স্পাইনাল মাসকুলার অ্যাট্রোফির জন্য থেরাপি ডেভেলপমেন্ট: পেশীবহুল ডিস্ট্রফি এবং নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার পার্ট 10 এর জন্য দৃষ্টিকোণ

পেশীবহুল dystrophies জন্য ASO চিকিত্সা

ডুচেনের পেশীবহুল ডিস্ট্রোফি (ডিএমডি) এবং বেকারসমাসকুলার ডিস্ট্রোফি (বিএমডি), এক্স-লিঙ্কডমাসকুলার ডিস্ট্রফির দুটি রূপ ডিস্ট্রোফিন জিনের মিউটেশনের কারণে ঘটে। DMD প্রায় 1:5000 এর ঘটনার সাথে ঘটে, যেখানে BMD 1:30,000 [155] এর ঘটনা সহ শিশুদের প্রভাবিত করে।

ডুচেন পেশীবহুল ডিস্ট্রোফি একটি বিরল জেনেটিক রোগ যা পেশী দুর্বলতা, ক্লান্তি, দৃঢ়তা এবং অন্যান্য উপসর্গ সৃষ্টি করে। যাইহোক, বেশিরভাগ রোগী এখনও ওষুধের চিকিত্সা এবং পুনর্বাসন প্রশিক্ষণের মাধ্যমে তাদের জীবন এবং অনুশীলনের ক্ষমতা বজায় রাখতে পারে এবং স্মৃতির সাথে তাদের সম্পর্ক খুব বেশি প্রভাবিত নাও হতে পারে।

ডুচেন পেশীবহুল ডিস্ট্রোফিতে আক্রান্ত অনেক লোক স্কুল, কাজ এবং জীবনে দুর্দান্ত স্মৃতিশক্তি প্রদর্শন করতে পারে। গবেষণা দেখায় যে এটি তাদের স্ব-ব্যবস্থাপনার ক্ষমতা এবং মোকাবেলা করার কৌশলগুলির সাথে অনেক কিছু করতে পারে। যেহেতু এই রোগটি পেশী ক্লান্তি এবং দুর্বলতা সৃষ্টি করে, রোগীদের প্রায়শই তাদের সময় এবং ক্রিয়াকলাপ সম্পর্কে আরও সংগঠিত হতে হয় যাতে তাদের সর্বাধিক সক্রিয় ঘন্টাগুলিকে কাজে লাগাতে হয়। এই ক্ষমতা তাদের আত্ম-নিয়ন্ত্রণ এবং স্ব-ব্যবস্থাপনার ক্ষমতাও অনুশীলন করে, যা তাদের স্মৃতিশক্তি এবং শেখার ক্ষমতা উন্নত করতে সাহায্য করে।

অতএব, যদিও ডুচেন পেশীবহুল ডিস্ট্রোফি মানুষের শারীরিক স্বাস্থ্যের উপর একটি নির্দিষ্ট প্রভাব ফেলবে, তবে এর অর্থ এই নয় যে রোগীরা অনিবার্যভাবে স্মৃতিশক্তি এবং শেখার ক্ষমতার দিক থেকে সাধারণ মানুষের চেয়ে পিছিয়ে থাকবে। বিপরীতে, তারা স্ব-ব্যবস্থাপনা এবং মোকাবিলা কৌশলগুলিতে শক্তিশালী সুবিধার দিকে ঝোঁক, যা তাদের অধ্যয়ন এবং কর্মক্ষেত্রে প্রতিযোগিতায় আরও ভাল ফলাফল অর্জন করতে সহায়তা করে। তাই আমাদের উচিত এই রোগ এবং রোগীদের ইতিবাচক মনোভাব নিয়ে চিকিৎসা করা এবং তাদের আরও বেশি সমর্থন ও উৎসাহ দেওয়া, যাতে তারা সুস্থ ও পরিপূর্ণ জীবন পেতে পারে। এটি দেখা যায় যে আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে, এবং সিস্তানচে ডেসার্টিকোলা উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে, কারণ সিস্তানচে ডেসার্টিকোলায় অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট, অ্যান্টি-ইনফ্লেমেটরি এবং অ্যান্টি-এজিং প্রভাব রয়েছে, যা মস্তিষ্কে অক্সিডেশন এবং প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া কমাতে সাহায্য করতে পারে, যার ফলে মস্তিষ্কের সুরক্ষা। স্নায়ুতন্ত্রের স্বাস্থ্য। এছাড়াও, Cistanche deserticola স্নায়ু কোষের বৃদ্ধি এবং মেরামতকেও প্রচার করতে পারে, এইভাবে নিউরাল নেটওয়ার্কগুলির সংযোগ এবং কার্যকারিতা বৃদ্ধি করে। এই প্রভাবগুলি স্মৃতিশক্তি, শেখার এবং চিন্তার গতিকে উন্নত করতে সাহায্য করতে পারে এবং জ্ঞানীয় কর্মহীনতা এবং নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের বিকাশ রোধ করতে পারে।

স্বল্পমেয়াদী মেমরি উন্নত করতে Know এ ক্লিক করুন

গুরুতর ফর্ম, DMD, সাধারণত 4 বছরের আগে শুরু হয়। আক্রান্ত ছেলেরা প্রায় 12 বছর বয়সে অ্যাম্বুলেশন হারায় এবং 18 বছর বয়সের মধ্যে বায়ুচলাচল পায় [119]। কার্ডিয়াক এবং শ্বাসযন্ত্রের যত্নের অগ্রগতির কারণে আজ গড় আয়ু 20-30 বছর।

এসএমএর বিপরীতে, ডিএমডি-তে মিউটেশনের বর্ণালী বিস্তৃত এবং বিন্দু মিউটেশন থেকে মুছে ফেলার পাশাপাশি ছোট সন্নিবেশগুলি বড় অনুলিপি [২৪] পর্যন্ত বিস্তৃত। ডিস্ট্রোফিন জিন হল 79টি এক্সন এবং প্রায় 2.4 মিলিয়ন বেস জোড়া [2, 24, 41] সমন্বিত বৃহত্তম মানব জিনগুলির মধ্যে একটি। ডিস্ট্রোফিন প্রোটিনের প্রাথমিক ভূমিকা হল অ্যাক্টিন-সাইটোস্কেলটনকে কার্ডিয়াক এবং কঙ্কালের পেশীর এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্সের সাথে সাবসারকোলেম্যাল্যাক্টিন এবং বড় অলিগোমেরিক ডিস্ট্রোফিন-গ্লাইকোপ্রোটিন কমপ্লেক্স (ডিপিজি) এর সাথে মিথস্ক্রিয়া তৈরি করে সংযুক্ত করা।

এটি পেশী তন্তুগুলির সঠিক কার্যকারিতা নিয়ন্ত্রণ করে। সংকোচন-প্ররোচিত ক্ষতি, নেক্রোসিস, এবং প্রদাহ এবং তন্তু এবং চর্বিযুক্ত সংযোজক টিস্যু দ্বারা কার্যকরী মায়োফাইবারগুলির প্রতিস্থাপনের কারণে ডিপিজির ত্রুটির ফলে পেশী দুর্বলতা দেখা দেয় [২৯]।

রোগের তীব্রতা অনেকটাই নির্ভর করে ছিন্ন ডিস্ট্রোফিন প্রোটিনের অবশিষ্ট ফাংশনের উপর, যা থিমিউট্যান্ট জিন থেকে উদ্ভূত হয়। মজার বিষয় হল, রোগের মৃদু রূপগুলি শুধুমাত্র বিন্দু পরিব্যক্তিযুক্ত রোগীদের মধ্যে সনাক্ত করা যায়নি যা প্রোটিনের গঠন এবং কার্যকারিতার জন্য শুধুমাত্র ছোটখাটো পরিণতি নিয়ে থাকে তবে বিএমডি রোগীদের ক্ষেত্রেও যেখানে একাধিক এক্সন-এনকোডেড ডোমেন প্রতিলিপি করা হয় না, যার ফলে শুধুমাত্র 8.8-এর একটি অত্যন্ত ছেঁটে যাওয়া ডিস্ট্রোফিন এমআরএনএ। kb[79]।

এই পর্যবেক্ষণটি ডিস্ট্রোফিন প্রোটিনের মধ্যে অপরিহার্য সাবডোমেনগুলিকে সংজ্ঞায়িত করার পথ প্রশস্ত করেছে এবং ট্রান্সক্রিপ্টগুলির মধ্যে এক্সনস যা কার্যকরীভাবে গুরুত্বপূর্ণ এবং রোগের তীব্রতা হ্রাস করার জন্য উপস্থিত থাকা প্রয়োজন। একইভাবে, এই ফলাফলগুলি কৃত্রিম মিনি-ডিস্ট্রোফিন জিনের নকশার ভিত্তি যা ভাইরাল ভেক্টরগুলির মাধ্যমে জিন থেরাপির জন্য ব্যবহার করা যেতে পারে যা শুধুমাত্র সীমিত দৈর্ঘ্যের সিডিএনএ বহন করতে পারে [52]।

এক্সন স্কিপিং

ওপেন রিডিং ফ্রেম (ORF) ধরে রাখা বা সংরক্ষণ করা হল ডিএমডি রোগীদের ডিস্ট্রফিন ক্ষতির শারীরবৃত্তীয় পরিণতিগুলিকে সীমাবদ্ধ করার বিকল্প। ORF ধরে রাখা ASO ডেলিভারির মাধ্যমে মধ্যস্থতা করা যেতে পারে।

ডিস্ট্রোফিন প্রি-এমআরএনএ ট্রান্সক্রিপ্টের সাথে ASO-এর আবদ্ধতা নির্দিষ্ট এক্সন(গুলি) মুছে ফেলা/এড়িয়ে যেতে প্ররোচিত করে এবং এইভাবে ORF [72] পুনরুদ্ধার করতে পারে। এর ফলে সংক্ষিপ্ত ORF একটি ফিনোটাইপ তৈরি করে যা ডিএমডি-বিএমডি-এর মৃদু রূপের জন্য বর্ণনা করা হয়েছে।ফসফোরোডিয়ামিডেট মরফোলিনুলিগোমার (পিএমও) ব্যাকবোন সহ ট্রি এএসও যা এক্সন স্কিপিং-এলিগাইজ (এক্সন 51), গুডিসন (এক্সন 53), এবং ভেনলেক্সের জন্য ব্যবহৃত হয়। 53)-এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত হয়েছে।

যাইহোক, এএসও কিছু সীমাবদ্ধতা দেখায় [75,306] [1]। যেহেতু ডিএমডি রোগীদের বিভিন্ন এক্সন-এ ভেরিয়েন্ট রয়েছে যা একাধিক রিডিং ফ্রেমের ব্যাঘাত ঘটায়, তাই এই ধরনের একক-এক্সন চিকিৎসা শুধুমাত্র ডিএমডি রোগীদের উপসেটের জন্য প্রযোজ্য।

বৈকল্পিক এক্সন সহ DMD রোগীদের লক্ষ্য করে একক-এক্সনস্কিপিংয়ের সীমিত সুযোগ অতিক্রম করার জন্য মাল্টি-এক্সন স্কিপিংয়ের প্রস্তাব করা হয়েছে[16]। এক্সনস 45-55 এর বৈকল্পিক হটস্পটগুলিকে লক্ষ্য করে ASO-এর একটি ককটেল দক্ষতার সাথে এই এক্সনগুলিকে অমরত্বিত DMD রোগীর পেশী কোষ এবং মাউস মডেল উভয়েই এড়িয়ে যেতে পারে [73, 167]।

যাইহোক, বেশ কয়েকটি ASO-এর মিশ্রণেও অফ-টার্গেট ইফেক্টের জন্য উচ্চ ঝুঁকি রয়েছে। এটি ক্লিনিকাল ট্রায়ালে পরীক্ষা করা দরকার। যদি এই তহবিলটি সফলভাবে ক্লিনিকে অনুবাদ করা হয়, তবে এটি সম্ভাব্যভাবে 65% এর বেশি DMD রোগীদের জন্য কার্যকর হতে পারে [74]।

জিনোম সম্পাদনা

ডিস্ট্রোফিন জিনের ORF পুনরুদ্ধারের জন্য CRISPR-Cas9 এর সাথে জিনোম সম্পাদনা একটি আকর্ষণীয় বিকল্প হিসাবে উপস্থিত হয়। CRISPR-Cas9 প্রয়োগের জন্য পুনরায় ইনজেকশনের প্রয়োজন হয় না কারণ প্রি-mRNA এর পরিবর্তে DNA লক্ষ্য করা হয়। এই পদ্ধতিটি ডিএমডি জিনের নির্দিষ্ট এক্সনগুলির অনুলিপি সহ রোগীদের চিকিত্সার জন্যও কার্যকর হতে পারে কারণ এটি অতিরিক্ত এক্সন এবং অন্যান্য জিন সন্নিবেশগুলি অপসারণ করতে দেয়।

একটি মাল্টিপ্লেক্সড গাইড-আরএনএ (জিআরএনএ) এর ব্যবহার যা ভেরিয়েন্ট-প্রবণ এক্সন 45-55 বা 47-58 কে লক্ষ্য করে, সংস্কৃত রোগী থেকে প্রাপ্ত মায়োব্লাস্টগুলিতে টোরস্টোর ডিস্ট্রোফিন এক্সপ্রেশন [306] দেখানো হয়েছে। যখন এই মায়োব্লাস্টগুলি ইঁদুরের মধ্যে রোপন করা হয়েছিল, তখন অভিব্যক্তি বজায় রাখা হয়েছিল [226]।
যাইহোক, যেহেতু Cas9 একটি টার্গেটেড পদ্ধতিতে gRNA দ্বারা ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকস (DSBs) প্ররোচিত করে, লক্ষ্যমাত্রার DNA-কাটিং একটি সমস্যা থেকে যায়। বর্তমানে, DMD [75] এর জন্য জিনোম সম্পাদনা পদ্ধতি ব্যবহার করে কোন ক্লিনিকাল ট্রায়াল নেই।

SMA এর বাইরে AAV-ভিত্তিক জিন থেরাপির দৃষ্টিকোণ

মিউটেশন-ভিত্তিক এলওএফ-এর ক্ষেত্রে, প্রাসঙ্গিক থেরাপিউটিক পদ্ধতির জিন ফাংশন পুনঃপ্রতিষ্ঠিত করতে হবে। SMA-এর ক্ষেত্রে, scAAV9-SMN1 জিন থেরাপি প্রমাণ করে যে এই পদ্ধতিটি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের চিকিৎসার জন্য সম্ভবপর।

1.1×1014 ভিজি/কেজি শরীরের ওজনের ডোজ জিনটিকে একটি ক্লিনিক্যালি প্রাসঙ্গিক সংখ্যক মোটোনিউরনে রূপান্তরিত করার জন্য যথেষ্ট বলে মনে হয়েছিল এবং বিরূপ প্রভাব যেমন গুরুতর তীব্র লিভারের আঘাত বা নিম্ন স্তরে থাকতে পারে।

ভাইরাল কণার বিরুদ্ধে ব্যাপক প্রতিরোধ ক্ষমতার ফলে লিভারের ট্রান্সমিনেজের মাত্রা বৃদ্ধি নিয়ে আলোচনা করা হয়েছে [195]। দুর্ভাগ্যবশত, আরেকটি নিউরোমাসকুলার ডিসঅর্ডার-এক্স-লিঙ্কড মায়োটিউবুলার মায়োপ্যাথির ক্ষেত্রে-মায়োটুবুলারিন-1 এর জন্য সিডিএনএ ধারণকারী AAV8 কণাগুলির একটি উচ্চ মাত্রার সিস্টেমিক ডেলিভারি ছিল মারাত্মক। 2×1014 mg/kg বা তার বেশি ডোজ গ্রহণকারী ছয় রোগীর মধ্যে দুজন প্রগতিশীল লিভারডিসফাংশন এবং সেপসিস দ্বারা মারা যান; এটা অনুমান করা হয় যে AAV সরাসরি লিভার কোষের ক্ষতি করে [117]।

এইভাবে, AAVগুলি একদিকে কার্যকর জিন স্থানান্তরকারী বাহন কিন্তু অন্যদিকে গুরুতর প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়াগুলির অসুবিধা, বিশেষ করে উচ্চ মাত্রায় পদ্ধতিগত চিকিত্সার ক্ষেত্রে৷ কৌশলগুলি রোগীদের গুরুতর পার্শ্ব প্রতিক্রিয়াগুলির জন্য অ্যাট্রিক্স সনাক্ত করার প্রস্তাব করা হয়েছে [57, 58], এবং একটি স্যাঁতসেঁতে প্রতিক্রিয়ার প্রতি ইমিউন প্রতিক্রিয়া মডিউল করে এই সমস্যাটি কাটিয়ে উঠুন।

প্লাজমাফেরেসিসের মাধ্যমে ইমিউনোগ্লোবুলিনগুলিকে হ্রাস করে এটি অর্জন করা যেতে পারে; বা আরও বিশেষভাবে, IgG ক্লিভিং মেটালোপ্রোটিজ আইডিএস বা আইডিজেড ব্যবহার করে [63]। এএভি-অটোঅ্যান্টিবডি কমানোর জন্য এই ধরনের পন্থা ডিএমডির মতো রোগের জন্য AAV-ভিত্তিক জিন থেরাপির পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া কমাতে সাহায্য করতে পারে যেখানে উচ্চ সংখ্যক ভাইরাস কণার সাথে পদ্ধতিগত চিকিত্সা প্রয়োজন।
অধিকন্তু, এটি প্রাপ্তবয়স্ক-সূচনা ব্যাধিগুলির জন্য থেরাপির জন্য উপকারী হতে পারে যখন রোগীদের এই ধরনের ভাইরাসগুলির একাধিক পূর্ববর্তী এক্সপোজারের কারণে উচ্চ AAV-অ্যান্টিবডি টাইটার তৈরি হওয়ার প্রত্যাশিত হয়৷ আরেকটি কৌশল হতে পারে স্থানীয় ইনজেকশন, হয় রিকম্বিন্যান্ট ভাইরাসের অভ্যন্তরীণ প্রয়োগ বা সিস্টারনা মাঙ্গায় ইনজেকশনের মাধ্যমে৷ .

এই পদ্ধতিটি বর্তমানে একটি AAV1-ভিত্তিক জিন থেরাপি ট্রায়ালের মাধ্যমে অনুসরণ করা হয় যাতে গ্রানুলিন মিউটেশনের সাথে ফ্রন্টোটেম্পোরাল ডিমেনশিয়া রোগীদের মধ্যে প্রোগ্রানুলিনের অভিব্যক্তি বাড়ানো যায় [120](প্রেস রিলিজ 28শে জানুয়ারী, 2021: প্যাসেজ বায়ো-প্যাসেজ বায়ো এফডিএ ক্লিয়ারেন্স প্রাপ্ত করে গ্রানুলিন মিউটেশন সহ ফ্রন্টোটেম্পোরাল ডিমেনশিয়া রোগীদের চিকিত্সার জন্য PBFT02 জিন থেরাপি প্রার্থীর জন্য আবেদন)।

এটি দেখাবে কিভাবে ইমিউন সিস্টেম প্রতিক্রিয়া করে যখন AAV কণাগুলি CSF-এ প্রবেশ করানো হয়, কতগুলি মস্তিষ্ক কোষ ট্রান্সজিন তৈরি করতে ভাইরাল কণা গ্রহণ করতে পারে এবং ট্রান্সজিন এক্সপ্রেশনের কোন স্তরগুলি একটি চিকিত্সাগতভাবে প্রাসঙ্গিক প্রভাবের জন্য প্রয়োজনীয়।

মুলার এট আল দ্বারা রিপোর্ট করা একটি সমীক্ষায়, দুটি ALS রোগীকে SOD1 টার্গেট করার জন্য মাইক্রোআরএনএ ধারণকারী AAVrh10 এর একক ইন্ট্রাথেকাল ইনফিউশন দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল। এসওডি 1 ট্রান্সক্রিপ্ট এবং প্রোটিনের ডাউনরেগুলেশন এই রোগীদের মধ্যে ওয়েস্টার্ন ব্লটের মাধ্যমে মেরুদণ্ডের ময়নাতদন্তের নমুনায় সনাক্ত করা হয়েছিল।

একই রোগী তার ডান পায়ের শক্তিতে ক্ষণস্থায়ী উন্নতি দেখায় কিন্তু অত্যাবশ্যক ক্ষমতার কোন পরিবর্তন হয়নি, যেখানে দ্বিতীয় রোগী 12-মাসের পর্যবেক্ষণ সময়কাল [২১৪] ধরে একটি স্থিতিশীল গুরুত্বপূর্ণ ক্ষমতা বজায় রেখেছিলেন।

লেখকরা প্রস্তাব করেছিলেন যে এসওডি 1 এর জন্য AAV- বিতরণ করা মাইক্রোআরএনএগুলির ইন্ট্রাথেকাল ইনফিউশন টেকসই উপকারী প্রভাবের সম্ভাবনা থাকতে পারে, তবে সম্ভবত ইমিউনোসপ্রেশন প্রয়োজন।

For more information:1950477648nn@gmail.com