এনএডিএইচ/এনএডির প্রতি সহনশীলতা প্লাস ভারসাম্যহীনতা বার্ধক্য এবং বার্ধক্য বিরোধী হস্তক্ষেপের পূর্বাভাস দেয়

অনুগ্রহ করে যোগাযোগ করুনoscar.xiao@wecistanche.comআরও তথ্যের জন্য

সারসংক্ষেপ

রেডক্স দম্পতিরা সেলুলার ফাংশন সমন্বয় করে, কিন্তু তাদের ভারসাম্যহীনতার পরিণতি অস্পষ্ট। এটি তাদের পরীক্ষামূলক পরিমাণ নির্ধারণের সীমাবদ্ধতার সাথে কিছুটা যুক্ত। এখানে আমরা বিপাকের একটি ইন সিলিকন উপস্থাপনা ব্যবহার করে রিডক্স দম্পতি ভারসাম্যহীনতার ফিটনেস-ভিত্তিক সহনশীলতার প্রোফাইলগুলিকে বৈশিষ্ট্যযুক্ত করে এমন একটি পদ্ধতি উপস্থাপন করে এই অসুবিধাগুলি দূর করি। খামিরে NADH/NAD1 রেডক্স দম্পতির উপর ফোকাস করে, আমরা দেখাই যে হ্রাসকারী অসামঞ্জস্যতা ক্যান্সার কোষগুলিতে পরিলক্ষিত বিপাকীয় সিনড্রোমগুলির সাথে তুলনীয়।cistanche নির্যাস সুবিধাইস্ট মিউট্যান্টদের রেডক্স ডিসক্যালিব্রিয়ামের সহনশীলতা তাদের পরীক্ষামূলকভাবে পরিমাপ করা কালানুক্রমিক জীবনকালের পরিবর্তনশীলতার 30 শতাংশ ব্যাখ্যা করতে পারে। অধিকন্তু, ভারসাম্যহীনতাকে দাঁড়াতে সাহায্য করার জন্য কিছু বিপাকের তাত্পর্য ভবিষ্যদ্বাণী করে, আমরা সঠিকভাবে প্যাথলজির অন্তর্নিহিত প্রক্রিয়া, জীবনকাল-সুরক্ষাকারী অণু, বা ক্যালোরি সীমাবদ্ধতা মিমেটিকগুলিকে সঠিকভাবে সনাক্ত করি। রেডক্স ভারসাম্যহীনতার প্রতি সহনশীলতা পরিণত হয়, এইভাবে, একটি শব্দ যা বার্ধক্যজনিত ফিনোটাইপের বৈশিষ্ট্যগুলি সনাক্ত করার জন্য একটি কাঠামো প্রদান করে যখন অ্যান্টি-এজিং হস্তক্ষেপগুলি মূল্যায়ন করার জন্য একটি জৈবিক যুক্তির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ হয়।

ভূমিকা

রেডক্স হোমিওস্টেসিসের উপর গবেষণা গত দুই দশকে উল্লেখযোগ্যভাবে প্রসারিত হয়েছে, ক্রমাগতভাবে অক্সিডেটিভ সেলুলার ক্ষতির শাস্ত্রীয় ধারণাগুলিকে নতুন আকার দিচ্ছে (হ্যালিওয়েল এবং গুটারিজ, 2015)। এই হোমিওস্ট্যাসিসের অন্তর্নিহিত সবচেয়ে দৃষ্টান্তমূলক আণবিক এজেন্টগুলির মধ্যে রেডক্স দম্পতির অনুপাতের আবির্ভাব ঘটে, যেমন গ্লুটাথিয়ন, এনএডিপিএইচ এবং এনএডিএইচ-এর কনজুগেট ফর্মগুলির মতো। গ্লুটাথিয়ন এবং NADPH উভয়ই মাইটোকন্ড্রিয়াতে প্রতিক্রিয়াশীল অক্সিজেন প্রজাতির (ROS) অপরিহার্য স্ক্যাভেঞ্জিং প্রক্রিয়া হিসাবে কাজ করে, যখন NADPH এবং NADH যুগল অ্যানাবলিক এবং ক্যাটাবলিক পথগুলি যথাক্রমে কোষের রেডক্স অবস্থার সাথে।

আরো জানতে এখানে ক্লিক করুন

তা সত্ত্বেও, এনএডিপিএইচ/এনএডিপি* এবং এনএডিএইচ/এনএডি* জোড়াকে রেডক্স হোমিওস্টেসিসের সাথে সংযুক্ত করার নতুন প্রক্রিয়াগুলি স্বীকৃত হতে চলেছে। উদাহরণস্বরূপ, এনএডিপিএইচ/এনএডিপি প্লাসের ভারসাম্য আংশিকভাবে এএমপি-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেসের প্রো-সারভাইভাল পরিণতি ব্যাখ্যা করে (সে এট আল।,2014)। এছাড়াও, এটি সার্কাডিয়ান টাইমকিপিংকে রেডক্স স্টেটের সাথে যুক্ত করে (Rey et al., 2016)। NADH/NAD প্লাস অনুপাত বর্তমানে মাইটোকন্ড্রিয়াল এবং নিউক্লিয়ার ফাংশনের সমন্বয়, ডিএনএ মেরামত এবং সেলুলার আইডেন্টিটির এপিজেনেটিক নিয়ন্ত্রণ এবং পরিবেশগত ভেরিয়েবলের সাথে শক্তি বিপাকের টিউনিং (Canto et al.,2015; Gomes et) এর সাথে জড়িত বলে মনে করা হয় al. 2013)। অ-প্যাথলজিকাল অবস্থার মধ্যে, NADH/NAD* অনুপাত অক্সিজেন টানের সাথে ওঠানামা করে, হাইপোক্সিক অবস্থার সাথে এবং উচ্চতর অক্সিজেনের প্রাপ্যতা অনুরূপভাবে হ্রাসকারী এবং অক্সিডেটিভ বিচ্যুতির সাথে সহ-ঘটতে থাকে (ক্ল্যান্টন, 2007; গ্রেফ এট আল।, 1999)।

কিন্তু রেডক্স কাপল অনুপাতের প্রতি ক্রমবর্ধমান আগ্রহ মূলত প্যাথলজিতে তাদের প্রভাব থেকে আসে।চেঙ্গিস খানরিডাক্টিভ (হাইপক্সিক, এনএডিএইচ প্রবণ) এবং অক্সিডেটিভ (হাইপারক্সিক, এনএডি প্লাস প্রবণ) ইন্দ্রিয়ের উভয় ক্ষেত্রেই ROS-এর উপস্থিতি একটি সর্বোত্তম রেডক্স সম্ভাবনা থেকে বিচ্ছিন্নতার সাথে সম্পর্কিত যা মাইটোকন্ড্রিয়া (Aon et al.,2010) এর সর্বোত্তম কার্যক্ষমতা নিশ্চিত করে। ক্ল্যান্টন, 2007)। ক্যান্সারের ক্ষেত্রে, কমে যাওয়া NADH/NAD প্লাস গ্লিওব্লাস্টোমাস (গুজার এট আল।,2016) এর প্রাণঘাতীতাকে কমিয়ে আনতে পারে এবং কোলন ক্যান্সারের অগ্রগতি (হং এট আল।,2019) উন্নীত করতে পারে, তবুও, এটি কোষে বিভিন্ন ডিগ্রীতে কিছু স্বাস্থ্যকর ফেনোটাইপকে উদ্ধার করতে পারে। অন্যান্য টিউমার প্রকার (গ্যারিডো এবং ডিজউডার, 2017)।

Cistanche বিরোধী বার্ধক্য করতে পারেন

এনএডিএইচ টরন্টো জীববিজ্ঞানেও আগ্রহের বিষয় হয়ে উঠেছে। এই প্রেক্ষাপটে, এনএডি প্লাস পুলের বৃদ্ধির ফলে বার্ধক্য এবং অন্যান্য সম্পর্কিত প্যাথলজিকাল ফিনোটাইপগুলি জীবের আংশিক উল্টে যায় (দাস এট আল।, 2018; মেন্ডেলসোন এবং ল্যারিক, 2014; ওয়েই এট আল।, 2017; ঝু এট আল। , 2017), এবং সেনসেন্ট এবং নিওপ্লাস্টিক কোষগুলি NADH/NAD প্লাস অনুপাতের ভারসাম্যহীনতা উপস্থাপন করতে পাওয়া গেছে (Braidy et al., 2011; Schwartz and Passonneau, 1974; Wiley et al,2016)। অধিকন্তু, NADPH-এর নতুন আবিষ্কৃত ভূমিকা এবং রেডক্স হোমিওস্ট্যাসিস এবং সেন্সেসেন্সের একটি প্রধান নিয়ন্ত্রক হিসাবে NADH/NADH-এর উদ্ভূত ধারণা সবই বার্ধক্যের বিপাকীয় স্থিতিশীলতা তত্ত্বের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ (ডেমেট্রিয়াস, 2004)। এই তত্ত্বটি প্রস্তাব করে যে বার্ধক্যের কারণ হল রেডক্স দম্পতিদের স্থির-স্থিতির স্তরের দুর্বলতা এনজাইম প্রতিক্রিয়া হারের উপর এলোমেলো পরিবেশগত বিভ্রান্তির জন্য, এবং বেশ কিছু আকর্ষণীয় ভবিষ্যদ্বাণী করে যা মানুষের ক্ষেত্রে প্রযোজ্য।

এই সমস্ত প্রভাবের পরিপ্রেক্ষিতে, অনেক গবেষণা রেডক্স দম্পতি অনুপাতের ঘটনাগুলি পরীক্ষা করেছে তাদের স্তরগুলি নিষ্ক্রিয়ভাবে রিপোর্ট করে বা সক্রিয়ভাবে তাদের সংশোধন করে। পরীক্ষামূলক ম্যানিপুলেশনগুলি যদিও চ্যালেঞ্জিং। সবচেয়ে ঐতিহ্যগত অভিযুক্ত গভীর পরীক্ষামূলক সতর্কতা (Sun et al.,2012) এবং নতুনগুলি এখনও তাপমাত্রা এবং pH ব্যবধানে সীমাবদ্ধ থাকার কারণে কিছু জৈবিক পরিস্থিতি মিস করে (Hung et al.,2011; Zhao et al.,2015)। তাছাড়া, মেটাবোলাইট সাপ্লিমেন্টেশন (Hou et al.,2010) এবং NAD(H)- গ্রাসকারী এনজাইমগুলির (Bait al.,2011); Felipe et al.,1998)। এইভাবে, রেডক্স দম্পতিদের ম্যানিপুলেশনের মাধ্যমে রেডক্স হোমিওস্ট্যাসিস নিয়ন্ত্রণের জন্য বিকল্প কৌশলগুলির প্রয়োজন, সেইসাথে এই নিয়ন্ত্রণের জৈবিক পরিণতি সম্পর্কে আমাদের বোঝার।

সিলিকো মডেলগুলি একটি বাস্তব গবেষণা কৌশল হয়ে ওঠে যখনই পরীক্ষামূলক পন্থা সীমিত হয়, পর্যবেক্ষিত ঘটনার একটি সম্পূর্ণ যান্ত্রিক অ্যাকাউন্ট সক্ষম করার সুবিধার সাথে। জিনোম-স্কেল বিপাকীয় মডেল, যা ফ্লাক্স ব্যালেন্স অ্যানালাইসিস (FBA) (Orth et al,2010) এর মাধ্যমে অধ্যয়ন করা যেতে পারে সেলুলার ফাংশন (পদ্ধতি S1) এর উপর বিপাকীয় বিপর্যয়ের পরিণতি অধ্যয়নের জন্য সিস্টেম বায়োলজিতে একটি আদর্শ হয়ে উঠেছে। অন্যান্য অবদানের মধ্যে, তারা নতুন অ্যান্টিবায়োটিক এবং কেমোথেরাপিউটিক্স আবিষ্কারে সহায়তা করেছে, ব্যাকটেরিয়াল স্ট্রেনের নকশা যা আগ্রহের পদার্থের শিল্প উৎপাদনের জন্য অপ্টিমাইজ করা হয়েছে এবং মানুষের বিপাকীয় রোগের আরও ভাল বোঝার জন্য (বার্গার্ড এট আল।, 2003; প্যাগলিয়ারিনি এট আল। 2016; Raman et al.,2009)। অ-বিপাকীয় বিভ্রান্তিকর কারণগুলির (জেনেটিক, এপিজেনেটিক, যান্ত্রিক, ইত্যাদি) প্রভাব ছাড়াই বিপাকীয় ঘটনা সম্পর্কে অন্তর্দৃষ্টি প্রদানের জন্য FBA-এর ব্যবহার অতিরিক্ত সুবিধা রয়েছে। এইভাবে, জিনোম-স্কেল বিপাকীয় মডেলগুলি রেডক্স হোমিওস্টেসিস থেকে বিচ্যুতির বিপাকীয় পরিণতিগুলি পরীক্ষা করার জন্য বিশেষভাবে উপযুক্ত।

এখানে, আমরা এককোষী ইউক্যারিওট স্যাকারোমাইসিস সেরেভিসিয়ার জিনোম-স্কেল পুনর্গঠনে রেডক্স দম্পতির ভারসাম্য অনুসন্ধান করতে FBA ব্যবহার করি, যার মাধ্যমে আমরা উপলব্ধ NADH/NAD প্লাস জেনেটিক ফ্লাক্সের একটি নিয়ন্ত্রিত বিপর্যয়ের বিপাকীয় এবং দীর্ঘায়ু-সম্পর্কিত ফলাফলগুলিকে চিহ্নিত করি। ব্যাকগ্রাউন্ড আরও সুনির্দিষ্টভাবে, আমাদের ফলাফলগুলি প্রকাশ করে যে এই ভারসাম্যহীনতার সহনশীলতা একটি নির্দিষ্ট বিপাকীয় পুনর্গঠনের দিকে নিয়ে যায় যা প্যাথলজির কথা মনে করিয়ে দেয় এবং পোস্ট-মিটোটিক জীবনকালের আন্তঃ-নির্দিষ্ট পরিবর্তনশীলতার এক চতুর্থাংশেরও বেশি ব্যাখ্যা করে। এছাড়াও, এই কাঠামোটি বয়স-সম্পর্কিত প্যাথলজির প্রেক্ষাপটে থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে সম্ভাব্য বিপাক এবং এনজাইমগুলি সনাক্ত করার জন্য একটি গণনামূলক প্রোটোকল (যা আমরা প্রাণী এবং মানব বিপাকীয় মডেলগুলিতেও প্রয়োগ করি) রূপরেখায় সহায়তা করে।

ফলাফল

একটি ফিটনেস-ভিত্তিক সহনশীলতা প্রোফাইল রেডক্স দম্পতি বিভ্রান্তিকে চিহ্নিত করে

একটি রেডক্স দম্পতির কনজুগেট ফর্মগুলির মধ্যে একটি ভারসাম্যহীনতার প্রতিনিধিত্ব করার জন্য, আমরা একটি কৃত্রিম বিপরীত প্রতিক্রিয়া - "ইমব্যালেন্স প্রতিক্রিয়া" - সংশ্লিষ্ট বিপাকীয় নেটওয়ার্কের জিনোম-স্কেল পুনর্গঠনে (স্টার পদ্ধতি) অন্তর্ভুক্ত করেছি। নির্দিষ্ট সেলুলার কম্পার্টমেন্ট (যেমন, সাইটোসল, মাইটোকন্ড্রিয়া, ইত্যাদি) বিবেচনা করার সময় প্রতিক্রিয়া দম্পতিকে অক্সিডাইজ করে বা হ্রাস করে এবং এর ক্রিয়াকলাপ যে কোনও পছন্দসই হারে স্থির করা যেতে পারে। এই মানগুলির যে কোনও একটির জন্য, কেউ একটি বৃদ্ধির হার ("ফিটনেস") গণনা করতে পারে৷ যা সেই নির্দিষ্ট অবস্থার জন্য খামির কোষের সহনশীলতার জন্য একটি প্রক্সি হিসাবে কাজ করে৷ অবশেষে, একটি পরিসরের বৃদ্ধির হার গণনা করে একটি সহনশীলতা প্রোফাইল সংজ্ঞায়িত করা হয়৷ ভারসাম্যহীন মানগুলির (চিত্র 1A; মনে রাখবেন যে হ্রাসকারী/অক্সিডেটিভ অবস্থাগুলি যথাক্রমে, সম্পূর্ণ পান্ডুলিপি জুড়ে নীল/লাল রঙে উপস্থাপিত হয়)।

সহনশীলতা প্রোফাইলগুলি সাধারণত শূন্য ভারসাম্যহীনতা বিন্দুর চারপাশে সর্বাধিক বৃদ্ধি প্রদর্শন করে, মোটামুটি কোন বিচ্যুতি (অর্থাৎ, প্রতিক্রিয়ার অশূন্য মান) ফিটনেস হ্রাসের দিকে পরিচালিত করে। এটি এই বিষয়টির উপর জোর দেয় যে, বিপাক কাজ করার জন্য, প্রতিক্রিয়াগুলির কার্যকলাপ যা একটি রিডক্স যুগল অনুপাতকে এক অর্থে সুর করে তাদের কার্যকলাপের সাথে আনুপাতিক হতে হবে যারা এটিকে অন্য অর্থে সুর করে। আরও নির্দিষ্টভাবে, S-তে NADH/NADt-এর সাইটোসোলিক ভারসাম্যহীনতা।cistanche জীবন এক্সটেনশনগ্লুকোজ এবং বায়বীয় অবস্থার উপর ক্রমবর্ধমান সেরেভিসিয়া ভারসাম্যহীন প্রোফাইলের একটি বিন্দুতে অক্সিডেটিভ দিকে উল্লেখযোগ্যভাবে স্থানচ্যুত হয়ে সর্বাধিক বৃদ্ধি সহ একটি প্রোফাইল তৈরি করে যেখানে NADH-এর ~50 mmol/DW/hour NADH-এ রূপান্তরিত হচ্ছে (চিত্র 1B)। মাইটোকন্ড্রিয়াতে ভারসাম্যহীনতার পরিবর্তে বিবেচনা করার সময়, আমরা শূন্য ভারসাম্যহীনতার বিন্দুতে সর্বাধিক লক্ষ্য করেছি (চিত্র 1C), একটি প্যাটার্ন যা আমরা একইভাবে অন্যান্য প্রোফাইলে (চিত্র S1) পর্যবেক্ষণ করেছি। সাধারণভাবে, হ্রাসকারী শর্ত হয়ে ওঠে

চিত্র 1. একটি সহনশীলতা প্রোফাইল রেডক্স ভারসাম্যহীনতার প্রতিক্রিয়াকে চিহ্নিত করে

(ক) শীর্ষ। আমরা একটি জীবের বিপাকীয় পুনর্গঠন মডেলে একটি কৃত্রিম প্রতিক্রিয়া প্রবর্তন করেছি (এই ক্ষেত্রে খামির) একটি রেডক্স কোএনজাইমের দুটি কনজুগেট ফর্ম (এখানে NADH/NADH জোড়া) আন্তঃরূপান্তর করতে। ভারসাম্যহীন অবস্থার প্রতিটি সিরিজের অধীনে, অর্থাৎ, কৃত্রিম প্রতিক্রিয়ার হার মান, আমরা বৃদ্ধির হার গণনা করতে ফ্লাক্স ব্যালেন্স বিশ্লেষণ প্রয়োগ করি। নীচে প্রবৃদ্ধির পূর্বাভাসিত মানগুলি ভারসাম্যহীনতার হার মানগুলির বিরুদ্ধে প্লট করা হয় যা সহনশীলতার প্রোফাইলকে চিত্রিত করে; বিপাক সহনশীলতার জন্য একটি প্রক্সি যখন নির্বাচিত বিরক্তির সম্মুখীন হয়।cistanche nz(বি) সাইটোসোলে অবস্থিত ভারসাম্যহীনতার সাথে যুক্ত খামিরে সহনশীলতা প্রোফাইল।

(C) মাইটোকন্ড্রিয়াতে অবস্থিত ভারসাম্যহীনতার সাথে যুক্ত খামিরের সহনশীলতা প্রোফাইল। নীল/লাল ছায়া যথাক্রমে হ্রাসকৃত এবং অক্সিডাইজড ভারসাম্যহীনতা শাসনের প্রতিনিধিত্ব করে, এবং ধূসর বিন্দুগুলি কোন ভারসাম্যহীনতা বা চরম হ্রাসকারী/অক্সিডেটিভ ভারসাম্যহীনতার সাথে সম্পর্কিত মানগুলিকে নির্দেশ করে যা কোন বৃদ্ধি না করে। অক্সিডেটিভ শাসনের চেয়ে ক্ষতিকর এবং প্রাণঘাতী দ্রুত। দুটি ক্ষেত্রে (সাইটোসোলিক এনএডিএইচ বা মাইটোকন্ড্রিয়াল থিওরেডক্সিনের সংযোজিত জোড়া), দম্পতির হালকা কৃত্রিম অক্সিডেশন বৃদ্ধির উন্নতি করে (চিত্র S1)।

এনএডিএইচ/এনএডি* বিপর্যয় বিপাকীয় সিনড্রোম সৃষ্টি করে যা প্যাথলজির কথা মনে করিয়ে দেয়

কোন ভারসাম্যহীনতা ছাড়াই খামিরের শক্তি বিপাক গ্লুকোজের উপস্থিতিতে একটি বৈশিষ্ট্যযুক্ত বায়বীয় বিপাকের সাথে মিলে যায় (ক্রমবর্ধমান অবস্থার অধ্যয়ন করা হয়েছে) যেখানে গ্লাইকোলাইসিস ট্রাইকারবক্সিলিক অ্যাসিড চক্র (TCA) এবং অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশনের সাথে মিলিত হয়। পেন্টোজ ফসফেট পথ গ্লুকোজকে অক্সিডাইজ করে এবং নিউক্লিওটাইড সংশ্লেষণের জন্য রাইবোজ-5P প্রদান করে এবং অ্যানাবোলিজমের জন্য এনএডিপিএইচ-জনিত হ্রাসকারী শক্তি প্রদান করে, যখন অ্যানাপ্লেরোটিক রুটগুলি টিসিএ চক্রকে প্রস্থান করে, গ্লুটামাইন বিপাকের মতো, মাঝারিভাবে ফিডপ্রিমাইন এবং প্রিপাইরিমা ব্যবহার করা হয়। অ্যামিনো অ্যাসিড সংশ্লেষণ। FBA আমাদের এই পথগুলির পরিবর্তনগুলি পরিমাপ করতে সক্ষম করে এবং কীভাবে তারা শেষ পর্যন্ত কোনও নির্দিষ্ট ভারসাম্যহীনতার শাসনের অন্তর্নিহিত বিপাকীয় বৈশিষ্ট্যগুলি বিস্তারিত করে।

বিশেষত, চিত্র 2A দেখায় কিভাবে সাইটোসোলিক NADH/NADH এর হ্রাসমূলক ভারসাম্যহীনতা গ্লাইকোলাইটিক ফ্লাক্সের বৃদ্ধি, TCA চক্র এবং ইলেক্ট্রন পরিবহন চেইনের কার্যকলাপে হ্রাস এবং গ্লুটামাইন বিপাকের বৃদ্ধি ঘটায়। এই সিউডোহাইপক্সিক বিপাকীয় স্বাক্ষর-অক্সিজেনের উপস্থিতিতে-অ্যানেরোবিক বিপাকের সাথে সাদৃশ্যপূর্ণ, যেখানে গ্লাইকোলাইসিস অ্যালকোহলযুক্ত বা ল্যাকটিক গাঁজনের সাথে মিলিত হয় যাতে মাইটোকন্ড্রিয়াল পথের ক্ষতি হয়; পেন্টোজ ফসফেট পথের অক্সিজেনিক অংশটি বন্ধ হয়ে যায় এবং গ্লুটামিন বিপাক, একটি আরও সক্রিয়, অ্যানাবোলিজম অবদানের শীর্ষে পাইরুভেট তৈরি করতে পুনরায় রুট করা হতে পারে। উল্লেখযোগ্যভাবে, এই ফেনোটাইপ বিভিন্ন ধরনের ক্যান্সার কোষে (ওয়ারবার্গ ইফেক্ট) (Potter et al.,2016) পরিলক্ষিত প্যারাডক্সিক্যাল ইল্ড মেটাবলিজমের কিছু বৈশিষ্ট্য ক্যাপচার করে।

চিত্র 2. খামিরে সহনশীলতা প্রোফাইলের অন্তর্নিহিত শক্তি ব্যবস্থাপনার প্রধান পথগুলির ফ্লাক্স (A) সাইটোসোলিক NADH/NAD ভারসাম্যহীনতা (শীর্ষ) এবং পাঁচটি প্রতিনিধি পথের (নীচে) ফ্লাক্স মান; i/গ্লাইকোলাইসিস (গ্লাইকোলাইসিস, কোর), ii/ক্রেবস চক্র (TCA, গোলাপী), ইলি/পেন্টোজ ফসফেট (পেনফস, সবুজ), iv/অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন (অক্সফস, ধূসর), এবং গ্লুটামিন বিপাক (গ্লুটামিন, বেগুনি)। উপস্থাপিত ফ্লাক্স ভেক্টরগুলি নির্দিষ্ট পথের সমস্ত প্রতিক্রিয়ার প্রবাহের গড় ফলাফল।

(B) মাইটোকন্ড্রিয়াল ভারসাম্যহীনতার ক্ষেত্রে (A) এর মতো। লক্ষ্য করুন গ্লাইকোলাইসিসে নেতিবাচক প্রবাহের উপস্থিতি (প্যানেল এ, নীচে) বর্ধিত গ্লুকোনোজেনেসিসকে প্রতিনিধিত্ব করে। বিস্তারিত জানার জন্য মূল পাঠ্য দেখুন।

বিপরীতে, অক্সিডেটিভ সহনশীলতার অন্তর্নিহিত শক্তি বিপাক (সাইটোসোলের ক্ষেত্রে, চিত্র 2A) একটি আরও বায়বীয়-সদৃশ কনফিগারেশন প্রদর্শন করে তবে বিশেষত্বের সাথে, যেমন একটি বিশেষভাবে সক্রিয় পলিমাইন বিপাক; এবং চরম বৈশিষ্ট্য, যার মধ্যে রয়েছে বর্ধিত গ্লুকোনিওজেনেসিস, অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন, এবং টিসিএ চক্র কার্যকলাপ, সেইসাথে পেন্টোজ ফসফেট পথের মধ্য দিয়ে খুব বেশি ({2}}সাধারণ স্তরের ভাঁজ পর্যন্ত) প্রবাহ। পরবর্তীটি যদিও বায়োমাস সিউডো প্রতিক্রিয়ার পার্থক্যের একটি নিদর্শন হতে পারে, খুব বেশি (গত 55 mmol/gDW/h) অক্সিডেটিভ ভারসাম্যহীনতা (পদ্ধতি S1 দেখুন)।

যখন ভারসাম্যহীন প্রতিক্রিয়া মাইটোকন্ড্রিয়ায় অবস্থিত হয়, তখন NADH-এর হ্রাস আবার একটি নির্দিষ্ট সিউডোহাইপক্সিক আচরণ তৈরি করে, একটি পার্থক্য সহ (চিত্র 2B)। গ্লাইকোলাইসিস এবং গ্লুটামিন বিপাকের মাধ্যমে প্রবাহ বৃদ্ধি পায়, যার সাথে টিসিএ চক্রের অংশ এবং পেন্টোজ ফসফেট পথের ক্ষতি হয়। যাইহোক, সাইটোসোলিক ক্ষেত্রে ভিন্ন, অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে। অন্যদিকে, মাইটোকন্ড্রিয়াল প্রোফাইলের অক্সিডেটিভ দিকটি ছিল আরও আইডিওসিঙ্ক্রাটিক: গ্লাইকোলাইটিক কার্যকলাপ TCA চক্রের সমান্তরালে বৃদ্ধি পেয়েছিল, কিন্তু অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন বেশিরভাগ অংশে স্বাভাবিকের চেয়ে নিম্ন স্তরে কাজ করেছিল, এবং গ্লুটামিন বিপাকের গুরুত্ব কম ছিল,

রেডক্স ভারসাম্য, জৈববস্তু উৎপাদন, এবং একটি ATP/NADH ট্রেড-অফের মধ্যে একটি সমঝোতার ফলে বিপাকীয় সিনড্রোম

আমরা খেলার সময় বেশ কয়েকটি মূল উপাদান চিহ্নিত করেছি যা পূর্ববর্তী সিন্ড্রোমগুলিকে আকার দিয়েছে।cistanche লিঙ্গ আকারঅক্সিডেটিভ বিক্ষিপ্ততা বৃদ্ধি বজায় রাখা এবং ভারসাম্যহীনতাকে বাফার করার মধ্যে একটি আপস হিসাবে একটি বর্ধিত বায়বীয় প্রতিক্রিয়ার সাথে দেখা হয়েছিল। এটি জৈববস্তু উপাদান তৈরি করতে সক্ষম এমন একটি বিশ্বব্যাপী ফ্লাক্স বিতরণ সংরক্ষণ করার সময় এনএডি প্লাস হ্রাসকারী প্রতিক্রিয়াগুলির সর্বাধিক সম্ভাব্য সংখ্যার মাধ্যমে ফ্লাক্সকে পুনরায় রুট করা জড়িত। এই দুটি যান্ত্রিক উপাদান (বিক্ষিপ্ততা বাফারিং এবং বায়োমাস সর্বাধিকীকরণ) হল অপ্টিমাইজেশান সমস্যার সবচেয়ে প্রাসঙ্গিক প্রয়োজনীয়তা এবং সহনশীলতা প্রোফাইলের অক্সিডেটিভ শাসনকে বর্ণনা করার জন্য যথেষ্ট।

চিত্র 3. প্রতিযোগী প্রক্রিয়াগুলি খামিরের সিউডোহাইপক্সিক আচরণের কারণ হয়

(A)NADH, ATP, এবং জৈববস্তু পূর্ববর্তী উৎপাদনের মধ্যে ভারসাম্য প্রতিক্রিয়া মডিউলগুলিকে সমর্থন করে যেগুলি যত বেশি ATP উৎপন্ন করে এবং যত কম NADHas সম্ভব হ্রাসকারী শাসনের পরিণতিগুলির জন্য ক্ষতিপূরণ দিতে, যেমন, TCA এর গ্লাইকোলাইসিসের ব্যবহার। এখানে উল্লেখ্য যে বেগুনি তীরগুলি ATP উত্পাদনকে প্রতিনিধিত্ব করে, হলুদ তীরগুলি NAD(H) উত্পাদনকে প্রতিনিধিত্ব করে এবং সাদা বৃত্তগুলি বায়োমাস পূর্বসূরীর প্রজন্মকে নির্দেশ করে, (B) একটি NADH-প্রবণ NADH/NADt বিক্ষিপ্ততা (x-অক্ষ) একটি কৃত্রিম ADP এর সাথে ওভারল্যাপ করা হয় ফসফোরিলেশন বিক্রিয়া (y-অক্ষ) যা জোরপূর্বক ভারসাম্যহীন বিপাককে ATP-এর আকারে হ্রাসকারী শক্তি প্রবর্তন করে। একটি সবুজ রঙের গ্রেডিয়েন্ট গ্লাইকোলাইটিক এবং ক্রেবস সাইকেল ফ্লাক্সের মধ্যে অনুপাতকে তার স্বাভাবিক মান (100-গুণ পর্যন্ত) দ্বারা স্বাভাবিক করা হয়। এটি প্রশংসা করা যেতে পারে যে ADP ফসফোরিলেশন সিউডোহাইপক্সিক ফেনোটাইপকে হ্রাস করে এবং নিরবতা বিলম্বিত করে।

রিডাক্টিভ সাইডের জন্য একটি অতিরিক্ত অন্তর্দৃষ্টি প্রয়োজন। যেহেতু আরও বেশি সংখ্যক NADH NADH প্রতিক্রিয়াগুলির জন্য আলাদা করা হয় যেগুলি NADt ব্যবহার করে এবং বায়োমাস উপাদানগুলি তৈরি করতে প্রত্যক্ষ বা পরোক্ষভাবে প্রয়োজনীয় আরও বেশি সীমাবদ্ধ হয়ে যায়, তাই শক্তি বিপাককে অবশ্যই NADH থেকে NAD'-এ উন্নত রূপান্তর করার অনুমতি দেওয়ার জন্য পুনরায় রুট করতে হবে এবং সীমাবদ্ধ করতে হবে। NAD' থেকে NADH হ্রাস। এটি এখনও বিশৃঙ্খলতার মুখোমুখি হওয়ার জন্য অপ্রতুল, কারণ NADH আকারে বেশিরভাগ হ্রাসকারী শক্তি মূলত অনেক বিপাকীয় উদ্দেশ্য, প্রতিক্রিয়া এবং বৃদ্ধির জন্য অকেজো: NADH-এ সঞ্চিত শক্তি অবশ্যই ADP-তে পুনরায় বরাদ্দ করা উচিত। এইভাবে, বিপাককে অবশ্যই প্রতিক্রিয়া মডিউলগুলিকে অগ্রাধিকার দিতে হবে যা যতটা সম্ভব ATP এবং যতটা কম NADH তৈরি করে; এটিকে অবশ্যই শান্ট এবং পথের উপর নির্ভর করতে হবে যেখানে উচ্চ ATP/NADH ফলন আছে, যেমন, গ্লাইকোলাইসিস এবং অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন।

এই ফলাফলগুলি TCA চক্র হ্রাস এবং গ্লাইকোলাইটিক ফ্লাক্স (চিত্র 3A) বৃদ্ধির অন্যান্য বিষয়গুলির মধ্যে রয়েছে। এই ATP/NADH ট্রেড-অফের প্রভাব আরও অন্বেষণ করতে, আমরা একটি কৃত্রিম প্রতিক্রিয়ার সাথে একটি হ্রাসমূলক NADH/NAD বিক্ষিপ্ততাকে ওভারল্যাপ করেছি যা ADP-এর ফসফোরিলেশনকে অনুমতি দেয়। . সিমুলেশনগুলি দেখায় যে উন্নত গ্লাইকোলাইসিস থেকে TCA চক্র ফ্লাক্স অনুপাত যা হ্রাসকারী বিপাককে চিহ্নিত করে তা ATP/NADH ফলনের উপর নির্ভরশীল

চিত্র 4. খামিরের কালানুক্রমিক জীবনকালের পূর্বাভাস হিসাবে সহনশীলতা স্কোর

(ক) ইস্ট মিউট্যান্টদের জন্য প্রাপ্ত সহনশীলতা প্রোফাইল; বক্ররেখার নীল/লাল ক্ষেত্রগুলি NADH/NADH ভারসাম্যের হ্রাসকারী/অক্সিডেটিভ শাসনকে প্রতিনিধিত্ব করে।

(B) স্বাভাবিক সহনশীলতা স্কোর (অক্সিডেটিভ এবং রিডাক্টিভ উভয় পদ্ধতিতে ভারসাম্যহীন মানের প্রস্থের সমানুপাতিক, স্টার পদ্ধতি) এবং কালানুক্রমিক জীবনকালের মধ্যে সম্পর্ক। পারস্পরিক সম্পর্ক মোট বৈচিত্র্যের ~30 শতাংশ ব্যাখ্যা করে (R'= 0। 29, p-মান=3.2x 10-4, N= 41)।

(C) এই অ্যাসোসিয়েশনটি দেখার একটি বিকল্প উপায় হিসাবে, আমরা সহনশীলতা স্কোর এবং জীবনকালের মধ্যে দশ হাজার এলোমেলোভাবে তৈরি অ্যাসোসিয়েশন থেকে প্রাপ্ত রিগ্রেশন ঢাল মানগুলির একটি হিস্টোগ্রাম পেয়েছি। এই নমুনা থেকে, আমরা মাত্র 3টি ক্ষেত্রে খুঁজে পেয়েছি যেখানে সহনশীলতা স্কোর এবং জীবনকালের ডেটার মধ্যে সংযোগ পাওয়া একটির চেয়ে শক্তিশালী (লাল উল্লম্ব লাইন দ্বারা নির্দেশিত)।

(চিত্র 3B)। খুব শক্তিশালী NADH-প্রবণ ভারসাম্যহীনতার হারের মুখেও জোরপূর্বক ফসফরিলেটিং এডিপি এই সিউডোহাইপক্সিক স্বাক্ষরকে হ্রাস করে।

সহনশীলতা বিভিন্ন ইস্ট মিউট্যান্টের মধ্যে পরীক্ষামূলক কালানুক্রমিক জীবনকালের পার্থক্য ব্যাখ্যা করে

আমরা জিজ্ঞাসা করেছি যে সহনশীলতা প্রোফাইলটি আয়ুষ্কালের পূর্বাভাস হিসাবে কতটা কাজ করতে পারে, কারণ রেডক্স দম্পতিদের সম্ভাব্য জীবনকাল নির্ধারক হিসাবে আলোচনা করা হয়েছে। এটি অধ্যয়ন করার একটি উপায় হল বিভিন্ন মিউট্যান্টে প্রো-ফাইল গণনা করা (চিত্র 4A) এবং তারপর এটি পরিমাপ করা কিভাবে সঠিক আয়ুষ্কাল পরিমাপ, স্বাভাবিক কালানুক্রমিক আয়ুষ্কাল (CLSs), পরীক্ষামূলকভাবে পরিমাপ করা মিউট্যান্ট বেঁচে থাকার বক্ররেখা থেকে পাওয়া যায় (গ্যারে এট আল।, 2014)। সিএলএসগুলি এই মিউট্যান্ট সারভাইভাল কার্ভগুলি থেকে গণনা করা হয় কারণ বন্য-প্রকারের তুলনায় স্থির-ফেজ বেঁচে থাকার বৃদ্ধি।

এফবিএ-তে, নির্দিষ্ট জিনের মিউটেশনগুলি বুলিয়ান নিয়মের মাধ্যমে তাদের সাথে সম্পর্কিত প্রতিক্রিয়াগুলির প্রবাহকে সীমাবদ্ধ করে সিমুলেট করা হয় যা প্রতিটি রাসায়নিক বিক্রিয়াকে ORF-এর সাথে সম্পর্কিত করে যা প্রতিক্রিয়ার এনজাইম (স্টার পদ্ধতি) এর জন্য অনুবাদ করে। এই প্রতিটি মিউট্যান্টের জন্য, আমরা একটি মিউট্যান্ট সহনশীলতা প্রোফাইল (চিত্র 4A) গণনা করেছি এবং ভারসাম্যহীন পরম মানগুলির সমষ্টি ব্যবহার করেছি যেখানে বৃদ্ধির হার অর্ধেক হয়ে গেছে (উভয় হ্রাসকারী এবং অক্সিডেটিভ শাসনে) সহনশীলতার স্কেলার স্কোর (STAR) পদ্ধতি)।

আমাদের মিউট্যান্ট সেট কিছু সীমাবদ্ধতা (স্টার পদ্ধতি) দ্বারা সীমাবদ্ধ ছিল। উল্লেখযোগ্যভাবে, আমরা নিষেধাজ্ঞামূলক গণনার সময় না পৌঁছে বন্য-টাইপের মানের 10 পিপিএম-এর নিচে সহনশীলতার পার্থক্য করতে অক্ষম ছিলাম এবং অনেক মিউট্যান্ট জীবনকালের মধ্যে নগণ্য পার্থক্য এবং সহনশীলতার মধ্যে নগণ্য পার্থক্য উভয়ই উপস্থাপন করেছিল। অতিরিক্তভাবে, এটি সাধারণত বিবেচনা করা হয় যে FBA সুবিধা-অফ-ফাংশন মুছে ফেলার বৈশিষ্ট্যগুলি চিহ্নিত করতে অক্ষম এবং, বেশ অনুমানযোগ্যভাবে, কোনও মিউট্যান্ট সহনশীলতা বন্য-প্রকারের তুলনায় বেশি নয়।

এই সীমাবদ্ধতার বাইরে, সিলিকো সহনশীলতা প্রোফাইলগুলি পরীক্ষামূলকভাবে পরিমাপ করা জীবনকালের পরিবর্তনশীলতার -30 শতাংশ ব্যাখ্যা করতে সক্ষম হয়েছিল (চিত্র 4B, R2= 0.29, N=41,p মান{{5 }}.2x 10-) মহান তাৎপর্য সহ:10,000 ডেটা জোড়ার র্যান্ডমাইজেশন একটি বৃহত্তর রিগ্রেশন ঢাল (চিত্র 4C) সহ শুধুমাত্র 3টি দৃষ্টান্তের দিকে পরিচালিত করে।

প্রচলিত পুষ্টি NADH/NADH ভারসাম্যহীনতা সহনশীলতা সক্ষম করে

শেষ অবধি, আমরা তদন্ত করেছি যে নির্দিষ্ট খাদ্যতালিকাগত বিপাকগুলি রেডক্স ভারসাম্যহীনতার প্রতিক্রিয়াতে বিশেষভাবে নির্ধারক ছিল কিনা। এই লক্ষ্যে, আমরা FBA মডেলগুলির একটি অতিরিক্ত বৈশিষ্ট্য ব্যবহার করেছি, যা একটি নির্দিষ্ট বিপাকের ব্যবহার অ্যাক্সেস করার সম্ভাবনা (স্থির অবস্থায়, স্টার পদ্ধতিতে ব্যবহারের হার হিসাবে সংজ্ঞায়িত)৷ আমরা রিডাক্টিভ এবং অক্সিডেটিভ NADH/NAD প্লাস ভারসাম্যহীনতার ক্রমবর্ধমান মানগুলির সাথে এই হারটি কীভাবে পরিবর্তিত হয়েছে তা পরীক্ষা করেছি।

প্রোফাইলের উভয় পাশে এবং বেশিরভাগ বিপাকের জন্য ব্যবহার বরং রৈখিক ছিল। এইভাবে, আমরা এই পরিবর্তনশীল প্যাটার্নটিকে একটি রৈখিক মডেলে ফিট করেছি এবং (পরম) ঢালটিকে রেডক্স ভারসাম্যহীনতা (চিত্র 5A) সহ্য করার জন্য সংশ্লিষ্ট বিপাকের প্রাসঙ্গিকতার স্কেলার প্রতিনিধি হিসাবে বিবেচনা করেছি। iAZ900-এর শীর্ষ প্রতিক্রিয়াশীল পুষ্টিগুলির মধ্যে, আমরা খাদ্যতালিকাগত বিপাকীয় পদার্থগুলি লক্ষ্য করেছি যেগুলি খামির জীবনকাল নিয়ন্ত্রণে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করতে পরিচিত, যেমন অ্যাসিটেট (বার্টনার এট আল।, 2009), সেইসাথে অনেকগুলি যা ইস্ট, কৃমিতে পরীক্ষামূলকভাবে আয়ু বৃদ্ধি করে। অথবা এমনকি মানব কোষ (মাডিও এট আল।,2018; মিশুর এট আল।,2016) সহ ম্যালেট, হাইড্রোক্সিবুটাইরেট, স্পার্মিডিন বা অক্সালোএসেটেট (চিত্র 5B-5ডি, টেবিল S1)।

কিছু পুষ্টি উপাদান এনএডি কমানোর সহনশীলতার জন্য আরও প্রাসঙ্গিক ছিল, অন্যদের এনএডিহক্সিডেশনের জন্য, এবং কয়েকটি এই উভয় ব্যবস্থার জন্য। হ্রাসকারী সহনশীলতার জন্য শীর্ষস্থানীয় সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ খাদ্যতালিকাগত বিপাকগুলি ছিল অর্ডার অ্যাসিটেট, বিটা-হাইড্রোক্সিবুটাইরেট (বিএইচবি), গ্লুটামেট এবং গ্লুটামিন (চিত্র 5 বি), এদিকে, এনএডিএইচ অক্সিডেশন সহ্য করার জন্য শীর্ষস্থানীয় সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ ছিল অ্যাসিটেট, এনএডিপি প্লাস, পুট্রেসসিন এবং স্পারমিডিন। (চিত্র 5D)। প্রোফাইলের উভয় দিকে সহনশীলতা থেকে অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে, সবচেয়ে প্রাসঙ্গিক ছিল অর্ডার অ্যাসিটেট, গ্লুটামেট, অক্সালোএসেটেট এবং অক্সোগ্লুটারেট (চিত্র 5C)।

ভারসাম্যহীনতার প্রতিক্রিয়াতে কোন পুষ্টি উপাদানগুলি নির্ধারক তা আরও নিশ্চিত করার জন্য আমরা অন্যান্য জীবের বিপাকীয় মডেলগুলি বিবেচনা করেছি (পদ্ধতি S1, মূল পথগুলির প্রবাহ কীভাবে পরিবর্তিত হয় তার জন্য চিত্র S2 দেখুন)। আলফা-কেটো অ্যাসিড, রেডক্স কাপল, নির্দিষ্ট ভিটামিন, এবং কিছু অ্যামিনো অ্যাসিড উল্লেখযোগ্যভাবে C.elegans এবং মানুষের পুনর্গঠনে NADH/NADt বিশৃঙ্খলা নিয়ন্ত্রণের জন্য প্রয়োজনীয় হিসাবে ব্যাপকভাবে না হলেও এই সমস্ত শীর্ষ অবদানকারী পরিবর্তিত হয়েছে। এই জীবের মধ্যে রেডক্স ভারসাম্যহীনতার সবচেয়ে প্রচলিত প্রতিক্রিয়া হল বিপাক সংক্রান্ত যা pH হোমিওস্ট্যাসিসের মধ্যস্থতা করে, যেমন অ্যাসিটেট, বাইকার্বনেট, বাইফসফেট, সোডিয়াম, জল এবং অন্যান্য। একইভাবে, গ্লুটামেট, গ্লুটামিন, অ্যাসপার্টেট, থ্রোনাইন, সেরিন এবং গ্লাইসিনের প্রাসঙ্গিকতা তাদের অন্যান্য অ্যামিনো অ্যাসিড এবং বেশিরভাগ বিপাক থেকে আলাদা করে। মাঝারি আকারের, অক্সিডাইজড অ্যাসিড যেমন অক্সোগ্লুটারেট, ম্যালেট এবং অক্সালোঅ্যাসেটেটও ধারাবাহিকভাবে সহনশীলতার ভূমিকা পালন করে, যেমন বায়োটিন এবং কিছু ফোলেট করার প্রবণতা রয়েছে (সম্পূর্ণ তালিকার জন্য টেবিল S1 দেখুন)।

আলোচনা

আমরা এখানে রেডক্স দম্পতিদের পরিবর্তনের বিস্তৃত জৈবিক পরিণতি বোঝার জন্য একটি বিকল্প পদ্ধতির প্রস্তাব করছি। এই পদ্ধতিটি সিলিকো বিপাকীয় মডেলের উপর ভিত্তি করে এবং এই পরিবর্তনগুলির সেলুলার স্থিতিস্থাপকতাকে পরিমাপ করে এমন একটি পরিমাপ হিসাবে টলার-অ্যান্সপ্রোফাইলের ধারণাটি প্রবর্তন করে।

চিত্র 5. খামিরে হোমিওস্ট্যাটিক পুষ্টি

(A) একটি পুষ্টি উপাদানের ব্যবহার প্রোফাইল যার অনুরূপ রিডাক্টিভ (নীল) এবং অক্সিডেটিভ (লাল) রৈখিক রিগ্রেশন যথাক্রমে ঢাল m, এবং m. দ্বারা চিহ্নিত করা হয়েছে (পরম মানগুলিতে)। আমরা একটি রেফারেন্স হিসাবে পটভূমিতে সাইটোসোলিক সহনশীলতা প্রোফাইল অন্তর্ভুক্ত করেছি।

(B) NADH/NAD প্লাস বিক্ষিপ্ততার হ্রাসমূলক অর্থে শীর্ষ 4 হোমিওস্ট্যাটিক পুষ্টির রৈখিক রিগ্রেশন ঢাল(m,)।

(গ) শীর্ষ 4 পুষ্টির রৈখিক রিগ্রেশন ঢাল যা বিক্ষিপ্ততার উভয় ইন্দ্রিয়ে হোমিওস্ট্যাটিক; নীল: হ্রাসকারী রৈখিক রিগ্রেশন ঢাল; লাল: অক্সিডেটিভ লিনিয়ার রিগ্রেশন ঢাল।

(D) NADH/NAD প্লাস বিক্ষিপ্ততার অক্সিডেটিভ অর্থে শীর্ষ 4 হোমিওস্ট্যাটিক পুষ্টির লিনিয়ার রিগ্রেশন ঢাল (মি.)।

প্রোফাইলের অন্তর্নিহিত বিপাকীয় সমন্বয়গুলি হ্রাসকারী NADH শাসনের সাথে যুক্ত একটি সিউডোহাইপক্সিক ফেনোটাইপের উপস্থিতি প্রকাশ করে। এই ফেনোটাইপটি ক্যান্সারে (ওয়ারবার্গ প্রভাব) পরিলক্ষিত কিছু আপাতদৃষ্টিতে স্বল্প ফলন শক্তি বিপাকের স্মরণ করিয়ে দেয় এবং এটি খামির (ক্র্যাবট্রি প্রভাব) এবং ব্যাকটেরিয়া (ওভারফ্লো মেটাবলিজম) কোষেও স্বীকৃত হয় (বাসান এট আল।,2015; মরি এট আল।, 2016; পটার এট আল।,2016)। তুলনামূলকভাবে উচ্চ বৃদ্ধি বা গ্লুকোজ গ্রহণের হারে উদ্ভূত সম্পদ বরাদ্দের সীমাবদ্ধতার কারণে এই আচরণটি হতে পারে এমন সম্ভাবনা সাম্প্রতিক বছরগুলিতে সামনে রাখা হয়েছে (বাসান এট আল, 2015; মরি এট আল, 2016)। যাইহোক, আমরা যে সিউডোহাইপক্সিক ফেনোটাইপটি পর্যবেক্ষণ করি তা বৃদ্ধির হার এবং গ্লুকোজ গ্রহণের থেকে স্বাধীন, এবং প্রকৃতপক্ষে, এটি কম বৃদ্ধির হার (স্টার পদ্ধতি) এর সাথে ঘটে। আমরা দেখিয়েছি যে এর কারণ একটি মৌলিক ATP/NADH ট্রেড-অফের মধ্যে রয়েছে, একটি যুক্তি যা একটি সাম্প্রতিক পরীক্ষামূলক গবেষণা দ্বারা সমর্থিত (মালডো-নাডো এবং লেমাস্টারস,2014)।

তদ্ব্যতীত, আমাদের ফ্লাক্স বিশ্লেষণ পরামর্শ দেয় যে এটিপি রক্ষণাবেক্ষণ নেতিবাচকভাবে হ্রাসকারী NADH/NAD প্লাস ভারসাম্যহীনতার দ্বারা প্রভাবিত হতে পারে। বর্ধিত এনএডিএইচকে এটিপি প্রাপ্যতা হ্রাসের একটি সম্পর্ক বলে মনে করা হয়, কারণ অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশনের দুর্বলতার ফলে এনএডিএইচ/এনএডি প্লাস বৃদ্ধি এবং এটিপি/এডিপি হ্রাস উভয়ই হতে পারে। আমরা দেখাই যে বাহ্যিকভাবে উৎপন্ন NADH ভারসাম্যহীনতা অর্থোগোনাল বিপাকীয় প্রক্রিয়ার মাধ্যমে শক্তির প্রাপ্যতা হ্রাসের কারণ হতে পারে, এমনকি অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন স্বাভাবিক মাত্রার উপর কাজ করে। বার্ধক্যজনিত গবেষণার প্রেক্ষাপটে এটি খুবই তাৎপর্যপূর্ণ, কারণ শক্তির প্রাপ্যতা হ্রাস এবং ATP/ADP অনুপাত হল সেলুলার বার্ধক্য এবং বয়স-সম্পর্কিত প্যাথলজিগুলির একটি সংরক্ষিত বৈশিষ্ট্য ) এবং প্রোটিন টার্নওভার হ্রাস করে এবং সেইজন্য প্রোটিন অর্ধ-জীবন বৃদ্ধি করে বিষাক্ত বর্জ্য জমা করা এবং প্রোটিওস্ট্যাসিস (বার্ধক্যের আরেকটি বৈশিষ্ট্য) ক্ষতির প্রচার করতে পারে (আনিসিমোভা এট আল।, 2018)।

জীবনকালের ভবিষ্যদ্বাণী এবং রেডক্স ভারসাম্যহীনতাকে বাফারকারী খাদ্যতালিকাগত বিপাকীয় হিসাবে আমাদের কাঠামোর বৈধতা নির্ধারণের পরবর্তী লক্ষ্য। উপলভ্য ডেটাসেটের কারণে কিছু সীমাবদ্ধতা সহ সহনশীলতা সেলুলার জীবনকালের প্রত্যাশা করে। এই সীমাবদ্ধতাগুলিকে নিয়ন্ত্রণ করে (Garay et al.,2014), আমরা দেখতে পাই যে এর ফলে প্রাপ্ত পারস্পরিক সম্পর্ক এখনও সহনশীলতা এবং CLS এর পার্থক্যগুলির মধ্যে সম্পর্কের যথেষ্ট প্রমাণ।

আমাদের প্রত্যাশার বিপরীতে, আমাদের খাদ্যতালিকাগত বিপাক বিশ্লেষণ থেকে প্রাপ্ত সবচেয়ে স্বতন্ত্র পাঠ হল যে ভারসাম্যহীনতার প্রতিক্রিয়া চালনাকারী প্রধান পদার্থটি বিশেষভাবে NADt উদ্ধার নেটওয়ার্কের উপর নির্ভর করে না। প্রকৃতপক্ষে, শীর্ষস্থানীয় "হোমিওস্ট্যাটিক পুষ্টি" হল টিসিএ চক্রের মধ্যবর্তী এবং কেন্দ্রীয় বিপাকের অন্যান্য অংশ যার ক্রিয়া NAD পূর্বসূরীদের তুলনায় অনেক বেশি পরিব্যাপ্ত। উপরন্তু, রেডক্স পেয়ার এবং প্রধান বিপাকীয় পথের মধ্যে সেতু হিসাবে কাজ করার সময় NAD(H) হ্রাস বা অক্সিডাইজ করা প্রতিক্রিয়াগুলির প্রাসঙ্গিকতা NADt স্যালভেজ লিমিটিং এনজাইমগুলির (যেমন নিকোটিনামাইড মনোনিউক্লিওটাইড অ্যাডেনাইলট্রান্সফেরেজ) থেকে অনেক বেশি উচ্চতর।

উদাহরণস্বরূপ, খামির মডেলে অক্সালোঅ্যাসেটেট এবং অক্সোগ্লুটারেট স্কোর শীর্ষ চারটি সবচেয়ে কার্যকর বিপাকের মধ্যে রয়েছে যা হ্রাসকারী এবং অক্সিডেটিভ উভয় অবস্থাতেই সহনশীলতার অন্তর্নিহিত, একটি সামঞ্জস্যপূর্ণ বৈশিষ্ট্য যা পূর্বের পরীক্ষামূলক ফলাফলগুলিকে সমর্থন করে (চিন এট আল।,2014; উইলিয়ামস এট আল।,2009) . অন্যান্য উল্লেখযোগ্য বিপাকীয় পদার্থের মধ্যে রয়েছে হাইড্রোক্সিবিউটাইরেট যা জীবনকাল বৃদ্ধি করতে, এনএডিকে নিয়ন্ত্রণ করে এবং অনাহারে প্রতিক্রিয়ার মধ্যস্থতা করে (এডওয়ার্ডস এট আল।, 2014; নিউম্যান এবং ভারডিন, 2014), এবং স্পার্মিডিন, যা পলিমাইন পরিবারের অন্তর্গত এবং পরিচিত। বয়স-সম্পর্কিত প্রক্রিয়া, অটোফ্যাজি এবং ডিএনএ সুরক্ষায় ভূমিকা পালন করে (আইজেনবার্গ এট আল, 2009; মিনোইস এট আল.2011: পিট্রোকোলা এট আল.2015)।

আমরা পূর্ববর্তী মূল্যায়নকে শক্তিশালী করতে C.elegans এবং মানব মডেল ব্যবহার করেছি, একটি বিস্তৃত চিত্র প্রকাশ করে যা pH হোমিওস্টেসিস, রেডক্স কাপল এবং TCA চক্রকে কেন্দ্র করে। এটি পরামর্শ দেয় যে যে উপায়ে pH (Burtner et al., 2009) এবং NADH ভারসাম্যহীনতা (Ayer et al.,2014) কোষে বার্ধক্য নির্ধারণ করে তা গভীরভাবে জড়িত। pH এর বাইরে, NADH/NAD প্লাস ভারসাম্যহীনতা নিয়ন্ত্রণের জন্য সবচেয়ে বিস্তৃত এবং গুরুত্বপূর্ণ পুষ্টি হল আলফা-কেটো অ্যাসিড অক্সালোএসেটেট এবং অক্সোগ্লুটারেট, তাদের অ্যামিনেটেড ফর্ম, এবং অন্যান্য মাইটোকন্ড্রিয়াল-সম্পর্কিত বিপাক যেমন ম্যালেট, পাইরুভেট এবং ফুমারেট, এর প্রধান উপাদান। রেডক্স ব্যালেন্স কন্ট্রোল হল টিসিএ চক্র।

আজ অবধি, অ্যামিনো অ্যাসিড এবং টিসিএ চক্র মধ্যবর্তী যে প্রক্রিয়াগুলি খামির এবং সি. এলিগানের জীবন বর্ধনকে প্রভাবিত করে তা অস্পষ্ট রয়ে গেছে। ম্যালেট, অক্সালোঅ্যাসেটেট, ফিউমারেট, ভ্যালাইন, সেরিন বা থ্রোনিনের মতো বিপাকগুলি প্রকৃতপক্ষে জীবের আয়ু বাড়াতে পারে, তবে এই প্রভাবগুলির দিকে পরিচালিত প্রক্রিয়াগুলি বিতর্কিত এবং জটিল (এডওয়ার্ডস এট আল।,2013,2015)। আমাদের ফলাফলগুলি ইঙ্গিত করে যে এই সমস্ত-দীর্ঘায়ু ঘটনাগুলির জন্য একটি সাধারণ ব্যাখ্যা NADH/NAD প্লাস অনুপাতের বিশৃঙ্খলা সহ্য করার কোষগুলির ক্ষমতার উপর পুষ্টির প্রভাবের মধ্যে রয়েছে।

তবে কেউ যুক্তি দিতে পারে যে বিবেচিত কিছু বিপাক স্বতঃস্ফূর্ত দেখায় কারণ তারা NADH এবং NAD প্লাসকে আন্তঃ-রূপান্তরিত প্রতিক্রিয়ার সাথে জড়িত। তাহলে প্রশ্ন হল কেন অন্যান্য মেটাবোলাইটগুলি যেগুলিকে প্রাধান্যপূর্ণ স্ব-স্পষ্ট দেখায় তা আমাদের ফলাফলগুলিতে আবির্ভূত হয় না। উত্তরটি সেই প্রক্রিয়াগুলির মধ্যে রয়েছে যা FBA-তে বাস্তবসম্মত ভবিষ্যদ্বাণী নিশ্চিত করে। রেডক্স ভারসাম্যহীনতার বিরুদ্ধে একটি পুষ্টির "হোমিওস্ট্যাটিক" হওয়ার জন্য এটি শুধুমাত্র NADHor NADt উৎপাদন বাড়াতে হবে না বরং উচ্চ ATP/NADH ফলন এবং/অথবা বায়োমাস উপাদান সরবরাহ করার ক্ষমতা সহ একটি পাথওয়ে বা মডিউলকে কেন্দ্রে দাঁড়াতে হবে।

অবশেষে, আমাদের ফলাফল থেকে আরও দুটি অন্তর্দৃষ্টি লক্ষণীয়। একদিকে, তারা পরামর্শ দেয় যে রেডক্স ভারসাম্যহীনতার প্রতিক্রিয়া হিসাবে, বিপাকীয় নেটওয়ার্কগুলি ক্রমবর্ধমানভাবে কিছু বিপাক উত্পাদন এবং/অথবা গ্রাস করতে প্রস্তুত যা অটোফ্যাজি, অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট এবং হরমেটিক প্রতিক্রিয়াগুলির প্রয়োজনকে বাদ দিয়ে সংকেত নেটওয়ার্ক দ্বারা ব্যাখ্যা করা হয়, সেইসাথে অনেকগুলি যা অতিরিক্ত বা পরিপূরক জীবনকাল বৃদ্ধি করতে এবং/অথবা অন্যথায় ক্যালোরি সীমাবদ্ধতার (সিআর) প্রভাব অনুকরণ করে, এমনভাবে সিগন্যালিং পথের উপর নির্ভর করে যা সিআর-মধ্যস্থ জীবনকাল এক্সটেনশনে জড়িত। এটি CR এবং NADH/NADH ভারসাম্যকে একই জীবনকাল-বর্ধিতকরণ এবং স্বাস্থ্য-উন্নয়ন প্রক্রিয়ার অংশ হিসাবে যুক্ত করার পূর্ববর্তী প্রমাণকে শক্তিশালী করে (লিন এট আল।, 2004)।

অন্যদিকে, আমাদের সমীক্ষা দেখায় যে পরিবর্তিত অনুপাতের প্রতিক্রিয়া হিসাবে, বিপাকও কিছু পদার্থের ক্রমবর্ধমান ব্যবহার করে যা রাসায়নিকভাবে কোষকে ক্ষতি করতে পারে, যেমন অ্যাসিটেট, পুট্রেসসিন বা অ্যাসিটালডিহাইড; সেইসাথে কিছু যা বিপাকীয় রিওয়্যারিংয়ের মাধ্যমে টিউমারিজেনেসিসকে উন্নীত করতে পারে, যেমন গ্লুটামাইন, সাকসিনেট এবং ফিউমারেট (Sciacovell et al.,2016)। এটি তখন আংশিকভাবে রেডক্স ভারসাম্যহীনতার সাথে সম্পর্কিত প্যাথলজিগুলি এবং এটি যে ম্যাক্রোস্কোপিক প্রক্রিয়াগুলির সাথে জড়িত, যেমন ডিজেনারেটিভ এবং অনকোলজিক রোগগুলিকে ব্যাখ্যা করতে পারে: যদি রেডক্স ভারসাম্যহীনতাকে অবশ্যই বিষাক্ত পদার্থের সাথে বাফার করা উচিত, তবে এই পদার্থগুলি সম্ভবত প্যাথলজিগুলির প্রক্রিয়া যা সহ। - রেডক্স ভারসাম্যহীনতার সাথে ঘটে।

আমরা বুঝতে পারি যে রেডক্স ভারসাম্যহীনতার প্রতি আমাদের দৃষ্টিভঙ্গি বিপাকীয় নেটওয়ার্ক দৃঢ়তার অধ্যয়নের একটি অস্বাভাবিক পরিবর্তন হিসাবে বোঝা যেতে পারে এবং এটি কিছু সতর্কতাকে অভিযুক্ত করতে পারে যা উন্নতির জন্য প্রচুর জায়গা ছেড়ে দেয়। দৃঢ়তার বিষয়ে, এফবিএ ব্যবহার করে অধ্যয়নগুলি ঐতিহ্যগতভাবে প্রতিক্রিয়া হারের বিভিন্ন হ্রাসের প্রতিক্রিয়া হিসাবে এটিকে উদ্দেশ্য সমাধানের পরিবর্তন (সাধারণত বৃদ্ধি) হিসাবে সংজ্ঞায়িত করেছে, যেমন (এডওয়ার্ডস এবং পালসন, 2000), একটি নির্দিষ্ট বিশৃঙ্খলা (রিডক্স ভারসাম্যহীনতা) এর পরিবর্তে ) মেটাবোলাইটে যেমন আমরা করি। আমাদের বিশ্লেষণের সীমাবদ্ধতার ক্ষেত্রে, এগুলিকে নিয়ন্ত্রক জিনের অনুপস্থিতির মতো এফবিএর অন্তর্নিহিত সীমাবদ্ধতার সাথে যুক্ত করা যেতে পারে। পরিশেষে, আমাদের ফলাফলের নির্ভরযোগ্যতা বিপাকীয় পুনর্গঠনের ভবিষ্যদ্বাণীমূলক শক্তির উপর নির্ভর করে: বর্তমান খামির মডেলগুলি ভবিষ্যদ্বাণীমূলক এবং উন্নত, কিন্তু তারা নিখুঁত নয় (Heavner and Price,2015), এবং তবুও, তারা এমনকি সবচেয়ে ভালো। সঠিক বহুকোষী পুনর্গঠন উপলব্ধ। এই সমস্ত উদ্বেগ সত্ত্বেও, প্রচুর প্রমাণ রয়েছে যা প্রাকৃতিক আচরণের প্রতি বিপাকীয় মডেলগুলির ক্রমবর্ধমান বিশ্বস্ততার ওয়ারেন্টি দেয়।

বর্তমানে, প্রচলিত গবেষণায় এনএডিএইচ/এনএডিএইচ অনুপাত নির্বিচারে হ্রাসের সম্ভাব্য নেতিবাচক পরিণতিগুলিকে উপেক্ষা করার প্রবণতা রয়েছে। এটি আংশিকভাবে পরীক্ষামূলকভাবে অর্জিত হালকা হ্রাসের ফলে প্রতিশ্রুতিবদ্ধ সুবিধার কারণে হয়েছে, যার মধ্যে রয়েছে নিওপ্লাস্টিক ফেনোটাইপ হ্রাস, জীবনকাল এবং স্বাস্থ্য-স্প্যান এক্সটেনশন। যাইহোক, এমন একটি উদীয়মান প্রমাণ রয়েছে যা এই ইতিবাচক ফলাফলগুলি সম্পর্কে চরম সতর্কতার সুপারিশ করে (গুজরাট আল।, 2016; হং এট আল।, 2019), সেইসাথে একটি কঠিন, পরীক্ষামূলকভাবে টেকসই তাত্ত্বিক কাঠামো যা NADH/NADH অনুপাতের বাইরে হ্রাসের নেতিবাচক পরিণতির পূর্বাভাস দেয়। একটি থ্রেশহোল্ড (Aon et al.,2010)। আমাদের NADH/NADt ভারসাম্যহীনতা সহনশীলতা প্রোফাইলগুলি এই উদীয়মান চিত্রটি পূরণ করে, কারণ হালকা অক্সিডেটিভ বিচ্যুতিগুলি উপকারী হতে পারে, কিন্তু উচ্চতরগুলি বিপরীত চরমের মতো ক্ষতিকারক।

আরও নির্দিষ্টভাবে, আমাদের সহনশীলতা প্রোফাইলগুলি পরামর্শ দেয় যে রাসায়নিক বা শারীরবৃত্তীয় সমস্যা সৃষ্টির উপরে, নিম্ন এবং উচ্চ উভয় NADH/NADH অনুপাতগুলিকে অবশ্যই বিশুদ্ধরূপে বিপাকীয় ত্রুটিগুলি পূরণ করতে হবে, যার মধ্যে শক্তির প্রাপ্যতা হ্রাস এবং/অথবা জৈব সংশ্লেষিত আউটপুট রয়েছে। তদ্ব্যতীত, এবং আমরা যেমন উল্লেখ করেছি, সীমিত পরীক্ষামূলক পর্যবেক্ষণগুলি যা আমরা মোকাবেলা করি এমন কিছু প্রশ্নে উপলব্ধ ফলাফলগুলি আমরা এখানে রিপোর্ট করা ফলাফলগুলির স্মরণ করিয়ে দেয়।

অধ্যয়নের সীমাবদ্ধতা

এখানে উপস্থাপিত ফলাফলগুলি উন্নত হবে যখন নিযুক্ত মডেলগুলি আরও পরিমার্জিত হবে। আমাদের কাজ কৌশল হিসাবে FBA এর অন্তর্নিহিত সীমাবদ্ধতা থেকেও ভুগছে। উদাহরণ স্বরূপ, গতিশীল তথ্য পৌঁছানো বন্ধ, প্রদত্ত যে গতিশীল ফ্লাক্স বিশ্লেষণের বর্তমানে উপলব্ধ সংস্করণগুলি সুযোগ খুব কম। একইভাবে, ফ্লাক্স ভারসাম্যে অন্তর্নিহিত শক্তির সীমাবদ্ধতার অভাব উচ্চ বৃদ্ধির হারের পূর্বাভাসকে হ্রাস করে। এই দুর্বলতা সিএএফবিএর মতো কৌশলগুলিকে সংযোজন করতে অনুপ্রাণিত করেছে, যেমনটি আমরা পাণ্ডুলিপিতে বিবেচনা করেছি। অবশেষে, নিয়ন্ত্রক তথ্য অ্যাক্সেস করা আকর্ষণীয় হবে, যা সহজেই নিয়ন্ত্রণ করা যায় এবং চালু বা বন্ধ করা যায়। বর্তমানে, এফবিএ-তে জিন নিয়ন্ত্রণ বাস্তবায়নের জন্য কোন প্রমিত পদ্ধতি নেই। প্রতিক্রিয়া কার্যকলাপ স্কোর সীমাবদ্ধ সীমার প্রয়োগ এই বিষয়ে প্রতিশ্রুতিশীল.

এই নিবন্ধটি iScience 24, 102697, জুলাই 23, 2021 থেকে নেওয়া হয়েছে