GOS (ছয়টির গ্রুপের জন্য) একত্রিত করা হয় (আরো বিশদ বিবরণের জন্য [37,38] দেখুন ) পেন্টামেরিক পেন্টন বেসটি 12 টি শীর্ষবিন্দুতে ঢোকানো হয় এবং প্রসারিত ট্রাইমেরিক ফাইবার [39,40] এর ভিত্তি হিসাবে কাজ করে। প্রধান এবং ছোট ক্যাপসিড প্রোটিনের মধ্যে মিথস্ক্রিয়া ক্যাপসিডকে স্থিতিশীল করে, প্রধানত ষড়ভুজের সাথে মিথস্ক্রিয়া দ্বারা।

উদাহরণস্বরূপ, GON IX দ্বারা স্থিতিশীল হয় [41]; IX এবং IIIa নিজেদেরকে VIII এর সাথে তাদের মিথস্ক্রিয়া দ্বারা স্থিতিশীল করা হয়, যা তাদের যথাক্রমে GOS এবং GON এর সাথে লিঙ্ক করে [37]। VIII অণুগুলি GON এর রূপরেখা দেয় এবং ক্যাপসিডের অভ্যন্তরে ষড়ভুজগুলিকে স্থিতিশীল করতে সহায়তা করে। প্রোটিন VI এছাড়াও অভ্যন্তরীণ ভাইরাল লুমেন [42-44] এর সংস্পর্শে থাকা হেক্সন ট্রাইমার কেন্দ্রীয় গহ্বরকে আবদ্ধ করে হেক্সনকে স্থিতিশীল করে।

ক্যাপসিড ভাইরাল জিনোম, ভাইরাল কোর প্রোটিন (যেমন, প্রজাতি সি ভাইরাসে ভি, VII, Mu) এবং টার্মিনাল প্রোটিন (TP) দ্বারা গঠিত ভাইরাল কোরকে ঘিরে রাখে এবং রক্ষা করে, যা প্রতিটি 5' প্রান্তে সমযোজীভাবে আবদ্ধ থাকে। বিজ্ঞাপন জিনোম। মাইনর ক্যাপসিড প্রোটিন মূল প্রোটিনের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে ক্যাপসিড এবং জিনোমের মধ্যে সংযোগ স্থাপন করে; যাইহোক, মূল প্রোটিনগুলির মধ্যে তাদের স্থানিক সংগঠনটি খারাপভাবে বোঝা যায় না। এটি দেখানো হয়েছে যে V VI (ক্যাপসিড সাইড) এবং VII (জিনোম সাইড) [45-47] এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে ক্যাপসিডের ভিতরে ডিএনএ বজায় রাখে এবং সম্ভবত পারমাণবিক ছিদ্রে জিনোম প্রকাশে অবদান রাখে [48]। VII হল ভাইরাল ডিএনএর সাথে যুক্ত প্রধান ক্যাপসিড প্রোটিন এবং ক্যাপসিড [49-51] এর অভ্যন্তরে এর ঘনত্ব প্রচার করে। VII ভাইরাল জিনোমকে সেলুলার ফ্যাক্টর [50,52-54] এর মাধ্যমে ইমিউন সনাক্তকরণ থেকে রক্ষা করে। মজার বিষয় হল, ক্যাপসিড প্রোটিন IX এবং প্রোটিন V শুধুমাত্র Mastadenoviridae [55,56] তে উপস্থিত রয়েছে এবং ভাইরাল ক্যাপসিডগুলি IX [57] বা প্রোটিন VII [58] ছাড়াই তৈরি করা যেতে পারে, ক্যাপসিড গঠনে কিছুটা নমনীয়তা দেখায়।

মানব বিজ্ঞাপনের জিনোম ~ 45 প্রোটিন (গঠনগত প্রোটিন সহ) এনকোড করে, সাময়িকভাবে নিয়ন্ত্রিত ট্রান্সক্রিপশন ইউনিটগুলিতে সংগঠিত হয় [59]। ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর E1A হল প্রথম প্রকাশিত প্রোটিন এবং ভাইরাল জিনের প্রকাশ শুরু করার জন্য প্রয়োজনীয় [60]। জিনোম প্রতিটি প্রান্তে একটি 5' এনক্যাপসিডেশন সিকোয়েন্স এবং ইনভার্টেড টার্মিনাল রিপিটস (আইটিআর) ধারণ করে যা প্রতিলিপির জন্য প্রয়োজনীয় [59,61-64]। অ্যাডেনোভাইরাসগুলি একটি অ্যাডেনোভাইরাল প্রোটিজ (AVP) এনকোড করে যা কণার মধ্যে প্যাক করা হয় এবং বেশ কয়েকটি প্রোটিন প্রক্রিয়া করে (যেমন, IIIa, VI, VII, VIII, µ, TP, এবং 52.55K প্রজাতি সি ভাইরাসে) [65-67]। পরিপক্ক সংক্রামক কণার গঠনের জন্য এই পদক্ষেপটি প্রয়োজন এবং কোষ সংযুক্তি এবং প্রবেশের উপর ক্যাপসিড বিচ্ছিন্ন করার জন্য প্রাইমড মেটাস্টেবল (অর্থাৎ, কম স্থিতিশীল) ক্যাপসিড গঠনে প্ররোচিত করে [68,69]

এছাড়াও মানুষের বিজ্ঞাপনের গঠনে প্রজাতি-নির্দিষ্ট পার্থক্য রয়েছে, যেমন, ফাইবারের দৈর্ঘ্য এবং নমনীয়তা, যা সরাসরি রিসেপ্টর বাঁধাইকে প্রভাবিত করে [70-72]। পেন্টন সমাবেশেও পার্থক্য লক্ষ্য করা যায়। প্রজাতি বি ভাইরাসের পেন্টনগুলি আন্তঃ-পেন্টন পরিচিতি গঠন করতে পারে, যার ফলে বিকল্প এবং কম স্থিতিশীল ভাইরাস-সদৃশ কণা তৈরি হয় যা জিনোমবিহীন এবং মাঝে মাঝে ফাইবার ছাড়াই থাকে। এই ধরনের কণাগুলিকে ডোডেকাহেড্রন বলা হয় এবং অ্যাড ভেক্টরের বিকল্প হিসাবে প্লাজমিড বা পেপটাইডের কোষ স্থানান্তরের জন্য অধ্যয়ন করা হয়। ডোডেকাহেড্রনগুলি বেশিরভাগ অ্যাড প্রজাতির পেন্টনে উপস্থিত একটি RGD সংক্ষিপ্ত পেপটাইড মোটিফকে আরও ভালভাবে প্রকাশ করে, যা লক্ষ্য কোষগুলি [73,74] আবদ্ধ করার জন্য প্রয়োজন। ক্যাপসিড স্থিতিশীলতার পার্থক্য, যেমনটি নীচে আলোচনা করা হয়েছে, একটি গুরুত্বপূর্ণ সম্পত্তি হতে পারে যা বিজ্ঞাপন কণার প্রবেশের ভাগ্য নির্ধারণ করে।

1.3। Adenoviruses একটি Lytic জীবন চক্র অনুসরণ করে

বিজ্ঞাপন সংক্রমণ চক্র অন্যত্র ব্যাপকভাবে পর্যালোচনা করা হয়েছে [75-77]। এখানে, আমরা সংক্ষিপ্তভাবে জীবনচক্রের প্রবেশ অংশের উপর ফোকাস করি, এবং, অন্যথায় বলা না হলে, আমরা প্রজাতি সি ভাইরাসগুলিকে উল্লেখ করব, যেগুলি সর্বোত্তম অধ্যয়ন করা হয় (চিত্র 1)। অ্যাডেনোভাইরাস প্রাথমিক কোষ সংযুক্তি অণু হিসাবে ক্যাপসিড ফাইবার ব্যবহার করে। বেশিরভাগ বিজ্ঞাপন, প্রজাতি সি ভাইরাস সহ, লক্ষ্য কোষগুলিকে আবদ্ধ করতে কক্সস্যাকিভাইরাস এবং অ্যাড রিসেপ্টর (CAR) ব্যবহার করে [78-81]। বিপরীতে, কিছু প্রজাতির B ভাইরাস অগ্রাধিকারমূলকভাবে CD46 রিসেপ্টর [82] বা desmoglein 2 [83] আবদ্ধ করে, এবং কিছু প্রজাতি D ভাইরাসকে সিয়ালিক অ্যাসিড [84,85] বা সরাসরি ভি ইন্টিগ্রিনের সাথে যোগাযোগ করতে দেখা গেছে (টেবিল 1 দেখুন) [ 86]।

এইভাবে, প্রজাতির মধ্যে ফাইবার পরিবর্তন করা ট্রপিজম [87-89] পরিবর্তন করার একটি আকর্ষণীয় কৌশল। ফাইবার অণুর প্রাথমিক ভূমিকা হল লক্ষ্য কোষের সাথে শারীরিক সম্পর্ককে মধ্যস্থতা করা, যা পেন্টন এবং ইন্টিগ্রিনগুলির মধ্যে দ্বিতীয় মিথস্ক্রিয়া দ্বারা অনুসরণ করা হয়, যেমন v 5 [90]। এই মিথস্ক্রিয়াটি পেন্টন সিকোয়েন্সে RGD পেপটাইড মোটিফ দ্বারা মধ্যস্থতা করা হয় [91]। এই মোটিফের অনুপস্থিতি, প্রজাতি F ভাইরাসের মতো, কম দক্ষ কোষ প্রবেশের সাথে যুক্ত [92]। ইন্টিগ্রিন বাইন্ডিং এর ফলে কোষের পৃষ্ঠে ইন্টিগ্রিন ক্লাস্টারিং হয় [93] যা একটি সিগন্যালিং ক্যাসকেড ট্রিগার করে, যা অ্যাক্টিন সাইটোস্কেলটন [94,95] এর পুনর্গঠন এবং ক্ল্যাথ্রিন-মিডিয়াটেড এন্ডোসাইটোসিস বা মাইক্রোপিনোসাইটোসিস [96,97] এর মাধ্যমে এন্ডোসাইটিক গ্রহণের দিকে পরিচালিত করে। RGD বাইন্ডিং পেন্টন এবং হেক্সনের মধ্যে যোগাযোগ হ্রাস করে ক্যাপসিডকে [৯৮] অস্থিতিশীল করতে পারে, ক্যাপসিডকে [৯৯] আনকোট করতে সহায়তা করে। ফলস্বরূপ, অ্যাড কণাগুলি তাদের ফাইবার হারায় এবং কেউ এন্ডোসোমের ভিতরে বিচ্ছিন্ন হেক্সন এবং পেন্টন খুঁজে পেতে পারে [100-102]। এন্ডোসোম হল একটি গতিশীল অর্গানেল যা পরিপক্ক লাইসোসোমে পরিণত হয়, এবং বিজ্ঞাপনগুলিকে দ্রুত সাইটোসোলে পালাতে হয়। এন্ডোসোম অ্যাসিডিফিকেশন ক্যাপসিডকে আরও দুর্বল করে পালানোর প্রক্রিয়াকে ত্বরান্বিত করতে পারে [100,103]। এন্ডোসোম অনুপ্রবেশ প্রক্রিয়া অভ্যন্তরীণ ক্যাপসিড প্রোটিন VI [103,104] মুক্তির উপর নির্ভর করে।

প্রকাশিত VI একটি এন-টার্মিনাল অ্যামফিপ্যাথিক হেলিক্স দ্বারা চিহ্নিত করা হয় যা এন্ডোসোমের ভিতরের লিফলেটের সাথে আবদ্ধ হয় এবং ইতিবাচক ঝিল্লি বক্রতাকে প্ররোচিত করে, যার ফলে স্থানীয়ভাবে সীমাবদ্ধ ঝিল্লি ফেটে যায় [75,103,105,106]। কোষগুলি ভাইরাস-প্ররোচিত ঝিল্লি ফেটে সাড়া দেয় এবং ক্ষতিগ্রস্ত অর্গানেল [107-109] পরিষ্কার করার জন্য একটি স্থানীয় অটোফ্যাজি প্রতিক্রিয়া সক্রিয় করে। অবক্ষয় এড়াতে, বিজ্ঞাপনগুলি প্রোটিন VI-তে একটি সংক্ষিপ্ত PPxY পেপটাইড মোটিফের মাধ্যমে অটোফ্যাজি স্টল করে যতক্ষণ না কণা সাইটোসলের নিরাপত্তায় পৌঁছেছে [104,108]। প্রজাতি সি ভাইরাসগুলিকে প্রাথমিক এন্ডোসোম [110] থেকে পালাতে দেখানো হয়েছিল। A, B, এবং D সহ অন্যান্য প্রজাতি সাইটোসল [111-113]-এ পালানোর আগে লাইসোসোমে প্রথম ট্র্যাফিক করে, যা এই ভাইরাসগুলির [114] দ্বারা সৃষ্ট ইমিউন অ্যাক্টিভেশনকে প্রভাবিত করতে পারে।

বিজ্ঞাপনগুলি সাইটোসোলে পৌঁছে গেলে, তারা ডাইনিন মোটরগুলির সাথে জড়িত হয় এবং মাইক্রোটিউবুলের সংগঠিত কেন্দ্রে [115-117] পৌঁছানোর জন্য মাইক্রোটিউবুলের সাথে বিপরীতমুখী পরিবহন ব্যবহার করে। মোটর বাইন্ডিং সম্ভবত হেক্সন দ্বারা মধ্যস্থতা করা হয় [115] এবং অ্যাসিডিক প্রাইমিং [118] প্রয়োজন হতে পারে। নিউক্লিয়াসের আশেপাশে, ক্যাপসিডগুলি পরিবহনের দিকনির্দেশনা পরিবর্তন করে, সম্ভবত কাইনসিন মোটর প্রোটিনের সাথে আবদ্ধ হয়ে এবং পারমাণবিক খামে জমা হয় [115,117,119,120]। তারা পারমাণবিক ছিদ্র কমপ্লেক্সে ডক করে, তারপর ক্যাপসিডগুলিকে সম্পূর্ণরূপে বিচ্ছিন্ন করা হয় এবং জিনোমগুলি ছেড়ে দেওয়া হয় এবং নিউক্লিয়াসে আমদানি করা হয় [51,121-124]। একবার নিউক্লিয়াসের অভ্যন্তরে, চক্রটি জিনোমের ট্রান্সক্রিপশন অ্যাক্টিভেশন এবং তাত্ক্ষণিক প্রাথমিক E1A জিনের প্রকাশের মাধ্যমে চলতে থাকে, যা অন্যান্য সমস্ত প্রাথমিক ট্রান্সক্রিপশন ইউনিটের জন্য একটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর হিসাবে কাজ করে [60,125-130]। প্রতিলিপি এনজাইমগুলির অভিব্যক্তি অনুসরণ করে, ভাইরাল জিনোমগুলি প্রতিলিপি করা হয় এবং প্রতিলিপি কেন্দ্রগুলির পরিধিতে জমা হয় [131]।

তারপরে, প্রধান দেরী প্রচারক [132,133] এর নিয়ন্ত্রণে দেরী এক্সপ্রেশন ইউনিট থেকে কাঠামোগত প্রোটিন প্রকাশ করা হয়। দেরী জিনের অভিব্যক্তি সমস্ত কাঠামোগত প্রোটিনের উত্পাদন এবং পারমাণবিক সঞ্চয়নের মধ্যে শেষ হয় যেখানে তারা বংশধরে একত্রিত হয় এবং নতুন সংশ্লেষিত জিনোম প্যাকেজ করে। পরবর্তী প্রজন্মের বিজ্ঞাপনের পারমাণবিক সমাবেশের ফলে কণা নির্গমন এবং সেল লাইসিস হয় [42,134-136]। উপরে উল্লিখিত হিসাবে, ক্যাপসিডগুলির সমাবেশ পরিপক্কতা দ্বারা অনুসরণ করা হয়, অর্থাৎ, সংক্রামক কণা তৈরি করতে AVP দ্বারা বেশ কয়েকটি ক্যাপসিড প্রোটিনের প্রোটিওলাইটিক ক্লিভেজ [66]। এই প্রক্রিয়াটির গুরুত্ব তাপমাত্রা-সংবেদনশীল মিউট্যান্ট দ্বারা উদাহরণ দেওয়া হয়েছে, Ts1 প্রাথমিকভাবে Ad2 এ একটি মিউটাজেনেসিস স্ক্রিনে চিহ্নিত করা হয়েছে। অ-অনুমতিহীন তাপমাত্রায়, এই মিউট্যান্টটি AVP প্যাকেজ করতে ব্যর্থ হয় এবং একত্রিত কণাগুলি পরিপক্কতার মধ্য দিয়ে যায় না, যার ফলে হাইপার-স্থিতিশীল কণা হয় [137]। দায়ী AVP মিউটেশন এই ফেনোটাইপটিকে ধরে রেখে জেনেটিক্যালি Ad5 এ প্রবর্তন করা হয়েছিল। Ts1 ক্যাপসিডগুলি এখনও কোষের রিসেপ্টরগুলির সাথে সংযুক্ত হতে এবং এন্ডোসাইটোসড হতে সক্ষম, কিন্তু তারপরে প্রোটিন VI [103,138,139] মুক্ত করতে ব্যর্থতার কারণে এন্ডোসোমে আটকে থাকে।

2. অ্যাডেনোভাইরাসের প্রতিরোধ ক্ষমতা সনাক্তকরণ

Adenoviruses ব্যাপক, এবং জনসংখ্যার একটি বড় সংখ্যাগরিষ্ঠ এই ভাইরাসের সম্মুখীন হয়েছে, প্রধানত শৈশবকালে। অ্যাডেনোভাইরাসগুলি অত্যন্ত ইমিউনোজেনিক, এবং প্রতিটি এনকাউন্টারই নির্দিষ্ট বিজ্ঞাপন-বিরোধী প্রতিরোধ ক্ষমতার বিকাশকে উস্কে দেয়, জন্মগত এবং অভিযোজিত উভয়ই, যা সারাজীবন স্থায়ী হতে পারে। এটি ভাইরাসের বিরুদ্ধে লড়াইয়ে গুরুত্বপূর্ণ এবং ইমিউন-দক্ষ হোস্টের জন্য বিজ্ঞাপনগুলিকে কম ক্ষতিকারক রেন্ডার করে, তবে বিজ্ঞাপনগুলি যখন ভ্যাকসিনোলজি বা জিন থেরাপিতে ভেক্টর হিসাবে ব্যবহার করা হয় তখন এটি একটি বাধা হতে পারে [140,141]। কীভাবে অ্যাড (এবং এর ভেক্টর ডেরিভেটিভস) প্রতিরোধ ব্যবস্থা সক্রিয় করে তা বোঝা আমাদের ভ্যাকসিনের কার্যকারিতা এবং নিরাপত্তা উন্নত করতে দেয়। ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে অংশগ্রহণকারী রোগীদের ভিভোতে পর্যবেক্ষণগুলি স্পষ্টভাবে দেখিয়েছে যে বিজ্ঞাপন-ভিত্তিক ভেক্টরগুলি শক্তিশালী ইমিউন অ্যাক্টিভেশন [142,143] প্ররোচিত করতে পারে, কখনও কখনও মারাত্মক পরিণতি [144]।

এছাড়াও, ভিট্রো বা প্রাণীর মডেলগুলিতে পরিচালিত বিভিন্ন গবেষণা [১৪৫] প্রাথমিক রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা সক্রিয় করার ক্ষেত্রে ভাইরাল কণা নিজেই (যেমন, ক্যাপসিড এবং অন্তর্ভুক্ত ডিএনএ) একটি মূল ভূমিকার পরামর্শ দেয়। এখানে, আমরা সংক্ষিপ্তভাবে প্রবেশকারী ক্যাপসিডের সাথে যুক্ত প্রতিরোধক প্রতিক্রিয়াগুলির উপর ফোকাস করি; আরও গভীরভাবে ওভারভিউয়ের জন্য, পূর্বে প্রকাশিত পর্যালোচনাগুলি দেখুন [146-149]।

2.1। অ্যাডেনোভাইরাস কোষের অভ্যন্তরীণ অনাক্রম্যতা ট্রিগার করে

ভেক্টর হিসাবে বিজ্ঞাপনগুলির বিকাশের সাথে, এটি স্পষ্ট হয়ে ওঠে যে বিজ্ঞাপন দ্বারা প্ররোচিত কোষ-অভ্যন্তরীণ বা সহজাত অনাক্রম্যতা আক্রমণকারী ভাইরিওনের প্রতিক্রিয়া। মজার বিষয় হল, উভয় প্রতিলিপিকারী এবং অ-প্রতিলিপিকারী ভাইরাস (যেমন, UV- নিষ্ক্রিয় ভাইরাস, অ-প্রতিলিপিকারী ভেক্টর, বা খালি ক্যাপসিড) সংক্রামিত কোষগুলিতে ইমিউন প্রতিক্রিয়া সক্রিয় করে, দেখায় যে এই প্রতিক্রিয়াতে ক্যাপসিডের একটি মূল ভূমিকা রয়েছে [145,150-156] .

সাধারণভাবে, বিজ্ঞাপনগুলি সম্পূর্ণ ভাইরাল জীবনচক্র জুড়ে বিভিন্ন ধাপে কোষ দ্বারা অনুভূত হয় এবং সহজাত অনাক্রম্যতা পথগুলিকে সক্রিয় করে (চিত্র 1)। এই অ্যাক্টিভেশনটি সেল সারফেস রিসেপ্টর সিএআর-এর সাথে অ্যাড ফাইবার বাইন্ডিং দিয়ে শুরু হয়, যা মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস (MAPK) সিগন্যালিংকে সক্রিয় করে যা ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর NF-κB সক্রিয় করার দিকে পরিচালিত করে। এই ট্রিগারের ফলে প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইন উৎপাদন হয় (IL-6, IL-8) [157,158]। যাইহোক, বিজ্ঞাপন প্রজাতির উপর নির্ভর করে, অন্যান্য রিসেপ্টরগুলির ব্যবহার সাইটোকাইন এক্সপ্রেশন [159] এর সাথে জড়িত সিগন্যালিং ক্যাসকেডের শক্তিকে সংশোধন করতে পারে। ভাইরাল পেন্টন এবং সেলুলার ইন্টিগ্রিনের মধ্যে মিথস্ক্রিয়া ইমিউন অ্যাক্টিভেশনের আরও ট্রিগার। মুরিন ম্যাক্রোফেজে একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে এই বাঁধাই RGD মোটিফ [160] এর মাধ্যমে IL-1 এর অভিব্যক্তিকে সক্রিয় করে। এটি ইমিউন কোষের মধ্যে সীমাবদ্ধ থাকতে পারে কারণ, অন্যান্য কোষের মডেলগুলিতে (যেমন, হেলা, এপিথেলিয়াল সেল লাইন), কেমোকাইনস এবং প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইন উত্পাদনে ইন্টিগ্রিন/আরজিডি মিথস্ক্রিয়াটির ভূমিকা নিশ্চিত করা হয়নি [151,161,162]। এটি ইন্টিগ্রিনগুলির সাথে মিথস্ক্রিয়া থেকে প্রতিরোধ ক্ষমতা সক্রিয়করণে অভ্যন্তরীণকরণ প্রক্রিয়ার আরও গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকার পরামর্শ দেয়। প্রকৃতপক্ষে, ইন্টিগ্রিনের সাথে পেন্টন বাইন্ডিং ভাইরাল ইন্টারনালাইজেশন [163] বৃদ্ধির জন্য ফসফোইনোসাইটাইড 3-কিনেস (PI3K) সংকেতকে সক্রিয় করে।

অধিকন্তু, PI3K অ্যাক্টিভেশন বিজ্ঞাপন সংক্রমণের উপর দেখানো হয়েছে প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনগুলির উত্পাদনকে ট্রিগার করার জন্য, যেমন TNF [164], এবং অভ্যন্তরীণকরণ প্রক্রিয়াটিকে ইমিউন অ্যাক্টিভেশনের জন্য প্রয়োজনীয় হিসাবে বর্ণনা করা হয়েছে [165]। এই অধ্যয়নগুলি পরামর্শ দেয় যে ইমিউন অ্যাক্টিভেশন প্রধানত একটি পোস্ট-ইন্টারনালাইজেশন ধাপে ঘটে, পোস্ট-এন্ট্রি বাছাইয়ের গুরুত্ব তুলে ধরে ([166] এ পর্যালোচনা করা হয়েছে)।

একবার এন্ডোসোমে, বিজ্ঞাপনগুলি ইন্ট্রালুমিনাল প্যাথোজেন-রিকগনিশন রিসেপ্টর (PRR) যেমন TLR9-এর সংস্পর্শে আসে, যেটি একটি ডবল-স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএ সেন্সর যা ইমিউন কোষে সীমাবদ্ধ। মুরিন ম্যাক্রোফেজগুলি প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনগুলির উত্পাদন প্ররোচিত করতে TLR9 এর মাধ্যমে অ্যাড ভেক্টরগুলিকে বোঝাতে পারে [167]। IFN/উৎপাদনের জন্য TLR9 কঠোরভাবে প্রয়োজন ছিল যখন মুরিন প্লাজমাসাইটয়েড ডেনড্রাইটিক কোষ (পিডিসি) অ্যাড [168] এর সাথে চ্যালেঞ্জ করা হয়েছিল। যাইহোক, TLR9 নক-আউট মাউস মডেলগুলিতে, IFN / এখনও উত্পাদিত হয়েছিল, পরামর্শ দেয় যে, pDC ব্যতীত অন্য কোষগুলিতে, IFN উত্পাদন TLR9 সংকেত [168,169] থেকে স্বাধীনভাবে ঘটে।

ভাইরাল জিনোম (বা ভেক্টর জিনোম) ভাইরাসের এন্ডোসোমাল পালানোর সময় বা পরে সেন্সিং করার জন্য অ্যাক্সেসযোগ্য হয়ে ওঠে। একবার তারা সাইটোসোলে পৌঁছালে, তারা সাইটোসোলিক ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএ সেন্সর সিজিএএস [168,170] দ্বারা অনুভূত হয়। ভাইরাল জিনোম স্বীকৃতির পরে, cGAS IFN/অভিব্যক্তি চালনা করার জন্য ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর IRF3 এর ফসফোরিলেশন এবং পারমাণবিক ট্রান্সলোকেশন প্রচার করে, একটি অ্যান্টিভাইরাল অবস্থাকে প্ররোচিত করে। এন্ডোসোমাল প্যাসেজের জন্য ভাইরাল কণার এন্ডোসোমাল পালানোর সুবিধার্থে ভাইরাস-প্ররোচিত এন্ডোসোমাল ঝিল্লির ক্ষতি প্রয়োজন। মেমব্রেন ফেটে যাওয়া এইভাবে ইমিউন অ্যাক্টিভেশনে যথেষ্ট অবদান রাখে, এই সত্য দ্বারা হাইলাইট করা হয়েছে যে পালানোর ত্রুটিপূর্ণ Ts1 মিউট্যান্ট একটি সম্পূর্ণ এবং দক্ষ ইমিউন প্রতিক্রিয়া সক্রিয় করতে ব্যর্থ হয় [161,162,170,171]। অ্যাড মেমব্রেন অনুপ্রবেশের উপর প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়াতে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা ট্যাঙ্ক-বাইন্ডিং কিনেস, TBK1 দ্বারা অভিনয় করা হয়, যা cGAS/STING পাথওয়ে [168,170] এর মাধ্যমে ভাইরাল জিনোমের ডাউনস্ট্রিম সাইটোসোলিক সেন্সিংয়ের অংশ হওয়ার পরামর্শ দেয়।

অ্যাডেনোভাইরাস ঝিল্লির ক্ষতির ফলেও এন্ডো-লাইসোসোমাল কম্পার্টমেন্ট থেকে ক্যাথেপসিন বি মুক্ত হয়, যা অক্সিডেটিভ স্ট্রেস সৃষ্টি করে, যা NLRP3 ইনফ্ল্যামাসোমকে সক্রিয় করে, যার ফলে IL-1 পরিপক্কতা [114] হয়। প্রজাতি সি ভাইরাসগুলি প্রাথমিক এন্ডোসোম থেকে পালিয়ে যায়, যখন প্রজাতি B ভাইরাসগুলি দেরী এন্ডোসোম পর্যন্ত ট্র্যাফিক করে, সম্ভবত রিসেপ্টর ব্যবহারের পার্থক্যের কারণে। দেরী এন্ডোসোম/লাইসোসোমে অ্যাসিডিফিকেশন লাইসোসোমাল অ্যাসিড হাইড্রোলেসগুলি সক্রিয় করার সম্ভাবনা বেশি। উভয় প্রজাতিই ইনফ্ল্যামাসোম অ্যাক্টিভেশনকে প্ররোচিত করে [১৭২], কিন্তু, সম্ভবত এন্ডোসোমে থাকার সময়ের জন্য বকেয়া, তাদের প্রতিক্রিয়ার পরিমাণ ভিন্ন। বিশ্বব্যাপী, প্রজাতি B ভাইরাস প্রজাতি C ভাইরাস [113,173,174] থেকে একটি শক্তিশালী সহজাত এবং অভিযোজিত প্রতিরোধ ক্ষমতা সক্রিয় করে। এটি ব্যাখ্যা করতে পারে যে কেন প্রজাতি বি ভাইরাসগুলি আরও প্যাথোজেনিক, রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা সম্পন্ন হোস্টগুলিতে প্রাদুর্ভাব ঘটায় [26]। এটি আরও পরামর্শ দেয় যে কোষগুলি অনুপ্রবেশ কম্পার্টমেন্টকে বৈষম্য করতে পারে (অর্থাৎ, এন্ডোসোম বনাম লাইসোসোম, [109]) এবং অনাক্রম্যতার দক্ষতার সাথে খাপ খাইয়ে নিতে পারে। অ্যাড এস্কেপ প্রক্রিয়া চলাকালীন এন্ডোসোমাল মেমব্রেনের ক্ষতি নিজেই একটি বিপদ সংকেত হতে পারে। নীচে বিশদভাবে আলোচনা করা হয়েছে, ঝিল্লির ক্ষতির ফলে ইন্ট্রালুমিনাল গ্লাইকানগুলির সাইটোসোলিক এক্সপোজার হয়, যা কোষ দ্বারা বিপদ সংকেত হিসাবে সনাক্ত করা হয় ([109] এ পর্যালোচনা করা হয়েছে)। গ্যালেটিন দ্বারা উন্মুক্ত গ্লাইকান সনাক্তকরণ পরবর্তীকালে অটোফ্যাজি সক্রিয় করে, অ্যান্টিভাইরাল অনাক্রম্যতার দ্বিতীয় শাখাকে ট্রিগার করে [১০৮]।

2.2। অ্যাডেনোভাইরাসগুলি একটি অভিযোজিত ইমিউন রেসপন্সকে উস্কে দেয় এবং কোষে প্রবেশের সময় অ্যান্টিভাইরাল অটোফ্যাজিকে ধ্বংস করে

বিজ্ঞাপন বা তাদের ভেক্টর দ্বারা প্ররোচিত সহজাত ইমিউন প্রতিক্রিয়াগুলি পরবর্তীকালে কেমোকাইন নিঃসরণের মাধ্যমে অভিযোজিত প্রতিরোধ ক্ষমতাতে রূপান্তরিত হয় যা ইমিউন কোষকে (নিউট্রোফিল, প্রাকৃতিক হত্যাকারী কোষ এবং ম্যাক্রোফেজ) আকর্ষণ করে এবং শক্তিশালী অ্যান্টিজেন উপস্থাপনাকে শক্তিশালী করে [153,154]। অ্যাডেনোভাইরাসগুলি অত্যন্ত ইমিউনোজেনিক, এবং তাদের প্রধান ইমিউনোজেনগুলি হল প্রধান ক্যাপসিড প্রোটিন (হেক্সন, পেন্টন এবং ফাইবার) যা বি কোষ দ্বারা নিরপেক্ষ অ্যান্টিবডিগুলির প্রজাতি-নির্দিষ্ট উত্পাদনকে ট্রিগার করে [175-177]।

নিরপেক্ষ অ্যান্টিবডিগুলি বেশিরভাগ হেক্সন প্রোটিনের হাইপার-ভেরিয়েবল লুপগুলির বিরুদ্ধে পরিচালিত হয় [178-180] এবং একই সেরোটাইপ থেকে প্রাপ্ত ভেক্টর হিসাবে বিজ্ঞাপনগুলির ব্যবহারের জন্য একটি প্রধান সীমাবদ্ধতা উপস্থাপন করে। এই সমস্যাটি কম সেরোপ্রেভালেন্ট বা অ-মানব বিজ্ঞাপন [181-185] ব্যবহার করে কাটানো হয়েছে। এই অ্যান্টি-ভেক্টর অনাক্রম্যতা থাকা সত্ত্বেও, যখন বিজ্ঞাপনগুলিকে ভ্যাকসিন প্ল্যাটফর্ম হিসাবে ব্যবহার করা হয় (যেমন, ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে ইবোলার বিরুদ্ধে প্রতিরোধ ক্ষমতা অর্জনের জন্য), তখনও তারা একটি শক্তিশালী বি কোষ প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করে, যা কাঙ্ক্ষিত ভ্যাকসিন ইমিউনোজেনের বিরুদ্ধে অ্যান্টিবডি তৈরি করতে দেয় যা স্থায়ী হতে পারে। 6 মাস পর্যন্ত [186]। উপরন্তু, উচ্চতর ভ্যাকসিন ভেক্টর ডোজ দিয়ে আগে থেকে বিদ্যমান ভেক্টর প্রতিরোধ ক্ষমতা কাটিয়ে উঠতে পারে, যেমন SARS-CoV-2 ভ্যাকসিন ভেক্টরের ক্ষেত্রে উচ্চ seroprevalence AdC5 [187] এর উপর ভিত্তি করে।

অ্যান্টিবডি নিরপেক্ষ করার মতো, অ্যাড ইনফেকশন একটি স্থায়ী টি-সেল অনাক্রম্যতা ট্রিগার করে, প্রধানত CD4 প্লাস অ্যাক্টিভেশনের মাধ্যমে। এই সুরক্ষা এখনও প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে পাওয়া যেতে পারে, যা শৈশব [188-190] থেকে দীর্ঘস্থায়ী অনাক্রম্যতার পরামর্শ দেয়। উপরন্তু, CD8 প্লাস সক্রিয়করণ একটি সাইটোটক্সিক প্রতিক্রিয়া [191-193] বজায় রাখার জন্যও বর্ণনা করা হয়েছে। এই টি-সেল অ্যাক্টিভেশন অগত্যা সেরোটাইপ-নির্দিষ্ট নয় এবং বিভিন্ন বিজ্ঞাপন উপগোষ্ঠী এবং সেরোটাইপগুলির বিরুদ্ধে ক্রস-সুরক্ষার অনুমতি দেয় [192-194]।

অধিকন্তু, অ্যাড দ্বারা সংক্রামিত স্টেম-সেল-ট্রান্সপ্লান্টেড রোগীদের মধ্যে, CD4 প্লাস এবং CD8 প্লাসের একটি শক্তিশালী সক্রিয়করণ বর্ণনা করা হয়েছে [195]। এই অ্যাক্টিভেশনটি হেক্সন পেপটাইডের বিরুদ্ধে পরিচালিত হয় এবং এটি অ্যাড ভাইরেমিয়ার ক্লিয়ারেন্সের দিকে পরিচালিত করে, যা ইমিউন সুরক্ষায় CD4 প্লাস এবং CD8 প্লাস টি-সেল অ্যাক্টিভেশনের প্রধান ভূমিকার উপর জোর দেয়। যদিও এই টি-সেল-ভিত্তিক অনাক্রম্যতা অ্যাড কণার বিরুদ্ধে পরিচালিত হয়, বিজ্ঞাপনগুলি ভ্যাকসিন অ্যান্টিজেনের বিরুদ্ধে Tcell প্রতিক্রিয়ার উপর ভিত্তি করে শক্তিশালী সেলুলার অনাক্রম্যতাও ট্রিগার করে, যা ভ্যাকসিন প্ল্যাটফর্ম হিসাবে রিকম্বিন্যান্ট অ্যাড ভেক্টর ব্যবহার করার সময় দীর্ঘস্থায়ী অনাক্রম্যতার জন্য একটি সুবিধা [196,197 ]। গুরুত্বপূর্ণভাবে, ক্লিনিকাল ট্রায়ালের ডেটা নিশ্চিত করেছে যে যখন অ্যাড একটি ভ্যাকসিন প্ল্যাটফর্ম হিসাবে ব্যবহার করা হয় (ট্রান্সজিন হিসাবে পছন্দসই অ্যান্টিজেন সহ), এটি সাইটোটক্সিক সিডি 8 প্লাস টি-সেল এবং সিডি 4 প্লাস টি-সেল অ্যাক্টিভেশনকে প্ররোচিত করে, যার ফলে মেমরির বিরুদ্ধে অনাক্রম্যতা বৃদ্ধি পায়। প্রকাশ করা ট্রান্সজিন [184,186,198-202]।

টি-সেল অ্যাক্টিভেশন প্রধান হিস্টোকম্প্যাটিবিলিটি কমপ্লেক্স (MHC) এর মাধ্যমে ভাইরাল পেপটাইডের উপস্থাপনার উপর নির্ভর করে। সংক্ষেপে, এমএইচসি ক্লাস I দ্বারা অ্যান্টিজেন প্রেজেন্টেশন প্রোটিসোমাল অবক্ষয়ের ফলে, এবং প্রাপ্ত পেপটাইডগুলি CD8 প্লাস টি-সেল সক্রিয়করণকে প্ররোচিত করবে, যা একটি সাইটোটক্সিক টি-সেল প্রতিক্রিয়ার প্রাইমিং এবং বিস্তারের অনুমতি দেবে। MHC ক্লাস II অ্যান্টিজেন উপস্থাপনা লাইসোসোমাল প্রোটিওলাইসিসের ফলাফল, এবং ফলস্বরূপ পেপটাইডগুলি উপস্থাপনার সময় CD4 প্লাস টি-সেল অ্যাক্টিভেশনকে প্ররোচিত করবে, বি কোষগুলির পরবর্তী সক্রিয়করণকে ট্রিগার করবে [203]। এটি এখন ভালভাবে চিহ্নিত করা হয়েছে যে অটোফ্যাজি MHC ক্লাস II অণুগুলিতে পেপটাইড উপস্থাপনাকে প্রচার করে [204]। আশ্চর্যের বিষয় নয়, অটোফ্যাজি হল সংক্রমণের বিরুদ্ধে প্রাচীনতম প্রতিরক্ষা ব্যবস্থাগুলির মধ্যে একটি এবং আক্রমণকারী প্যাথোজেনগুলির বিরুদ্ধে সেলুলার সংগ্রহশালার একটি গুরুত্বপূর্ণ অংশ, জন্মগত এবং অভিযোজিত উভয় প্রতিরোধমূলক প্রতিক্রিয়াতে অংশগ্রহণ করে। এটি সরাসরি অবক্ষয়ের (জেনোফ্যাজি) জন্য একটি প্যাথোজেনকে আলাদা করতে পারে এবং ইমিউন সিস্টেমের [205-207] কাছে এর উপস্থাপনায় অংশ নেয়। ম্যাক্রোঅটোফ্যাজি (সাধারণত অটোফ্যাজি বলা হয়) একটি সংরক্ষিত লাইসোসোমাল অবক্ষয় পথ যা হোমিওস্ট্যাসিস এবং সহজাত এবং অভিযোজিত অনাক্রম্যতা [208-210] এর মতো অনেক মৌলিক শারীরবৃত্তীয় প্রক্রিয়াগুলিতে অংশগ্রহণ করে। অটোফ্যাজিকে "অটোফ্যাগোসোম" নামে একটি ডাবল মেমব্রেন ভেসিকলের গঠন দ্বারা চিহ্নিত করা হয় যা সাইটোপ্লাজমিক কার্গো (অর্থাৎ, অর্গানেল, অ্যাগ্রিগেট এবং প্যাথোজেন) অবক্ষয়ের জন্য নির্ধারিত হয় (চিত্র 2)। এই প্রক্রিয়া চলাকালীন, পণ্যসম্ভারযুক্ত অটোফাগোসোমগুলি লাইসোসোমের সাথে ফিউজ হয়ে অবনমিত হয় এবং পুনর্ব্যবহৃত হয়।

MHC ক্লাস I এবং ক্লাস II উভয়ের জন্য অটোফ্যাজির মাধ্যমে অ্যান্টিজেন উপস্থাপনা বর্ণনা করা হয়েছে [204]। অটোফ্যাজি ইনডাকশনের পরে, আন্তঃকোষীয় অ্যান্টিজেনগুলি অটোফ্যাগোসোমে নিহিত থাকে, এমএইচসি ক্লাস II এর সাথে ফিউশন করে যাতে তাদের বাহ্যিক প্যাথোজেন উপাদান সরবরাহ করে (চিত্র 2) [211]। এই বিশেষ MHC ক্লাস II অ্যান্টিজেন উপস্থাপনায় অটোফ্যাজির ভূমিকা প্রথম এপস্টাইন-বার ভাইরাস সংক্রমণের জন্য বর্ণনা করা হয়েছিল, যেখানে অটোফ্যাজির বাধা CD4 প্লাস টি-সেল সক্রিয়করণ [212,213] হ্রাস করে। আজ অবধি, উদাহরণগুলির মধ্যে রয়েছে হার্পিস সিমপ্লেক্স ভাইরাস [214], ইনফ্লুয়েঞ্জা ভাইরাস [215], এবং হিউম্যান ইমিউনোডেফিসিয়েন্সি ভাইরাস টাইপ 1 (এইচআইভি-1) [216] সহ বেশ কয়েকটি ভাইরাস, এবং সম্ভবত বিজ্ঞাপনগুলিতে প্রসারিত (নীচে দেখুন)। MHC ক্লাস II উপস্থাপনা অটোফ্যাজি প্রক্রিয়ার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ কারণ এটি একটি সাইটোসোলিক প্রতিরক্ষা ব্যবস্থা। অটোফ্যাজিও এমএইচসি ক্লাস II বহির্মুখী অ্যান্টিজেনগুলির ক্রস-প্রেজেন্টেশনের সাথে জড়িত [214]। প্রকৃতপক্ষে, যখন অটোফ্যাজি যন্ত্রপাতি (এবং বিশেষ করে ATG5) কার্যকরী হয় তখন বহিরাগত ওভালবুমিনের MHC উপস্থাপনা আরও কার্যকরী হয়, এবং বহির্কোষীয় উপাদানের গ্রহণকে LC3-সংশ্লিষ্ট ফাগোসাইটোসিস নামে অটোফ্যাজির একটি নন-প্রামাণিক রূপ জড়িত দেখানো হয়েছে ( LAP) [217]।

একবার এলএপি-তে উপস্থিত হলে, কিছু বহির্মুখী অ্যান্টিজেন MHC ক্লাস II উপস্থাপনা [218] এর মাধ্যমে প্রকাশ করা যেতে পারে। MHC ক্লাস I উপস্থাপনায়ও অটোফ্যাজি কিছুটা জড়িত, যদিও বেশিরভাগ এপিটোপগুলি অ্যান্টিজেন প্রসেসিং (TAP) কমপ্লেক্সের সাথে যুক্ত ট্রান্সপোর্টারের উপর কঠোরভাবে নির্ভরশীল একটি প্রক্রিয়ার মাধ্যমে উপস্থাপন করা হয় [219]। অটোফ্যাজি দ্বারা মধ্যস্থতা করা TAP-স্বাধীন উপস্থাপনা এখনও পর্যন্ত শুধুমাত্র TAP হ্রাস অবস্থার অধীনে দেখানো হয়েছিল [219,220]। যদি উপস্থাপনার এই পদ্ধতিটি সত্যিই বিদ্যমান থাকে তবে বিতর্কিত [221] এবং অন্যত্র আলোচনা করা হয় [204,222,223]।

MHC উপস্থাপনা প্রতিরোধ করার জন্য, বিজ্ঞাপনগুলি তাদের জিনোমের একটি বড় অংশ উৎসর্গ করে, যেমন E3 অঞ্চল, কোষে MHC উপস্থাপনা সিস্টেমকে দুর্বল করার জন্য [224-228]। বেশিরভাগ (ভ্যাকসিন) ভেক্টরগুলিতে, এই জিনগুলি অনুপস্থিত, এবং সাম্প্রতিক কাজগুলি পরামর্শ দেয় যে MHC দ্বারা অ্যান্টিজেন উপস্থাপনা বৃদ্ধি অ্যাড ভ্যাকসিনের দক্ষতা [229,230] উন্নত করতে পারে। বিজ্ঞাপন-প্ররোচিত অনাক্রম্যতা [108,229] এ MHC ক্লাস II উপস্থাপনার জন্য অ্যাড অ্যান্টিজেন প্রক্রিয়াকরণে অটোফ্যাগি একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে।

মন্টেস্প্যান এট আল। দেখিয়েছে যে বিজ্ঞাপনগুলি এন্ডোসোম অনুপ্রবেশের উপর অটোফ্যাজিকে প্ররোচিত করে এবং এই প্রক্রিয়ায় অটোফ্যাজি দ্বারা সাফ করা কণাগুলি প্রবেশ করাকে দক্ষতার সাথে ইমিউন সিস্টেমের কাছে উপস্থাপন করা হয় [108]। এই পর্যবেক্ষণটি ক্লেইন এট আল দ্বারা প্রকাশিত গবেষণার সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ। দেখা যাচ্ছে যে অনকোলাইটিক বিজ্ঞাপনের পরিপ্রেক্ষিতে, ভাইরাল অ্যান্টিজেনগুলি অটোফ্যাজির একটি JNK-নির্ভর ফর্ম দ্বারা পরিপক্ক হয় [229]। যাইহোক, ক্যান্সারের প্রেক্ষাপটে অটোফ্যাজি দ্বৈত ভূমিকা পালন করে। হোমিওস্ট্যাসিস রক্ষক হিসাবে, অটোফ্যাজি টিউমার সূচনাকে সীমিত করে [২৩১] যখন উন্নত ক্যান্সারে অটোফ্যাজি টিউমার বৃদ্ধির পক্ষে একটি বেঁচে থাকার প্রক্রিয়া হিসাবে কাজ করে [২৩২,২৩৩]। সুতরাং, অনকোলাইটিক ভেক্টরের প্রসঙ্গে, টিউমার-নির্দিষ্ট অটোফ্যাজি বৈশিষ্ট্যগুলি সাবধানে মূল্যায়ন করা উচিত।

3. (ভ্যাকসিন) ভেক্টর হিসাবে অ্যাডেনোভাইরাস

একটি ভাইরাসের ভেক্টরাইজেশন এর প্রাকৃতিক বৈশিষ্ট্য শোষণ জড়িত, একই সাথে সংশ্লিষ্ট জৈবিক ঝুঁকি হ্রাস করা। এই শর্তাবলীতে, বিজ্ঞাপনগুলি ভ্যাকসিন বিকাশের জন্য দুর্দান্ত ভেক্টর প্রার্থী [234]। অ্যাডেনোভাইরাস ভেক্টর স্থিতিশীল, উচ্চ টাইটারে উত্পাদন করা সহজ এবং বড় ক্লোনিং ক্ষমতা রয়েছে। এটি একটি ট্রান্সজিন সন্নিবেশ করার অনুমতি দেয়, অর্থাৎ পছন্দের একটি অ্যান্টিজেন প্রকাশ করতে। তাদের একটি বিস্তৃত সংক্রামক বর্ণালী রয়েছে এবং অ-বিভাজক কোষগুলিকে স্থানান্তরিত করে এবং তাদের জিনোম অ-সংহত [1]। উপরে বর্ণিত হিসাবে, তারা অ্যান্টিজেন-উপস্থাপক কোষগুলিতে (এপিসি) একটি প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়াকেও উস্কে দেয় যা দক্ষতার সাথে টিকা দেওয়ার জন্য প্রয়োজনীয় প্রতিরোধ ক্ষমতা বৃদ্ধি করার জন্য একটি সহায়ক ফাংশন পরিবেশন করে [2,3,142,235,236]।

অধিকন্তু, অ্যাড-প্রাপ্ত ভেক্টরগুলি তাদের সুরক্ষা প্রমাণ করতে প্রাক-ক্লিনিকাল এবং ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়েছে [237,238]। প্রতিলিপি চক্রের অবাঞ্ছিত অংশ দূর করতে, কোষের লাইসিস এবং ভাইরাল বংশবিস্তার রোধ করার জন্য ভাইরাল প্রতিলিপিকে দমন করতে হবে। অ্যাডেনোভাইরাস ভেক্টর বিকাশ 1990 এর দশকের গোড়ার দিকে জিন থেরাপি, অনকোলাইটিক ভেক্টর এবং ভ্যাকসিন বিকাশের মতো বৃহৎ পরিসরের থেরাপিউটিক পদ্ধতির জন্য একটি প্ল্যাটফর্ম হিসাবে শুরু হয়েছিল। প্রাথমিক ভেক্টর বিকাশের বেশিরভাগই প্রজাতি সি ভাইরাসের পরিবর্তিত সংস্করণ ছিল।

3.1। অ্যাডেনোভাইরাস ভেক্টর ডেভেলপমেন্ট, একটি জেনারেশনাল অ্যাপ্রোচ

একটি অ্যাড ভেক্টরের প্রথম প্রজন্মটি ভাইরাল জিনোম থেকে E1 এবং E3 অঞ্চলকে মুছে ফেলার মাধ্যমে তৈরি করা হয়েছিল, উল্লেখযোগ্যভাবে তাৎক্ষণিক প্রাথমিক ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরকে এনকোড করে, এই ভেক্টরগুলিকে প্রতিলিপি হতে বাধা দেয়। নিয়ন্ত্রক ক্রম [239-241] সহ একটি ট্রান্সজিন সন্নিবেশ করার জন্য এই ভেক্টরগুলির প্রায় 8 kb ক্লোনিং ক্ষমতা ছিল। প্রথম প্রজন্মের ভেক্টরগুলি মানব ভ্রূণের কিডনি (HEK) কোষগুলিতে স্থিরভাবে Ad5 ভাইরাল জিনোমের একটি অংশের সাথে রূপান্তরিত হয়েছিল যা ট্রান্স [242-247]-এ E1 অঞ্চলের পরিপূরক। এই সিস্টেমের প্রধান ত্রুটিগুলির মধ্যে একটি হল যে এটি স্বতঃস্ফূর্ত পুনর্মিলনের পরে প্রতিলিপি-দক্ষ জিনোমগুলির পুনর্গঠনের অনুমতি দেয় [248]। E3 এর অতিরিক্ত মুছে ফেলা, যা ভেক্টর উৎপাদনের জন্য প্রয়োজনীয় নয়, ট্রান্সজিন ক্যাসেটের আকার বৃদ্ধি করে [243] এবং একটি ভাল ইমিউন প্রতিক্রিয়া [240] প্রচার করে।

দুর্ভাগ্যবশত, প্রথম-প্রজন্মের অ্যাড ভেক্টরগুলি সম্পূর্ণরূপে ট্রান্সক্রিপশনভাবে জড় ছিল না এবং এখনও বেসলাইন স্তরে প্রকাশ করা ভাইরাল ক্যাপসিড প্রোটিনের বিরুদ্ধে একটি শক্তিশালী ইমিউন প্রতিক্রিয়া তৈরি করেছিল [141,249,250]। এই lentivector অনাক্রম্যতা ভেক্টর বিষাক্ততা এবং transduced কোষের স্বল্পমেয়াদী নির্মূল অবদান [145]. অ্যাড ভেক্টরের দ্বিতীয় প্রজন্মের অতিরিক্ত ভেক্টর জিনোম থেকে E2 এবং E4 অঞ্চলগুলি সরিয়ে দেওয়া হয়েছিল। E2 প্রতিলিপি এনজাইম এবং E4 অতিরিক্ত নিয়ন্ত্রক প্রোটিন এনকোড করে [251-253]। এটি ট্রান্সজিন সিকোয়েন্সের 10.5 kb স্থানের অনুমতি দিয়েছে, যার মধ্যে চারটি এক্সপ্রেশন ক্যাসেট রয়েছে [254]। একইভাবে, সম্পূরক মুছে ফেলাগুলি অবাঞ্ছিত পুনর্মিলন এবং দীর্ঘায়িত ট্রান্সজিন অভিব্যক্তিকে দৃঢ়ভাবে হ্রাস করেছে [255]। এটি সম্ভবত একটি হ্রাসকৃত ভাইরাল জিনের অভিব্যক্তির ফলাফল যা আরও অ্যান্টি-ভেক্টর অনাক্রম্যতা হ্রাস করে [141,250,251]। তৃতীয় প্রজন্মের অ্যাডেনোভাইরাল ভেক্টর ধারণাগতভাবে ভিন্ন। তারা একটি প্যাকেজ ভেক্টর জিনোম এবং একটি নন-প্যাকেজড ভাইরাল জিনোম (হেল্পার ভাইরাস) নিয়ে গঠিত যা ভেক্টর কণা তৈরি করে। এই ধরনের ভেক্টরগুলিকে "সহায়ক-নির্ভর", "গটলেস" বা "উচ্চ-ক্ষমতা" (HC-Ad) ভেক্টর নামেও পরিচিত। তাদের সর্বাধিক সম্ভাব্য ক্লোনিং ক্ষমতা রয়েছে এবং 36 kb [256-258] পর্যন্ত ক্রম বহন করতে পারে। উচ্চ-ক্ষমতার বিজ্ঞাপনগুলিতে আইটিআর এবং একটি সংক্ষিপ্ত এনক্যাপসিডেশন সিগন্যাল ছাড়া কোনও ভাইরাল কোডিং ক্রম নেই যা জিনোম প্যাকেজিংয়ের অনুমতি দেয় এবং যা সাহায্যকারী ভাইরাস [259-262] থেকে অনুপস্থিত। এই কৌশলটি আমাদের অবশেষে বেশিরভাগ অ্যান্টি-ভেক্টর অনাক্রম্যতা কাটিয়ে উঠতে অনুমতি দিয়েছে, ট্রান্সজিনের দীর্ঘমেয়াদী প্রকাশের অনুমতি দিয়েছে [263-267]। যাইহোক, HC-বিজ্ঞাপনগুলি বর্তমান ভ্যাকসিন ভেক্টর রিপারটোয়ারের অংশ নয়।

3.2। ভ্যাকসিন ভেক্টর হিসাবে অ্যাডেনোভাইরাস

অ্যাড ভেক্টরগুলি কীভাবে শোষণ করা হয়েছে তা অন্বেষণ করার আগে, এটি উল্লেখ করা উল্লেখযোগ্য যে অ্যাড প্রজাতি বি ভাইরাস টাইপ 4 এবং টাইপ 7 এর বিরুদ্ধে টিকা 1970 এর দশকের প্রথম দিকে তৈরি হয়েছিল [268]। এই মৌখিক লাইভ ভ্যাকসিনটি 2011 সাল থেকে মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে সামরিক নিয়োগকারীদের জন্য বাধ্যতামূলক এবং নাটকীয়ভাবে সংক্রমণের হার হ্রাস পেয়েছে, কার্যত শূন্যে পৌঁছেছে [269-271]। এটি একটি ভ্যাকসিন হিসাবে বিজ্ঞাপনের অন্তর্নিহিত কার্যকারিতা এবং সুরক্ষা হাইলাইট করেছে এবং বিজ্ঞাপনগুলিকে টিকা দেওয়ার প্ল্যাটফর্ম হিসাবে ব্যবহার করার ক্ষেত্র উন্মুক্ত করেছে। আজ পর্যন্ত, 200 টিরও বেশি বিজ্ঞাপন-ভিত্তিক ভ্যাকসিন ক্লিনিকাল ট্রায়ালে প্রবেশ করেছে [272]। তাদের মধ্যে অনেকগুলি সংক্রামক রোগজীবাণু যেমন HIV-1 এবং ইবোলা [230,273,274] এর বিরুদ্ধে পরিচালিত হয়। অ্যাডেনোভাইরাস-ভিত্তিক ভ্যাকসিনগুলি ত্রুটি ছাড়াই নয়। C ভাইরাস Ad5 প্রজাতির উপর ভিত্তি করে সম্প্রতি উন্নত একটি এইচআইভি-বিরোধী ভ্যাকসিন, এইচআইভি-1 গ্যাগ, পোল এবং নেফ জিন [275,276] প্রকাশকারী ভেক্টরের মিশ্রণ ব্যবহার করেছে। ভেক্টরগুলি নিরাপদ, ইমিউনোজেনিক এবং ভাল-সহনীয় ছিল। দুর্ভাগ্যবশত, ফলস্বরূপ STEP ক্লিনিকাল ট্রায়াল অকালে বন্ধ করতে হয়েছিল [277-279]। এই ভ্যাকসিনটি এইচআইভি সংক্রমণের বিরুদ্ধে রক্ষা করার জন্য নয়, তবে মহামারী সংক্রান্ত তথ্য পরামর্শ দিয়েছে যে এই ক্ষেত্রে অ্যাডের সাথে টিকা এইচআইভি সংক্রমণের ঝুঁকি বাড়িয়েছে [280-282]। Ad5 এর বিরুদ্ধে একটি পূর্ব-বিদ্যমান অনাক্রম্যতা থাকা একটি সম্ভাব্য পোস্ট-টিকাকরণ ঝুঁকির কারণ হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল [283,284]। যাইহোক, এই পর্যবেক্ষণটি অনুরূপ গবেষণায় নিশ্চিত করা হয়নি [285,286] এবং যান্ত্রিকভাবে অস্পষ্ট [287,288]। এইচআইভি-এর পাশে, পশ্চিম আফ্রিকার বারবার হুমকি ইবোলা (Ad-EBOV) এর বিরুদ্ধে লড়াইয়ে অ্যাড-ভিত্তিক ভেক্টর ভ্যাকসিন তৈরি করা হয়েছে [২৮৯]। সমস্ত Ad-EBOV ভ্যাকসিন ইবোলা গ্লাইকোপ্রোটিন (GP) ভ্যাকসিন অ্যান্টিজেন হিসাবে ব্যবহার করে। ইঁদুর এবং প্রাইমেটদের মধ্যে প্রাথমিক প্রিক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি Ad5 ব্যবহার করে এবং নিরপেক্ষ অ্যান্টিবডি এবং CD8 প্লাস অ্যাক্টিভেশন [273,290-292] উত্পাদনের সাথে 3 মাস ধরে সুরক্ষা দেখায়। এই ভ্যাকসিনটি দ্বিতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়ালের মধ্য দিয়ে গেছে; যাইহোক, টিকাপ্রাপ্ত জনসংখ্যার মধ্যে Ad5-এর পূর্ব-বিদ্যমান অনাক্রম্যতা এলিটেড নিরপেক্ষ অ্যান্টিবডি [293-297] স্তরে তারতম্যের দিকে পরিচালিত করেছে। এই সমস্যাটি কাটিয়ে উঠতে, কম প্রচলিত প্রজাতি D Ad26 এর উপর ভিত্তি করে ভ্যাকসিন তৈরি করা হয়েছে [186,298,299]।

যাইহোক, অ্যাড26 মানুষের মধ্যে কম ইমিউনোজেনিক, যার ফলে টিকাদানের কার্যকারিতা কমে যায়, এবং হামের ভাইরাস-ভিত্তিক ভ্যাকসিন (MVA) ব্যবহার করে একটি প্রাইম-বুস্ট প্রয়োজন। এই টিকা ব্যবস্থা তৃতীয় পর্যায়ে ক্লিনিকাল ট্রায়ালে পৌঁছেছে [289,300,301]। অ-মানব অ্যাড ভেক্টরের ব্যবহারও উন্নয়নের অধীনে রয়েছে [184]। EBOV-এর বিরুদ্ধে ভ্যাকসিন প্ল্যাটফর্ম হিসাবে শিম্পাঞ্জি ChAd3-এর ব্যবহার ইঁদুর এবং শিম্পাঞ্জির সুরক্ষা দেখিয়েছে [302,303], এবং সেই ভেক্টরগুলিকে নিয়োগকারী ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি অগ্রগতির বিভিন্ন ধাপে রয়েছে [17,300,301,304-306]।

সম্প্রতি পর্যন্ত, এইচআইভি-1 এবং ইবিওভি ভ্যাকসিন ছিল বিজ্ঞাপন ভেক্টর-ভিত্তিক ভ্যাকসিন প্রয়োগের দুটি প্রধান উদাহরণ, কিন্তু তারাই একমাত্র নয়। মাইকোব্যাকটেরিয়াম যক্ষ্মা [307-310], ডেঙ্গু ভাইরাস [311-313], হেপাটাইটিস বি এবং সি [314-320], জলাতঙ্ক [321-324], বা ইনফ্লুয়েঞ্জার মতো বিভিন্ন প্যাথোজেনগুলির বিরুদ্ধে অ্যাড ভ্যাকসিন ভেক্টর নিয়োগের জন্য বিভিন্ন প্রচেষ্টা করা হয়েছে। [৩২৫-৩২৮]। যাইহোক, তাদের কার্যকারিতা সর্বদা প্রত্যাশার নিচে ছিল (আরো বিস্তারিত জানার জন্য, [18,142,300,329] দেখুন)। EBOV ভ্যাকসিন প্রার্থী শুধুমাত্র ব্যবহারিকভাবে প্রয়োগ করা বিজ্ঞাপন ভ্যাকসিন রয়ে গেছে এবং কঙ্গো গণতান্ত্রিক প্রজাতন্ত্রে কিছু বিধিনিষেধের সাথে ব্যবহার করা হয়। এই ভ্যাকসিনটি Ad26 প্রকারের (Ad26-ZEBOV/MVA-BN-FILO) উপর ভিত্তি করে তৈরি করা হয়েছে এবং, মে 2020 পর্যন্ত, 20,339 জন টিকা দেওয়ার প্রথম ডোজ পেয়েছেন এবং 9560 জনকে সম্পূর্ণরূপে টিকা দেওয়া হয়েছে [230,301,330]।

SARS-CoV-2 মহামারীর প্রতিক্রিয়ায় অ্যাডেনোভাইরাস-ভেক্টরাইজড ভ্যাকসিনগুলি একটি বড় জনসাধারণের উত্সাহ পেয়েছে। পরিস্থিতির জরুরীতা তাদের উন্নয়নকে পুঁজি করা সম্ভব করে তুলেছে, যার মধ্যে করোনাভাইরাসের বিরুদ্ধে ভ্যাকসিন নিয়ে অর্জিত অভিজ্ঞতা সহ যা পূর্ববর্তী আঞ্চলিকভাবে সীমাবদ্ধ SARS-CoV-1 প্রাদুর্ভাবের কারণ হয়েছিল [331]। করোনাভাইরাস স্পাইক (এস) গ্লাইকোপ্রোটিনকে করোনভাইরাস সংক্রমণের প্রতিরোধ ক্ষমতার জন্য সেরা ভ্যাকসিন অ্যান্টিজেন হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল [332,333]। আজ অবধি, চারটি অ্যাড ভেক্টর ভ্যাকসিন, সমস্ত স্পাইক অ্যান্টিজেন এনকোডিং, একটি উন্নত অবস্থায় রয়েছে এবং বিশ্বের বড় অংশে জরুরি ব্যবহারের জন্য মঞ্জুর করা হয়েছে। প্রয়োগকৃত ভেক্টর কৌশলগুলি সামান্য ভিন্ন, কিন্তু মূলত প্রথম প্রজন্মের ভেক্টর ব্যবহার জড়িত। এগুলি প্রজাতি C Ad5-ভিত্তিক ভেক্টর (Ad5-nCoV) ব্যবহার করে, একটি উচ্চ ভেক্টর ডোজ (CanSino) [187,334] দিয়ে আগে থেকে বিদ্যমান অনাক্রম্যতা কাটিয়ে উঠতে, কম প্রচলিত প্রজাতি D ভাইরাসের ব্যবহার পর্যন্ত Ad26, একটি স্থিতিশীল স্পাইক গ্লাইকোপ্রোটিন ব্যবহার করে (JNJ-78436735/Ad26.COV2.S) [335]। একটি বিকল্প পদ্ধতি ব্যবহার করে ChAdOx1-S-(AZD1222), শিম্পাঞ্জির একটি অ্যাড ভেক্টর [336,337]। ভেক্টর অনাক্রম্যতা (Gam-COVIDVac/Sputnik V) কাটিয়ে উঠতে একটি ভিন্ন ভিন্ন প্রাইম-বুস্ট কৌশলের উপর ভিত্তি করে ব্যবহৃত একমাত্র ভ্যাকসিনটি প্রথমে একটি অ্যাড26-ভিত্তিক ভেক্টর প্রয়োগ করে এবং তারপরে বুস্টার ইনজেকশনে একটি Ad5 ভেক্টর ব্যবহার করে [338,339]। সমস্ত ক্ষেত্রে, ক্লিনিকাল ট্রায়াল ডেটা খুব আশাব্যঞ্জক, উচ্চ স্তরের প্ররোচিত প্রতিরক্ষামূলক অনাক্রম্যতা দেখায়, এবং বিজ্ঞাপন-ভিত্তিক ভ্যাকসিন ব্যবহারের জন্য বেশ কয়েকটি দেশে জরুরি ব্যবহারের অনুমতি দেওয়া হয়েছে। তদুপরি, বিভিন্ন দেশে চলমান টিকাকরণ প্রচারাভিযানের মহামারী সংক্রান্ত সমীক্ষা বিজ্ঞাপন-ভিত্তিক SARS-CoV-2 ভ্যাকসিনগুলির ব্যবহারে একটি অভূতপূর্ব সাফল্যের পরামর্শ দেয়৷

4. অ্যাডেনোভাইরাস (ভ্যাকসিন) ভেক্টর কার্যকারিতা পরিবর্তন করে, ক্যাপসিড পথ দেখায়

অ্যাডেনোভাইরাস (ভ্যাকসিন) ভেক্টর ডিজাইনে বেশ কিছু বিষয় বিবেচনা করতে হবে। এর মধ্যে রয়েছে এনকোডেড অ্যান্টিজেনের একটি দীর্ঘ এবং টেকসই অভিব্যক্তি বজায় রাখা এবং একটি ইমিউনোলজিক্যাল প্রসঙ্গ (অ্যাডজুভেন্ট এফেক্ট) সক্রিয় করা যা অ্যান্টিজেনের অভিব্যক্তিকে ইমিউনোজেনের বিরুদ্ধে নির্দেশিত একটি অবিচ্ছিন্ন অভিযোজিত অনাক্রম্যতায় কার্যকর অনুবাদের অনুমতি দেয় কিন্তু ভেক্টরের বিরুদ্ধে নয়। ইমিউনোলজিকাল প্রেক্ষাপটটি সহজাত ইমিউন অ্যাক্টিভেশন দ্বারা সরবরাহ করা হয় যা ভ্যাকসিন ভেক্টর প্রশাসনের সময় প্রকাশ করে। এই প্রেক্ষাপটে, সহজাত ইমিউন সেন্সর যে দক্ষতার সাথে ভেক্টর সনাক্ত করে তা গুরুত্বপূর্ণ, এবং এর ফলে অভিযোজিত প্রতিক্রিয়ার প্রশস্ততা নির্ধারণ করবে। উপরের বিভাগগুলিতে যেমন বর্ণনা করা হয়েছে, সহজাত ইমিউন সেন্সিং প্রধানত প্রবেশ-পরবর্তী স্তরে সংঘটিত হয়, অ্যাড এন্ডোসোম অনুপ্রবেশের সাথে। তখন (ভ্যাকসিন) অ্যান্টিজেনের দক্ষ অভিব্যক্তি নির্ভর করে ভেক্টর ক্লিয়ারেন্সের স্তর বনাম সফল ডেলিভারি এবং নিউক্লিয়াসে ভেক্টর জিনোমের প্রকাশের মধ্যে ভারসাম্যের উপর। ক্যাপসিড ডিসপ্লে ভেক্টরের বিকাশের সাথে, ইমিউন অ্যাক্টিভেশন বের করার জন্য ট্রান্সজিনের প্রকাশের প্রয়োজন হয় না। এই কৌশলটি অ্যাড ক্যাপসিড প্রোটিনের মধ্যে আগ্রহের একটি উপাখ্যান সন্নিবেশের উপর ভিত্তি করে তৈরি করা হয়েছে, যা এর সরাসরি ইমিউন সিস্টেমের এক্সপোজারের অনুমতি দেয়। এই পদ্ধতির কিছু সুবিধা থাকলেও, বেশিরভাগ ভ্যাকসিন ভেক্টর জেনেটিক্যালি এনকোডেড জিনের উপর নির্ভর করে। ক্যাপসিড ডিসপ্লে ভেক্টর সম্পর্কে আরও পড়ার জন্য, অনুগ্রহ করে এই পর্যালোচনাগুলি দেখুন, [340,341]।

একটি ভাইরাল ভেক্টরের বিরুদ্ধে পূর্ব-বিদ্যমান অনাক্রম্যতা (যেমন, ভৌগলিক অবস্থানের উপর নির্ভর করে প্রজাতি C ভাইরাস Ad5-এর বিরুদ্ধে 30-90 শতাংশ) ভেক্টর গ্রহণ কমাতে পারে এবং অ্যান্টিজেন প্রকাশ এবং এর ফলে ইমিউন প্রতিক্রিয়া [342-344] হ্রাস করতে পারে। অ্যান্টি-ভেক্টর অনাক্রম্যতা হ্রাস করার জন্য বেশ কয়েকটি কৌশল তৈরি করা হয়েছে এবং সম্প্রতি পর্যালোচনা করা হয়েছে [249]। সংক্ষেপে, নিরপেক্ষ অ্যান্টিবডিগুলি প্রধানত এক্সনগুলির হাইপারভেরিয়েবল লুপকে স্বীকৃতি দেয় এবং ফলস্বরূপ সেরোটাইপ-নির্দিষ্ট [178-180]। এই হাইপারভেরিয়েবল লুপগুলি তাই অন্য, কম প্রচলিত সেরোটাইপ [178,345] দ্বারা প্রতিস্থাপিত হতে পারে। এটি ভেক্টরকে নিরপেক্ষ এবং নিষ্ক্রিয় হতে বাধা দেয়। যেহেতু Ad5 হল সবচেয়ে বেশি সেরোপ্রেভালেন্ট টাইপ, Ad26, Ad35 বা অ-মানব বিজ্ঞাপনের মতো বিরল সেরোটাইপ ব্যবহার করলেও এই সমস্যাটি [177,346-350] এড়ানো যায়।

যাইহোক, বিরল ধরণের ব্যবহারের একটি প্রধান ত্রুটি হল তাদের কম ইমিউনোজেনিসিটি যা তাদের ভ্যাকসিন বিকাশের ক্ষেত্রে কম দক্ষ করে তোলে [298]। অতএব, অ্যান্টি-ভেক্টর প্রতিরোধ ক্ষমতা কমানোর কৌশলগুলি সবচেয়ে কার্যকর ভেক্টর পাওয়ার জন্য ভেক্টর ইমিউনোজেনিসিটি বাড়ানোর কৌশলগুলির সমান্তরালে তৈরি করা উচিত। এমনকি ভেক্টরের বিরুদ্ধে অ্যান্টিবডি নিরপেক্ষ করার প্রাথমিক স্তর কম হলেও, একটি প্রদত্ত ভেক্টর টাইপের টিকা একটি প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করতে পারে যা এর ভবিষ্যতের ব্যবহারকে বাধা দেয়। অ্যান্টি-ভেক্টর প্রতিক্রিয়ার প্রাইমিং পোস্ট-এন্ট্রি লেভেলেও সঞ্চালিত হয়, যখন ভেক্টর কণাগুলিকে বাছাই করা হয় এবং অ্যান্টিজেন হিসাবে প্রক্রিয়া করা হয়। ভ্যাকসিনেশন সাফল্যের জন্য একটি ইমিউনোলজিক্যালভাবে অনুকূল প্রেক্ষাপট বের করা ভেক্টর অনাক্রম্যতা বৃদ্ধির প্রাইমিং খরচে আসতে পারে। গ্রহণের পরে অ্যাড ভেক্টরের ভাগ্য নির্ধারণ করে এমন প্যারামিটারগুলি বোঝা ভেক্টর ডিজাইনের জন্য একটি সুযোগ প্রদান করতে পারে।

4.1। স্থিতিশীলতা প্রজাতির মধ্যে রয়েছে

রিসেপ্টর-মধ্যস্থতা গ্রহণ এবং এন্ডো-লাইসোসোমাল কম্পার্টমেন্ট থেকে অব্যাহতি হল বিজ্ঞাপন সংক্রমণ এবং ভেক্টর ট্রান্সডাকশনের বৈশিষ্ট্য। কোষের রিসেপ্টরগুলির সাথে ভাইরাস ফাইবার এবং পেন্টন অণুর মিথস্ক্রিয়া দ্বারা প্রাথমিক গ্রহণটি নির্ধারিত হয়। ফাইবার এবং পেন্টন সমস্ত বিজ্ঞাপনের জন্য সাধারণ, কিন্তু, তাদের প্রজাতি অনুসারে, তারা বিভিন্ন সেলুলার রিসেপ্টরের সাথে জড়িত (সারণী 1)। প্রজাতি সি ভাইরাসগুলি সিএআর ব্যবহার করে এবং প্রবেশকারী কণাগুলি প্রাথমিক এন্ডোসোমাল কম্পার্টমেন্ট থেকে পালিয়ে যায় [79]। যদি প্রজাতির সি ভাইরাস (Ad5) একটি প্রজাতি বি ভাইরাস (Ad16) থেকে একটি ফাইবার অণু ধারণ করার জন্য ইঞ্জিনিয়ার করা হয়, ফলে কণাটি (Ad5F16) তাহলে প্রথম দিকের পরিবর্তে একটি লাইসোসোমাল কম্পার্টমেন্ট থেকে (যেমনটি লাইসোসোমাল মার্কার LAMP1 দিয়ে দাগ দিয়ে দেখানো হয়েছে) থেকে পালিয়ে যায়। এন্ডোসোম [351]। লাইসোসোম থেকে এই বিলম্বিত পালানো একটি বৈশিষ্ট্য যা সমস্ত পরীক্ষিত প্রজাতি বি ভাইরাসের সাথে ভাগ করা হয়েছে [111,352,353]।

তদ্ব্যতীত, হাইব্রিড Ad5F16 পাশাপাশি প্রজাতি বি ভাইরাস প্রজাতি সি ভাইরাস [159,351] এর তুলনায় একটি শক্তিশালী প্রো-প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া তৈরি করে। এটি ইমিউন কোষে ইন্ট্রালুমিনাল TLR9 এর মাধ্যমে সনাক্তকরণ বৃদ্ধির জন্য দায়ী করা হয় [354]। উপরন্তু, লাইসোসোমাল ঝিল্লির ক্ষতি, প্রাথমিক এন্ডোসোম ক্ষতির বিপরীতে, শক্তিশালী অক্সিডেটিভ স্ট্রেস সৃষ্টি করে। লাইসোসোম ফাটল লাইসোসোমাল হাইড্রোলেস সহ-মুক্ত করে যেমন ক্যাথেপসিন বি যা মাইটোকন্ড্রিয়াকে ক্ষতি করতে পারে, এইভাবে প্রদাহজনক সক্রিয়করণ [355-357] এর মাধ্যমে ক্ষতির প্রতিক্রিয়াকে বাড়িয়ে তোলে। বিজ্ঞাপন গ্রহণ প্রক্রিয়া ক্যাপসিডকে অস্থিতিশীল করে, ভাইরাল প্রোটিন VI [103,106] প্রকাশের অনুমতি দেয়। রিলিজ করা প্রোটিন VI তারপরে এন্ডো-লাইসোসোমাল কম্পার্টমেন্টের ভেতর থেকে ঝিল্লিতে প্রবেশ করে যাতে ভাইরাসটিকে সাইটোসোলে প্রবেশ করতে দেয়। সি এবং বি প্রজাতির তুলনা দেখায় যে উভয় ভাইরাসই সাইটোসোল এন্ট্রি এবং জিনোম ডেলিভারিতে সমানভাবে দক্ষ, কিন্তু তাদের পালানোর গতিবিদ্যা [111] এর মধ্যে ভিন্ন। একটি সাধারণ ফাইবার সোয়াপ প্রজাতি B থেকে প্রজাতি C ভাইরাসে প্রবেশ এবং ইমিউনোজেনিক বৈশিষ্ট্যগুলিকে স্থানান্তর করতে পারে তা অসাধারণ। এটি ধারণার একটি প্রমাণ প্রদান করে যে নির্দিষ্ট বৈশিষ্ট্য সহ হাইব্রিড ভেক্টর ডিজাইন করা যেতে পারে। অন্তর্নিহিত পার্থক্যটি মনে হয় যে প্রোটিন VI প্রকাশে দেরি হয় প্রজাতি বি ভাইরাসে (বা হাইব্রিড ভাইরাস) এবং এর জন্য হয় অম্লকরণ বা অন্য, অজানা বিচ্ছিন্নকরণ ট্রিগার প্রয়োজন হতে পারে।

যেহেতু এই ক্ষেত্রে প্রোটিন VI রিলিজ বিলম্বিত হয়, এটি ক্যাপসিড স্থিতিশীলতাকে প্রতিফলিত করতে পারে। প্রকৃতপক্ষে, প্রজাতি C Ad5 ভাইরাসগুলিকে কোষের আবদ্ধতার সময় ফাইবার অণু মুক্ত করার জন্য দেখানো হয়েছিল, একটি পদক্ষেপ যা ক্যাপসিডকে দুর্বল করে দেয় এবং প্রোটিন VI মুক্তির জন্য বিচ্ছিন্নকরণ প্রক্রিয়াকে প্রাইম করে। এই প্রসঙ্গে, ফাইবারলেস অ্যাড 5 নেটিভ কণার তুলনায় কম স্থিতিশীল দেখানো হয়েছিল [358]। বিপরীতে, অ-পরিপক্ক, হাইপার স্থিতিশীল Ts1 Ad2/5 ফাইবার বা প্রোটিন VI প্রকাশ করে না এবং প্রদাহের দুর্বল প্রবর্তক, যেহেতু তারা TLR9 ট্রিগার করছে না বা ঝিল্লির ক্ষতিও করছে না [114,138,359,360]।

B প্রজাতির সাথে ফাইবার অদলবদল প্রাথমিক ফাইবার মুক্তিতে বাধা দেয় এবং প্রজাতি C ক্যাপসিডকে আরও স্থিতিশীল করে কিনা তা তদন্ত করা হয়নি তবে সম্ভাব্য। ক্যাপসিড স্থায়িত্ব হতে পারে প্রবেশ-পরবর্তী ক্যাপসিড ভাগ্যের একটি অপরিহার্য নির্ধারক এবং এক্সটেনশনের মাধ্যমে, একটি বৈশিষ্ট্য যা ভেক্টর ডিজাইনের জন্য কাজে লাগানো যেতে পারে। প্রজাতি বি ভাইরাসগুলি একটি ভিন্ন রিসেপ্টর ব্যবহার করার কারণে বা একটি অনন্য ফাইবার-পেন্টন মিথস্ক্রিয়া দ্বারা আরও স্থিতিশীল হতে পারে। বিপরীতে, প্রজাতি F ভাইরাস Ad40/41 গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল ট্র্যাক্টকে সংক্রামিত করে এবং তাদের ট্রপিজম এবং কঠোর অন্ত্রের পরিবেশের সাথে তাদের অভিযোজনের কারণে ক্যাপসিড স্থিতিশীলতা বৃদ্ধি করেছে [24,361]। অন্ত্রের একটি অভ্যন্তরীণ তাপমাত্রা থাকে যা উপরের শ্বাস নালীর থেকে কয়েক ডিগ্রি উপরে সি ভাইরাস দ্বারা লক্ষ্যবস্তু করা হয় (37 ◦C বনাম 33 ◦C) [362]। এইভাবে, Ad40/41 অভ্যন্তরীণভাবে আরও থার্মোস্টেবল, সংক্রমণ প্রক্রিয়াকে সমর্থন করে [24], তাদের প্রচার করাও কঠিন করে তোলে [24,361,363]।

উপরন্তু, তাদের পেন্টন অণুতে একটি RGD মোটিফের অভাব রয়েছে, যার ফলে কোষের প্রবেশ আরও হ্রাস পায় [92]। এই অনন্য ক্যাপসিড বৈশিষ্ট্যগুলি লাইসোসোমাল কম্পার্টমেন্ট বা আংশিক বিচ্ছিন্নকরণ/প্রোটিন VI রিলিজ ত্রুটিগুলি প্রবেশের পরে একটি পালাতে অনুবাদ করে কিনা তা জানা যায়নি। বিপরীতে, এই বৈশিষ্ট্যগুলি মৌখিক ভ্যাকসিন অ্যাপ্লিকেশনগুলির বিকাশের জন্য একটি প্রসঙ্গ সরবরাহ করতে পারে। প্রজাতি B ফাইবারগুলির বিপরীতে, প্রজাতি F ফাইবার-আশ্রয়কারী ভেক্টরগুলির প্রতিরোধ ক্ষমতা হ্রাস পায় [364] যখন মানক পরিবেশগত পরিস্থিতিতে প্রয়োগ করা হয়। যদি একটি প্রদত্ত মানব বিজ্ঞাপন প্রজাতিকে এখন প্রেক্ষাপটের বাইরে নিয়ে যাওয়া হয় এবং একটি ভ্যাকসিন ভেক্টর হিসাবে নিযুক্ত করা হয়, তাহলে এটির আচরণের পূর্বাভাস দেওয়ার জন্য এই ভেক্টরের প্রাকৃতিক ট্রপিজমের দিকে তাকানো সার্থক হতে পারে। Ad26 এর উপর ভিত্তি করে বর্তমানে ব্যবহৃত ভ্যাকসিন ভেক্টর হল একটি প্রজাতি ডি ভাইরাস, এবং এর প্রাকৃতিক ট্রপিজম হল চোখ এবং গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল ট্র্যাক্ট [365]। Ad26 সহ প্রজাতি D ভাইরাসগুলি Ad5 [366] এর তুলনায় কম ইমিউনোজেনিক এবং দেরী এন্ডোসোমাল কম্পার্টমেন্টে ট্র্যাফিক দেখানো হয়েছে, সম্ভবত বিলম্বিত প্রোটিন VI রিলিজ জড়িত।

ফলস্বরূপ, দেরী এন্ডোসোমাল কম্পার্টমেন্টের অ্যাসিডিফিকেশন ব্লক করা এর ইমিউনোজেনিসিটি [113] আরও কমিয়ে দেয়। মানুষের বিজ্ঞাপনের বিপরীতে, ভ্যাকসিনেশন এবং ভেক্টরাইজেশনে ব্যবহৃত অ-মানব বিজ্ঞাপনের জ্ঞান খুবই সীমিত। ChAd3 সহ শিম্পাঞ্জি থেকে প্রাপ্ত বিজ্ঞাপনগুলি প্রজাতি D ভাইরাসের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে সম্পর্কিত [367,368]। মজার বিষয় হল, Ad5 ভেক্টর শিম্পাঞ্জি থেকে প্রাপ্ত অ্যাড ভেক্টরের চেয়ে বেশি ইমিউনোজেনিক এবং উচ্চতর ট্রান্সডাকশন সম্ভাবনা রয়েছে। এই পর্যবেক্ষণটি পেন্টন আরজিডি মোটিফ বা ফাইবারের পার্থক্যের সাথে যুক্ত ছিল না এবং এর যান্ত্রিক কারণটি অজানা রয়ে গেছে [369]। ক্যাপসিড স্থিতিশীলতার সম্ভাব্য পার্থক্যগুলি তদন্ত করা হয়নি। একটি ভেক্টর হিসাবে শোষিত আরেকটি অ-মানব বিজ্ঞাপন হল ক্যানাইন অ্যাড টাইপ 2 (CAV-2)। উভয় ভেক্টর একই রিসেপ্টর [370-372] ব্যবহার করা সত্ত্বেও, Ad5 কন্ট্রোল ভেক্টরের বিপরীতে, এই ভেক্টরের নিউরনগুলিকে বেছে বেছে, কিন্তু আশেপাশের গ্লিয়াল কোষগুলিকে স্থানান্তরিত করার জন্য উল্লেখযোগ্য বৈশিষ্ট্য রয়েছে। এই ক্ষমতা বর্ধিত ক্যাপসিড স্থায়িত্বের সাথে যুক্ত হতে পারে, যা কেবলমাত্র নিউরোনাল কোষে আনকোটিং করার অনুমতি দেয়। কুকুরের শরীরের তাপমাত্রা মানুষের তুলনায় ~2 ◦C বেশি, যা সম্ভাব্যভাবে উচ্চতর CAV-2 ক্যাপসিড স্থায়িত্ব [373], প্রজাতি F ভাইরাসের অনুরূপ। CAV-2 খারাপভাবে একটি সহজাত ইমিউন রেসপন্স বের করে, টার্গেট সেল [372] এ দক্ষ ডিসঅ্যাসেম্বলির অভাবের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ। এইভাবে, CAV2 ভেক্টর অন্য একটি উদাহরণ হতে পারে যেখানে একটি বায়োফিজিকাল সম্পত্তি তার প্রাকৃতিক ট্রপিজম বা হোস্টের সাথে যুক্ত নতুন ভেক্টর বৈশিষ্ট্য প্রদান করার সম্ভাবনা রয়েছে।

4.2। ক্যাপসিড স্ট্রাকচারকে ফাইন-টিউনিং, প্রজাতি C Ad2/5-এ প্রোটিন VI-এর উদাহরণ

যদি ক্যাপসিডের স্থায়িত্ব এবং প্রোটিন VI রিলিজ ভাইরাল ক্যাপসিডের নিচের দিকের ভাগ্য নির্ধারণ করে, তাহলে প্রশ্ন উঠবে যে এটি অ্যাড ভেক্টরগুলিতে পরিবর্তন করা যেতে পারে, অর্থাৎ ভাইরাল ভেক্টরগুলিতে অভিনব বৈশিষ্ট্যগুলিকে বৈশিষ্ট্যযুক্ত করতে (চিত্র 3)। বিজ্ঞাপনগুলি কীভাবে এন্ডো-লাইসোসোমাল কম্পার্টমেন্টে প্রবেশ করে সে সম্পর্কে আমাদের বেশিরভাগ বোঝার বিষয় C ভাইরাস Ad2/5 থেকে আসে। এই প্রক্রিয়াটি বোঝার জন্য একটি ঝিল্লি লাইটিক ফ্যাক্টর হিসাবে প্রোটিন VI এর আবিষ্কার অপরিহার্য ছিল [103,106]। প্রোটিন VI একটি এন-টার্মিনাল অ্যাম্ফিপ্যাথিক হেলিক্সকে এনকোড করে যা প্রোটিনের প্রকৃত ঝিল্লি লাইটিক অংশ। ভাইরাস উৎপাদনের সময়, প্রোটিন VI একটি অগ্রদূত প্রোটিন হিসাবে প্রকাশ করা হয় যা অ্যামফিপ্যাথিক হেলিক্স [42,374] এর মাধ্যমে হেক্সন ট্রিমারের সাথে যুক্ত হয়। কমপ্লেক্সটি প্রোটিন VI-এর N- এবং C-টার্মিনাসে এনকোড করা পরিবহন সংকেতের মাধ্যমে নিউক্লিয়াসে আমদানি করা হয়, যা ভাইরাল প্রোটিজ দ্বারা ভাইরাস সমাবেশ এবং পরিপক্কতার সময় সরানো হয়। সি-টার্মিনাল 11 অ্যামিনো অ্যাসিড পেপটাইড প্রোটিজকে সক্রিয় করে, অ্যামফিপ্যাথিক হেলিক্সের ঢালের সাথে ভাইরাস সমাবেশকে সংযুক্ত করার একটি স্মার্ট উপায় প্রদান করে। Ts1 Ad2/5 মিউট্যান্ট ভাইরাসের প্রোটিজের জন্য প্যাকেজিং ত্রুটি রয়েছে এবং প্রোটিন VI সহ ক্যাপসিড প্রোটিনগুলির কোনওটিই প্রক্রিয়াজাত করা হয় না। ফলস্বরূপ কণাগুলি হাইপার-স্থিতিশীল, ফাইবার ধরে রাখে এবং প্রোটিন VI স্থাপন করে না।

ফলস্বরূপ, Ts1 কণাগুলি রিসেপ্টর-মধ্যস্থিত এন্ডোসাইটোসিসের উপর লাইসোসোমে বাছাই করা হয়। পরিপক্ক ভাইরাসে প্রোটিন VI-এর সঠিক অবস্থান স্পষ্ট নয়, তবে ক্লিভড এন-টার্মিনাসটি পেরিপারসোনাল এক্সন [37,104,375] এর অভ্যন্তরীণ হেক্সন পৃষ্ঠে স্থানীয়করণ করে। প্রোটিন VI, G33A, এবং S28C-তে দুটি পয়েন্ট মিউটেশন, Ad5 ক্যাপসিড স্থায়িত্ব (চিত্র 3A) [376,377] বৃদ্ধি করতে দেখানো হয়েছিল। প্রথম মিউট্যান্টটি প্রোটিন VI-তে N-টার্মিনাল প্রোটিজ ক্লিভেজ সাইটের আগে থাকে এবং প্রক্রিয়াকরণকে বাধাগ্রস্ত করে। ফলস্বরূপ কণাগুলি আংশিকভাবে অপরিণত এবং একটি এন্ডোসোম লাইসিস ত্রুটি দ্বারা চিহ্নিত করা হয়, পরামর্শ দেয় যে প্রোটিন VI এর N-টার্মিনাস ইন্ট্রা-ভিরিয়ন প্রোটিন-প্রোটিন মিথস্ক্রিয়াকে স্থিতিশীল করে তোলে [376]। দ্বিতীয় মিউট্যান্টটিকে আন্তঃ-আণবিক ডিসালফাইড সেতু তৈরি করার ক্ষমতার জন্য বেছে নেওয়া হয়েছিল [377]।

ভাইরাসটিতে আংশিকভাবে অপ্রক্রিয়াজাত প্রোটিন রয়েছে, সম্ভাব্য প্রোটিন VII সহ, কিন্তু আশ্চর্যজনকভাবে এটির স্থায়িত্ব বৃদ্ধি হওয়া সত্ত্বেও কোনও সংক্রামক ত্রুটি দেখায়নি। ভাইরাস দুটির একটি পরিবর্তিত ইমিউন অ্যাক্টিভেশন প্রোফাইল আছে কিনা তা জানা যায়নি। প্রোটিন VI-এর আরেকটি বিন্দু মিউটেশন যা ভাইরাসের ভাগ্যকে প্রভাবিত করে তা হল প্রোটিন VI L40Q মিউটেশন, সরাসরি অ্যাম্ফিপ্যাথিক হেলিক্সে অবস্থিত (চিত্র 3A) [378,379]। এই মিউটেশন সহ ভাইরাসগুলি সাধারণত পরিপক্ক হয় কিন্তু এন্ডোসোম লাইসিস ধাপের জন্য আংশিকভাবে ত্রুটিপূর্ণ। উপরে উল্লিখিত মিউট্যান্টদের বিপরীতে, L40Q virions তাদের বন্য-প্রকার প্রতিরূপের তুলনায় কম স্থিতিশীল। বিলম্বের পরিবর্তে, প্রোটিন VI এবং সেইসাথে পেন্টন L40Q ক্যাপসিড থেকে অকালে মুক্তি পায়। L40Q virions কম সংক্রামক এবং আংশিক লাইসোসোম সাজানোর বিষয়। যাইহোক, L40Q মিউটেশন সম্পূর্ণরূপে মেমব্রেন লাইসিসকে বিলুপ্ত করে না, এবং কিছু ভাইরাস সাইটোসোলে পালিয়ে যায়, যার ফলে একটি L40Q ভেক্টর [379,380] এর সামগ্রিক ~ চারগুণ সংক্রামকতা হ্রাস পায়। পর্যবেক্ষণগুলি পরামর্শ দেয় যে অ্যাম্ফিপ্যাথিক হেলিক্স কণার স্থিতিশীলতার সাথে মিথস্ক্রিয়ায় অবদান রাখে। L40Q মিউটেশন Ad5 ভেক্টরের ইমিউনোজেনিক সম্পত্তিকে পরিবর্তন করে কিনা তা জানা যায়নি। সাম্প্রতিক পর্যবেক্ষণগুলি পরামর্শ দেয় যে ক্যাপসিড থেকে প্রোটিন VI এর মুক্তিটি এক্সনগুলিতে একই বা ওভারল্যাপিং বাইন্ডিং সাইটগুলির জন্য প্রোটিন VII এর সাথে অভ্যন্তরীণ প্রতিযোগিতার দ্বারা শুরু হয় [375]।

ধারাবাহিকভাবে, প্রোটিন VII বিহীন একটি মিউট্যান্ট ভাইরাস এন্ডোসোম থেকে পালাতে ব্যর্থ হয় এবং এন্ডোসোম লাইসিসে ত্রুটি রয়েছে [58]। কণা এবং কোষে অভ্যন্তরীণ ক্যাপসিড (অর্থাৎ, প্রোটিন VI) এবং মূল প্রোটিনগুলির (অর্থাৎ, প্রোটিন V এবং VII) এর কাঠামোগত এবং গতিশীল সংস্থার আরও বোঝা, প্রবেশটি ক্যাপসিডের স্থায়িত্ব (উল্টানো যায়) কী নির্ধারণ করে তা বুঝতে সাহায্য করবে।

অ্যাড ভেক্টরগুলির ইমিউন অ্যাক্টিভেশনের দক্ষতা নিয়ন্ত্রণ করা ভ্যাকসিনগুলির বিকাশের জন্য একটি প্রধান আগ্রহ এবং অ্যান্টিজেনের এমএইচসি উপস্থাপনাকে প্রসারিত করা ভ্যাকসিনের বিকাশকে উন্নত করবে [381]। পূর্বে উল্লিখিত হিসাবে, অটোফ্যাজি ইমিউন অ্যাক্টিভেশন নিয়ন্ত্রণ করে এবং MHC-তে পেপটাইড খাওয়ায়। অটোফ্যাজি হল সংক্রমণের বিরুদ্ধে প্রাচীনতম সেলুলার প্রতিরক্ষা ব্যবস্থাগুলির মধ্যে একটি, তবুও বিজ্ঞাপনগুলি, অভিযোজিত মানব রোগজীবাণু হিসাবে, প্রবেশের সময় অটোফ্যাজি এড়াতে ব্যবস্থা বিকশিত করেনি। পরিবর্তে, তারা অটোফ্যাজি অ্যাক্টিভেশনকে আলিঙ্গন করে বলে মনে হচ্ছে এবং সংক্রমণের প্রচারের দায়িত্বকে সরিয়ে দিয়েছে। প্রোটিন VI কোষের অটোফ্যাজি প্রতিক্রিয়া নিয়ন্ত্রণে কেন্দ্রীয় ভূমিকা পালন করে। প্রোটিন VI দ্বারা অ্যাডেনোভাইরাস মেমব্রেন লাইসিস গ্যালেক্টিন 3 এবং গ্যালেক্টিন 8 নিয়োগের দিকে পরিচালিত করে, যা কোষ দ্বারা বিপদ সংকেত হিসাবে স্বীকৃত হয় (চিত্র 3B) [108,109,382]। গ্যালেক্টিনস দ্বারা বিজ্ঞাপন অনুপ্রবেশ সাইট সনাক্তকরণ সংক্রামিত কোষে নির্বাচনী অটোফ্যাজি সক্রিয় করে, যেমন অটোফ্যাজি রিসেপ্টর নিয়োগের দ্বারা চিত্রিত (যেমন, NDP52 andp62) এবং LC3 punctae গঠন [108]।

মজার বিষয় হল, Ad5 ভেক্টর কণা ফেটে যাওয়া এন্ডোসোম থেকে পালাতে পরিচালনা করে এবং নিউক্লিয়াসে ট্র্যাফিক করতে পারে। অটোফ্যাজি প্রতিরোধ করা ভাইরাল সংক্রামকতাকে প্রভাবিত করে না, তবে নিউক্লিয়াসে তাদের জিনোম বিতরণে বিলম্ব করে, দেখায় যে বিজ্ঞাপনগুলি তাদের লাভের জন্য সেলুলার যন্ত্রপাতি হাইজ্যাক করে [108]। তাই এন্ডোসোম থেকে পালানো ভাইরাসটিকে একটি সক্রিয় প্রক্রিয়ার মাধ্যমে অটোফ্যাজির মাধ্যমে অবক্ষয় এড়াতে দেয়। এই প্রক্রিয়াটি আরও একটি প্রোটিন VI মিউট্যান্ট, M1 মিউট্যান্ট দ্বারা আবিষ্কৃত হয়েছিল। সমস্ত মানব বিজ্ঞাপন (এবং বেশ কিছু অ-মানব বিজ্ঞাপন) প্রোটিন VI-তে একটি অত্যন্ত সংরক্ষিত PPxY পেপটাইড মোটিফ এনকোড করে। এম 1 মিউট্যান্টে, এই মোটিফটি পিজিএএ (চিত্র 3) [104] এ পরিবর্তিত হয়েছিল। বন্য প্রকার এবং M1 মিউট্যান্ট উভয়ই দক্ষতার সাথে প্রবেশের সময় প্রোটিন VI মুক্ত করে এবং এন্ডোসোমাল মেমব্রেন ফেটে যাওয়ার পরে অটোফ্যাজি ট্রিগার করে। যাইহোক, M1 মিউট্যান্ট ভাইরাস সাইটোসোলে দক্ষতার সাথে পালাতে অক্ষম, এবং EM চিত্রগুলি দেখিয়েছে যে M1 মিউট্যান্ট ভাইরাসগুলি অটোফ্যাজি দ্বারা লক্ষ্যবস্তুতে ফেটে যাওয়া এন্ডোসোমে আটকা পড়ে।

ফলস্বরূপ, M1 মিউট্যান্ট ভাইরাসে একটি শক্তিশালী সংক্রামকতা ত্রুটি দেখা গেছে, যা অটোফ্যাজির ফার্মাকোলজিক্যাল এবং জেনেটিক বাধার উপর পুনরুদ্ধার করা হয়। গবেষণায় দেখা গেছে যে বন্য ধরনের ভাইরাস তাদের PPxY মোটিফ ব্যবহার করে ubiquitin ligase NEDD4.2 নিয়োগ করে এবং অটোফ্যাগোসোমের পরিপক্কতা সীমিত করে সাইটোসোলে পালানোর জন্য যথেষ্ট। তদ্ব্যতীত, এই বৈশিষ্ট্যটি ভাইরাসটিকে তার অ্যান্টিজেনিক উপস্থাপনা [108] সীমিত করতে দেয়। গুরুত্বপূর্ণভাবে, M1 মিউট্যান্ট ভেক্টর ইঁদুরের মধ্যে ইনজেকশনের ফলে অনেক শক্তিশালী অ্যান্টি-ভেক্টর ইমিউনিটি এবং এনকোডেড ট্রান্সজিনে CD8 প্লাস প্রতিক্রিয়া কমে যায়, যা দেখায় যে একটি সাধারণ ক্যাপসিড পরিবর্তন Ad5 ক্যাপসিডের ইমিউনোজেনিসিটির উপর গভীর প্রভাব ফেলতে পারে। অন্য কোন প্রোটিন VI মিউটেশন ইমিউনোজেনিসিটিকে প্রভাবিত করে কিনা তা জানা যায়নি। যাইহোক, L40Q ভাইরাসে PPxY মোটিফের উপস্থিতি ব্যাখ্যা করতে পারে কেন ভেক্টর ঝিল্লি লাইসিস ত্রুটি [379,380] সত্ত্বেও তুলনামূলকভাবে উচ্চ সংক্রামকতা বজায় রাখে। যেহেতু এন্ডোসোম লাইসিস কম কার্যকরী, এবং L40Q ভেক্টরগুলি লাইসোসোমাল কম্পার্টমেন্টে আংশিকভাবে শেষ হয়, এটি অনুমেয় যে ইমিউন প্রতিক্রিয়া এখনও বন্য প্রকার, Ts1, বা M1 Ad5 ক্যাপসিড থেকে আলাদা।