বয়স-সম্পর্কিত নিউরোডিজেনারেটিভ ডিজিজের প্রাক-ক্লিনিকাল স্টাডিজের অগ্রগতির পথ: ইঁদুর এবং হাইপিএসসি-উত্পন্ন মডেলের অংশ 6

মডেলিং বার্ধক্য "একটি থালায়"

বয়স-সম্পর্কিত রূপগত এবং কার্যকরী সেলুলার স্বাক্ষর প্ররোচিত করা। যেখানে হাইপিএসসিসহ নিউরো-ডেভেলপমেন্টাল ডিজঅর্ডার (যেমন, স্পাইনালমাসকুলার অ্যাট্রোফি, প্রাইমারি হারপিস সিমপ্লেক্স এনসেফালাইটিস) মডেলিং সফল হয়েছে, সেখানে বয়স-সম্পর্কিত এনডিডি, যেমন AD এবং PD-এর ফিনোটাইপগুলি সঠিকভাবে পুনরুদ্ধার করা অনেক বেশি কঠিন।

এনসেফালাইটিস একটি সাধারণ রোগ যা মানুষের মস্তিষ্ককে প্রভাবিত করে এবং এমনকি গুরুতর ক্ষেত্রে মৃত্যু পর্যন্ত হতে পারে। এনসেফালাইটিস মানবদেহের অনেক সিস্টেমের উপর অত্যন্ত নেতিবাচক প্রভাব ফেলতে পারে, যেমন নার্ভাস এবং শ্বাসযন্ত্রের সিস্টেম। যাইহোক, স্মৃতিতে প্রভাব দ্বিমুখী।

এনসেফালাইটিস মানুষের শরীরের স্মৃতিশক্তিকে প্রভাবিত করতে পারে। অবস্থা গুরুতর হলে কিছু রোগী অনেক স্মৃতিশক্তি হারান। কারণ এনসেফালাইটিস মানুষের মস্তিষ্কের ক্ষতি করে, ফলে সংকেত সংক্রমণ এবং গ্রহণে সমস্যা হয়। এটি স্বল্পমেয়াদী এবং দীর্ঘমেয়াদী স্মৃতি সমস্যা সৃষ্টি করতে পারে, যা মস্তিষ্কের ক্ষতির পরিমাণের উপর নির্ভর করে।

তবে এনসেফালাইটিসের চিকিৎসার সময় মানবদেহের স্মৃতিশক্তি ধীরে ধীরে সুস্থ হয়ে উঠবে। এর কারণ হল, চিকিত্সা প্রক্রিয়া চলাকালীন, ডাক্তাররা রোগীদের কিছু বিশেষ ওষুধ সরবরাহ করবেন যাতে ধীরে ধীরে স্নায়ু কোষের স্বাস্থ্য পুনরুদ্ধার করা যায়, যার ফলে মানবদেহের স্মৃতিশক্তি বৃদ্ধি পায়।

এটি একটি অনুস্মারক যে কিছু লোক যারা এনসেফালাইটিস প্রবণ, তাদের জন্য ইমিউন সিস্টেম শিথিল করা এবং শক্তিশালী করাও খুব গুরুত্বপূর্ণ, যা তাদের এনসেফালাইটিসের বিপদ থেকে দূরে থাকতে সাহায্য করতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, আরও স্বাস্থ্যকর ক্রিয়াকলাপে অংশগ্রহণ করুন, দীর্ঘ সময় ধরে জেগে থাকা এড়িয়ে চলুন এবং আরও পুষ্টিকর খাবার খান।

সংক্ষেপে, যদিও এনসেফালাইটিস মানবদেহের স্মৃতিশক্তিকে প্রভাবিত করবে, চিকিত্সার অগ্রগতির সাথে এই প্রভাবটি হ্রাস পাবে। সঠিকভাবে রোগের মোকাবিলা করা, একটি স্বাস্থ্যকর জীবনধারা বজায় রাখা, এবং সক্রিয়ভাবে এর চিকিৎসা করা আমাদের আরও ইতিবাচক জীবনযাপন করতে পারে, জীবনকে আরও বেশি লালন করতে পারে এবং প্রতিটি দিন আনন্দের সাথে কাটাতে পারে। এটা দেখা যায় যে আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে। Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ এটি নিউরোট্রান্সমিটারের ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করতে পারে, যেমন অ্যাসিটাইলকোলিনের মাত্রা বৃদ্ধি এবং বৃদ্ধির কারণ, যা স্মৃতি এবং শেখার জন্য খুবই গুরুত্বপূর্ণ। উপরন্তু, Cistanche এছাড়াও রক্ত ​​​​প্রবাহ উন্নত করতে পারে এবং অক্সিজেন বিতরণকে উন্নীত করতে পারে, যা নিশ্চিত করতে পারে যে মস্তিষ্ক পর্যাপ্ত পুষ্টি এবং শক্তি পায়, যার ফলে মস্তিষ্কের জীবনীশক্তি এবং সহনশীলতা উন্নত হয়।

মেমরি বাড়ানোর জন্য সম্পূরকগুলি জানুন ক্লিক করুন

হাইপিএসসি তৈরির জন্য সোম্যাটিক কোষের পুনঃপ্রোগ্রামিং দাতা কোষের আণবিক-বয়স স্বাক্ষর মুছে ফেলে এবং তাদের ভ্রূণের বিকাশের পর্যায়ে ফিরিয়ে আনে। 2,219,220 যেমন, ক্ষেত্রটি সেলুলার বার্ধক্য ত্বরান্বিত করার জন্য বিভিন্ন উদ্ভাবনী কৌশল তৈরি করেছে এবং/অথবা পরিপক্কতার একটি উপায় হিসাবে এই সীমাবদ্ধতা, বার্ধক্যজনিত প্রোটিনের একটোপিক অত্যধিক এক্সপ্রেশন সহ, যেমন প্রোজেরিন, 221 প্ররোচিত টেলোমেরেসের কৃত্রিম সংক্ষিপ্তকরণ, 222 এবং বিভিন্ন বিষাক্ততা সৃষ্টিকারী মাইটোকন্ড্রিয়াল কর্মহীনতা এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের সংস্পর্শ। প্রাকৃতিক বার্ধক্য প্রক্রিয়া অনুকরণ করার জন্য NPC-এর একাধিক পাসিং।

এই কৌশলটি উপরে বর্ণিত পূর্ববর্তী পদ্ধতিগুলির তুলনায় একটি আকর্ষণীয় বিকল্পের প্রতিনিধিত্ব করে, কারণ এটি সম্ভাব্য কৃত্রিম ফেনোটাইপগুলিকে হ্রাস করে, যা টক্সিন এক্সপোজার বা একটোপিক অভিব্যক্তির পরিণতি, এবং NDDs-এর সেলুলার মডেলগুলিতে বার্ধক্যকে প্ররোচিত করার জন্য একটি আরও প্রাকৃতিক প্রক্রিয়ার উপর ভিত্তি করে "সরাসরি রূপান্তর"। সোম্যাটিক সেল থেকে নিউরোনাল মডেল।

বিকল্পভাবে, "বংশ/সরাসরি রূপান্তর" বা "ট্রান্সডিফারেনশিয়ান" নামে পরিচিত পদ্ধতিগুলি দাতার বয়স ধরে রাখতে এবং "বয়স্ক" আণবিক স্বাক্ষর সংরক্ষণের জন্য তৈরি করা হয়েছিল।

এই পদ্ধতিটি hiPSCs-এ মধ্যবর্তী ডি-ডিফারেনটিয়েশন পর্যায় ছাড়া বিভিন্ন কোষের বংশ-নির্দিষ্ট ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির বিধানের মাধ্যমে নিউরনে ফাইব্রোব্লাস্টের মতো মানব সোম্যাটিক কোষগুলির সরাসরি পুনঃপ্রোগ্রামিং এর উপর ভিত্তি করে। 225-227 একটি উদাহরণ হল DA-প্ররোচিত প্রজন্ম। বয়স-সম্পর্কিত মানব নিউরোডিজেনারেশন অধ্যয়নের জন্য আরও উপযুক্ত মডেল সিস্টেম তৈরির উপায় হিসাবে সরাসরি মাউস ভ্রূণীয় ফাইব্রোব্লাস্ট228 এবং মানব অ্যাস্ট্রোসাইটস229 থেকে নিউরন (আইএন)।

প্রকৃতপক্ষে, এই পদ্ধতিগুলি জিনোমের উপর বার্ধক্যজনিত প্রভাবগুলি সংরক্ষণের অনুমতি দেয়৷ পরিশেষে, হাইপিএসসি কাজের সাথে সম্পর্কিত জৈবিক এবং প্রযুক্তিগত সীমাবদ্ধতাগুলি, বিশেষত হাইপিএসসি দাতাদের মধ্যে পার্থক্য, প্রাপ্ত সংস্কৃতির বিশুদ্ধতার প্রমাণীকরণ, এবং জেনেটিক স্থিতিশীলতাগুলি মোকাবেলার জন্য নির্দেশিকাগুলি বিবেচনা করা উচিত৷ হাইপিএসসি থেকে প্রাপ্ত মডেলের পরিবর্তনশীলতা নিয়ন্ত্রণ করা এবং শক্তিশালী ফলাফল এবং উচ্চ ডিগ্রি প্রজননযোগ্যতা নিশ্চিত করা।

NDDs ব্যক্তিগতকৃত মেডিসিন এবং ড্রাগ স্ক্রীনিং এর প্রেক্ষাপটে hiPSC অ্যাপ্লিকেশনের ভবিষ্যত দিকনির্দেশ

AD এবং PD লক্ষণগুলির মধ্যে উচ্চ পরিবর্তনশীলতা এবং ভিন্নতা প্রদর্শন করে; এইভাবে, এই প্যাথলজিগুলি প্রতিটি উপ-টাইপ রোগের একটি গ্রুপকে প্রতিনিধিত্ব করতে পারে, 230,231 ক্লিনিকাল ট্রায়াল ডিজাইনে একটি গুরুত্বপূর্ণ বিবেচ্য বিষয় যখন ড্রাগ-ডেভেলপমেন্ট পাইপলাইনের মাধ্যমে পুটেটিভ ডিএমটি অগ্রসর হয়।

Kondo et al.232 দেখিয়েছে যে FAD এবং SAD রোগীদের থেকে প্রাপ্ত হাইপিএসসিগুলি ডকোসাহেক্সায়েনোইক অ্যাসিড (ডিএইচএ) এর সাথে চিকিত্সার জন্য বিভিন্ন ওষুধের প্রতিক্রিয়া প্রদর্শন করেছে, একটি ওষুধ যা পূর্বে ক্লিনিকাল অ্যাডট্রিয়ালগুলিতে ব্যর্থ হয়েছিল।

এই তথ্যগুলি AD এর বিভিন্ন উপপ্রকারের নির্দেশক যা চিকিত্সার জন্য বিভিন্ন ক্লিনিকাল প্রতিক্রিয়ার অধিকারী। এইভাবে, ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে একটি সুবিধা অর্জনের জন্য অধ্যয়ন অংশগ্রহণকারীদের স্তরবিন্যাস করার প্রয়োজন রয়েছে, যা বোঝায় যে ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে ব্যর্থ হওয়া বেশ কয়েকটি থেরাপিউটিক এখনও AD এর নির্দিষ্ট সংজ্ঞায়িত উপ-প্রকারগুলিতে কার্যকর হওয়ার সম্ভাবনা থাকতে পারে।

বর্তমান প্রিক্লিনিকাল মডেলগুলির উন্নতি ভাল ফলাফলের ব্যবস্থা এবং/অথবা উপযুক্ত রোগীর জনসংখ্যা সংজ্ঞায়িত করে বিদ্যমান এবং নতুন ওষুধের সঠিক মূল্যায়নকে সহজতর করবে।

Kondo et al.232 পূর্বে প্রতিষ্ঠিত রোগের ফিনোটাইপগুলি ব্যবহার করে পুটেটিভ থেরাপিউটিক যৌগের একটি প্যানেলের উচ্চ-থ্রুপুট স্ক্রীনিংয়ের জন্য hiPSC- থেকে প্রাপ্ত AD মডেলগুলির উপযোগিতা প্রদর্শন করেছে, যথা, নিউরন থেকে প্রাপ্ত 13 থেকে Ab42:Ab40 অনুপাত হ্রাস করার ক্ষমতা। AD রোগী হাইপিএসসি লাইন।

ছয়টি সীসা যৌগ উল্লেখযোগ্যভাবে নিউরোনাল Ab42:Ab40 কমাতে সক্ষম হয়েছিল; যাইহোক, ক্রোমোলিন, টোপিরামেট এবং ব্রোমোক্রিপ্টিনের একটি "ককটেল" ধারণকারী যৌগগুলির মধ্যে একটি শুধুমাত্র FAD রোগীদের থেকে প্রাপ্ত এই রোগ ফেনোটাইপিন হাইপিএসসি নিউরনগুলিকে উদ্ধার করে৷ 232 বিভিন্ন পরিবেশগত কারণের প্রতি রোগীর জেনেটিক সংবেদনশীলতাও hiPSC-প্রাপ্ত PD মডেলগুলিতে অন্বেষণ করা হয়েছে, যা ছিল থেরাপিউটিক হস্তক্ষেপের জন্য ব্যক্তিগতকৃত পদ্ধতির জন্য GT,174,233 প্রুফ-অফ-কনসেপ্টের বৈধতা প্রদানের সাথে বিপরীত।

সামগ্রিকভাবে, হাইপিএসসি টেকনোলজির আরও বিকাশ শেষ পর্যন্ত গবেষকদের ঝুঁকির কারণগুলির নির্দিষ্ট জেনেটিক ব্যাকগ্রাউন্ডের ভিত্তিতে রোগীদের স্তরবিন্যাস করার অনুমতি দিতে পারে জেনেটিক উপ-জনসংখ্যার চিকিত্সার ভিন্ন প্রতিক্রিয়াগুলি মূল্যায়ন করতে।

নিউরোডিজেনারেশনের পুনর্জন্মমূলক পদ্ধতি

আঘাতের প্রতিক্রিয়ায় মস্তিষ্কের নিউরনের পুনর্জন্মের ক্ষমতা ন্যূনতম; প্রাপ্তবয়স্কদের নিউরোজেনেসিস কিছু নির্দিষ্ট মস্তিষ্কের অঞ্চলে সীমাবদ্ধ থাকে এবং দীর্ঘস্থায়ী নিউরোডিজেনারেশন দ্বারা চিহ্নিত রোগে, যেমন AD এবং PD, ফলে জ্ঞানীয় এবং আচরণগত বৈকল্যগুলি অপরিবর্তনীয়।

হাইপিএসসি প্রযুক্তি থেকে উদ্ভূত সবচেয়ে উত্তেজনাপূর্ণ উপায় হল টিস্যু-ইঞ্জিনিয়ারিং কৌশলগুলি যার লক্ষ্য হাইপিএসসিগুলির প্রতিস্থাপনের মাধ্যমে হারানো নিউরোনাল টিস্যু পুনরুত্পাদন করা।

এই বিপ্লবী থেরাপিউটিক কৌশলগুলি হাইপিএসসি-এর ক্ষমতাকে লিভার করে যাতে নিউরাল এবং গ্লিয়াল কোষের একাধিক সাবক্লাসে আলাদা করা যায়। টিস্যু রিজেনারেশনকে উদ্দীপিত করার জন্য হাইপিএসসির প্রতিস্থাপনের ধারণাটি এখনও প্রাথমিক পর্যায়ে রয়েছে, এটি একটি দ্রুত বিকাশমান ক্ষেত্র এবং সাম্প্রতিক প্রমাণগুলি প্রমাণ করেছে যে ট্রান্সপ্লান্টেশন hiPSCand ESC গুলি বয়স-সম্পর্কিত ম্যাকুলার ডিজেনারেশন234,235 এবং মেরুদণ্ডের আঘাত সহ একাধিক রোগের জন্য উপকারী হতে পারে৷236

এখানে আরও প্রাসঙ্গিকতার সাথে, Song et al.,237 দ্বারা পরিচালিত একটি সাম্প্রতিক ক্লিনিকাল ট্রায়াল যা পিডি রোগীদের মধ্যে অটোলোগাস হাইপিএসসি-প্রাপ্ত ডিএ নিউরনসিন্ট প্রতিস্থাপন জড়িত ছিল, প্রথমবারের জন্য কার্যকরভাবে মোটর ঘাটতি পুনরুদ্ধার করেছে। এই যুগান্তকারী গবেষণাটি ধারণার প্রমাণ প্রদান করে যে এই জাতীয় হাইপিএসসি-ভিত্তিক প্রতিস্থাপন কৌশলগুলি এনডিডিতে সফল পুনর্জন্মমূলক থেরাপির জন্য নিখুঁত প্ল্যাটফর্ম সরবরাহ করে।

তবুও, এটা স্বীকার করা গুরুত্বপূর্ণ যে hiPSC ট্রান্সপ্লান্টেশন রোগীর দ্বারা টিউমারজিনিসিটি এবং গ্রাফ্ট প্রত্যাখ্যানের ঝুঁকি সহ বিভিন্ন চ্যালেঞ্জের সাথে রয়েছে। 238,239 এই বাধা প্রশমিত করার জন্য, ইমিউন প্রত্যাখ্যান কাটিয়ে উঠতে বিভিন্ন ধরনের ইমিউন-এভেসিভ কৌশলগুলি বর্তমানে তৈরি করা হচ্ছে,241।

তাদের স্ব-পুনরুজ্জীবন বৈশিষ্ট্যগুলির সাথে মিলিত, hiPSCs ব্যক্তিগতকৃত পুনর্জন্মমূলক ওষুধের জন্য অনেকগুলি অত্যন্ত পছন্দসই বৈশিষ্ট্য ধারণ করে এবং সিএনএস ডিজঅর্ডারগুলিতে পুনর্জন্ম-ভিত্তিক থেরাপির জন্য থিম্যানকে আদর্শ প্রার্থী করে তোলে৷ 242-245 hiPSCs-এর প্রতিস্থাপন শুধুমাত্র হারানো টাই পুনরুদ্ধার করার জন্য থেরাপিউটিক কৌশলগুলি উন্মুক্ত করে না। কিন্তু জেনেটিক্যালি সংশোধন করা কোষ ব্যবহার করে একটি DMT-এর প্রয়োজন।

রোগীদের কাছ থেকে প্রাপ্ত, হাইপিএসসিগুলি ভিট্রোতে জিন-সংশোধনকারী চিকিত্সার মধ্য দিয়ে যেতে পারে, উদাহরণস্বরূপ CRISPR-Cas9 প্রযুক্তি ব্যবহার করে, থিমিউটেড জিনের লক্ষ্যবস্তু সংশোধনের জন্য।

পরবর্তীকালে, জিনগতভাবে সংশোধন করা কোষগুলি ক্লিনিকাল রোগীর মধ্যে প্রতিস্থাপিত হতে পারে। এই ধরনের ডিএনএ-সংশোধনকারী গঠনগুলি আদর্শভাবে এপিসোমাল থেকে যাবে এবং অফ-টার্গেট প্রভাবের সম্ভাবনা কমাতে রোগীর কাছে টিস্যু প্রতিস্থাপনের সময় পর্যন্ত স্ব-নিষ্ক্রিয় হয়ে যাবে।

PD এবং AD এর চিকিৎসার জন্য নতুন অনুসন্ধানী পণ্য (IPs) জমা দেওয়ার জন্য একটি রোডম্যাপ

আইপিগুলির জন্য বর্তমান উন্নয়ন পাইপলাইনের ওভারভিউ

নতুন PD এবং AD থেরাপিউটিকসের জন্য প্রাক-ক্লিনিকাল অধ্যয়নগুলি আইপিগুলির বিকাশের পাইপলাইনে গুরুত্বপূর্ণ। সেলুলার থেরাপি এবং জিটি আইপি (সিজিটিআইপি) এর জন্য একটি বিস্তৃত প্রাক-ক্লিনিকাল প্রোগ্রামের উদ্দেশ্যগুলির মধ্যে নিম্নলিখিতগুলি অন্তর্ভুক্ত রয়েছে: (1) জৈবিক প্রশংসনীয়তা প্রতিষ্ঠা (লক্ষ্য নির্বাচন); (2) জৈবিকভাবে সক্রিয় ডোজ মাত্রা সনাক্তকরণ (সীসা যৌগ উন্নয়ন এবং অপ্টিমাইজেশান); (3) সম্ভাব্য প্রারম্ভিক ডোজ স্তর নির্বাচন, ডোজ বৃদ্ধির সময়সূচী, এবং ক্লিনিকাল ট্রায়ালের জন্য ডোজিং পদ্ধতি; এবং (4) CGT-IP-প্রস্তাবিত ক্লিনিকাল রুট অফ অ্যাডমিনিস্ট্রেশন (ROA) এর সম্ভাব্যতা এবং যুক্তিসঙ্গত নিরাপত্তা প্রতিষ্ঠা।

ইনভেস্টিগেশনাল নিউ ড্রাগ (IND) অ্যাপ্লিকেশন এবং বায়োলজিক্স লাইসেন্স অ্যাপ্লিকেশান (BLA) জমা দেওয়ার জন্য পণ্যগুলি প্রস্তুত করার ক্ষেত্রে এই পদক্ষেপগুলি অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ৷ (1) কম-টার্গেটের ব্যস্ততা এবং কার্যকারিতা এবং (4) অসন্তোষজনক নিরাপত্তা প্রোফাইল PD এবং AD থেরাপিউটিকসের জন্য CGT-IP-এর ব্যর্থতার জন্য সবচেয়ে সাধারণ কারণগুলির মধ্যে রয়েছে (চিত্র 2)।

অধিকন্তু, 2000 এবং 2012-এর মধ্যে FDA দ্বারা নতুন চিকিৎসা সংস্থাগুলির বিলম্বিত বা অস্বীকৃত অনুমোদনের একটি সাম্প্রতিক পূর্ববর্তী পর্যালোচনা ইঙ্গিত করে যে লক্ষ্যমাত্রা কার্যকারিতা এবং ড্রাগ-নিরাপত্তা প্রোফাইলের সংকল্পের অসম্পূর্ণ প্রণয়ন NDD-এর জন্য ড্রাগ-উন্নয়ন কর্মসূচির ব্যর্থতার অন্তর্নিহিত প্রধান কারণগুলিকে উপস্থাপন করে, AD এবং PD.246 সহ

এই সমীক্ষাটি পশু-ভিত্তিক প্রাক-ক্লিনিকাল স্টাডি থেকে মানব ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে রূপান্তরিত হওয়ার ক্ষেত্রে খুব কম অনুবাদযোগ্যতার উদ্বেগের কথাও জানিয়েছে। এটি লক্ষ করা গুরুত্বপূর্ণ যে এফডিএ এই ত্রুটিগুলি সম্পর্কে ভালভাবে সচেতন। এফডিএ সম্প্রতি নির্দেশিকা তৈরি করেছে যা আইপি বৈধকরণের জন্য পশুর ব্যবহার কমানোর পরামর্শ দেয়। উদাহরণস্বরূপ, ক্লিনিকাল পণ্যের নিম্ন প্রজাতি-নির্দিষ্ট সামঞ্জস্যের পরিপ্রেক্ষিতে, FDA প্রদর্শিত সাদৃশ্যপূর্ণ এবং উপযুক্ত বৈশিষ্ট্য সহ বিকল্প বৈধতা সিস্টেমের পরীক্ষার অনুমতি দেয়।

AD এবং PD রোগীর থেকে প্রাপ্ত hiPSC এবং এই পর্যালোচনায় বর্ণিত সংশ্লিষ্ট প্ল্যাটফর্মগুলির উত্থান পুটেটিভ CGT-IPs বিকাশের জন্য এমন একটি বিকল্প পরীক্ষামূলক ব্যবস্থা প্রদান করতে পারে। এই সুপারিশগুলির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, নিরাপত্তা নির্ধারণ, ডোজ অপ্টিমাইজেশান, কার্যকরী পরীক্ষাগুলি কভার করে ইন ভিট্রোবেসড স্টাডিজ পরিচালনা। , ইমিউনোফেনোটাইপিং, মরফোলজিক মূল্যায়ন, প্রারম্ভিক টক্সিকোলজি ডেটা, ফার্মাকোকিনেটিক্স এবং আইপির ফার্মাকোডাইনামিক্স পণ্যের জৈবিক প্রাসঙ্গিকতা প্রতিষ্ঠার জন্য FDA প্রয়োজনীয়তা পূরণ করতে পারে।

তদ্ব্যতীত, ইন ভিট্রো স্টাডিজ ব্যবহারের সাথে, হাইপিএসসি প্রাথমিকভাবে সম্ভাব্য নিরাপত্তা সমস্যা সনাক্তকরণ এবং তদন্তমূলকCGT-IPs-এর কর্ম প্রক্রিয়া (MOA) এর জন্য উপকারী হবে। এই বিবেচনাগুলি FDA নির্দেশিকাগুলির সাথে ভালভাবে সারিবদ্ধ যা "3Rs" এর নীতিগুলি অন্তর্ভুক্ত করার সুপারিশ করে, যা পশু কল্যাণ আইন সংশোধনের প্রযোজ্য বিধানগুলির ফলো-আপ হিসাবে প্রাণীর ব্যবহার হ্রাস, পরিমার্জন এবং প্রতিস্থাপনকে উত্সাহিত করে এমন পরীক্ষা পদ্ধতি প্রোটোকলগুলিকে অন্তর্ভুক্ত করার সুপারিশ করে৷ 1976 (7 USC2131 এবং seq.)

প্রাণীর মোড প্রতিস্থাপনের ধারণা ভিট্রো মডেলিং প্রোগ্রামগুলিতে AD এবংPD-এর উপযোগিতাকে সমর্থন করে। CGT-IP পণ্যের নিরাপত্তা এবং কার্যকলাপ সম্পর্কিত প্রয়োজনীয় তথ্য প্রদানের জন্য প্রাক-ক্লিনিকাল টেস্টিং প্রোগ্রামের সক্ষমতার উপর যদি থাকে তবে "রিশিফটিং প্রভাব" এর মূল্যায়নের সাথে এই প্রচেষ্টাগুলির উপযুক্ততা আরও ব্যাপকভাবে বিবেচনা করা উচিত।

উপরের আলোচনাটি প্রধানত ভিট্রো টেস্টিং এবং বৈধতা ব্যবহার করে IND অগ্রগতির জন্য থেরাপিউটিক প্রোগ্রামের একটি প্রাথমিক পোর্টফোলিও তৈরি করার সম্ভাবনার পরামর্শ দেয়, বিশেষ করে প্রিক্লিনিকাল পরীক্ষার প্রসঙ্গে, সেইসাথে একটি ফেজ 1a ক্লিনিকাল ট্রায়াল চেকপয়েন্ট (চিত্র 2)। তদ্ব্যতীত, ডোজ-সীমিত সুরক্ষা এবং বিষাক্ততার মূল্যায়ন সহ উন্নত বিশ্লেষণগুলি ভিট্রো পরিমাপের উপর, অন্ততপক্ষে, সম্ভাব্যভাবে নির্ভর করতে পারে।

এই নতুন ক্লিনিকাল প্রাসঙ্গিক নিরাপত্তা, ফার্মাকোকিনেটিক, ফার্মাকোডাইনামিক, সহনশীলতা এবং বায়োমার্কারডেটা নতুন আইপি সম্পর্কে পরবর্তী ক্লিনিকাল সিদ্ধান্তগুলিকে অবহিত করবে। এইভাবে, যেকোন অসামান্য সমস্যা সমাধানের জন্য প্রয়োজনীয় প্রাণী অধ্যয়ন পরিচালনা শুধুমাত্র একটি CGT-IP পণ্যের বিকাশ পরবর্তী পর্যায়ে প্রাক-ক্লিনিকাল স্টাডিতে অগ্রসর হওয়ার পরেই বিবেচনা করা উচিত।

উদাহরণস্বরূপ, যদি উত্পাদন/প্রণয়ন পরিবর্তন ঘটে, যেমন প্রাথমিক পর্যায়ে ব্যবহৃত পণ্যের সাথে পরবর্তী পর্যায়ের CGT পণ্যের তুলনা (ভিট্রোতে পরীক্ষা করা) অনিশ্চিত, তাহলে দুটি পণ্যকে সেতু করার জন্য ভিভোপ্রেক্লিনিকাল স্টাডিতে অতিরিক্ত প্রয়োজন হতে পারে। এই ধরনের ব্রিজিং অধ্যয়নগুলি পরবর্তী পর্যায়ের বিকাশ বা লাইসেন্সকে সমর্থন করার জন্য প্রাথমিক পর্যায়ের পণ্যের সাথে ডেটা সংগ্রহ করার অনুমতি দেয়।

এই হিসাবে, আমরা পরামর্শ দিই যে প্রাণী সেটিংসে নির্দিষ্ট প্রাক-ক্লিনিকাল স্টাডিজ শুরু করার আগে, সম্ভাব্য নিরাপত্তা সমস্যাগুলি সনাক্তকরণের জন্য ইন ভিট্রো অধ্যয়ন করা উচিত এবং একটি তদন্তমূলক CGT-IP পণ্যের MOA (চিত্র 2)।

এটি বলার সাথে সাথে, আমরা ভিভো প্রশাসনের অনুসরণে পণ্যের শারীরবৃত্তীয় এবং কার্যকরী ফিনোটাইপের ব্যাটারির মূল্যায়নের সাথে ইন ভিট্রো স্টাডিজের পরিপূরক করার পরামর্শ দিই। মূল্যায়নগুলি বিশেষভাবে হাইপিএসসি-ভিত্তিক রোগের মডেলগুলিতে প্রতিষ্ঠিত স্ট্যান্ডার্ড রোগের ফিনোটাইপগুলির উন্নতি পরীক্ষা করবে, যেমনটি পূর্বে প্রদর্শিত হয়েছে৷ 140,174,193,233

তদনুসারে, প্রিক্লিনিকাল টেস্টিং প্রোগ্রামটি উদ্দিষ্ট AD এবং PD রোগীর জনসংখ্যার মধ্যে তদন্তমূলক CGT প্রোডাক্টের ব্যবহারের জৈবিক প্রামাণ্যতা সম্পর্কে বোঝার জন্য দ্রুতগতিতে, বহুমুখী পদ্ধতির অন্তর্ভুক্ত করা উচিত। IND জমা দেওয়ার জন্য একটি GT পণ্যকে প্রত্যয়িত করার প্রক্রিয়াটি বিচ্ছিন্ন করার জন্য, আমরা একটি প্রাক-আইএনডি পদ্ধতির মাধ্যমে পণ্য বিকাশের প্রথম দিকে FDA-তে পৌঁছানোর পরামর্শ দিই, যা ফার্মাকোলজি/টক্সিকোলজির পর্যালোচকদের মধ্যে একটি অবাধ্য, অনানুষ্ঠানিক আলোচনা। সংস্থার শাখা ও তদন্তকারী মো.

সেন্টার ফর বায়োলজিক্স ইভালুয়েশন অ্যান্ড রিসার্চ (সিবিইআর)/সেলুলার, টিস্যু অ্যান্ড জিন থেরাপির অফিস (ওসিটিজিটি) দ্বারা প্রদত্ত পরামর্শটি চূড়ান্ত প্রটোকল প্রস্তুত করার সময়, সেইসাথে ব্রিফিং নথির বিভিন্ন বিভাগ তৈরি করার সময় বিবেচনা করা অত্যন্ত মূল্যবান হবে। প্রাক-IND মিটিং।

জৈব-সক্রিয়তা এবং নিরাপত্তার মূল্যায়নের জন্য নির্বাচিত প্রাণীর প্রজাতিকে ক্লিনিকাল ট্রায়াল ডিজাইন গাইড করার জন্য ডেটা জেনারেট করার জন্য অনুসন্ধানমূলক CGT পণ্যের জৈবিক প্রতিক্রিয়া প্রদর্শন করা উচিত, যা মানুষের মধ্যে প্রত্যাশিত ছিল।

প্রাসঙ্গিক প্রজাতি নির্ধারণের জন্য বিবেচনার মধ্যে নিম্নলিখিতগুলি অন্তর্ভুক্ত রয়েছে: (1) মানুষের সাথে শারীরবৃত্তি এবং শারীরস্থানের তুলনা; (2) জিটি-র জন্য ভাইরাল ভেক্টর বা মাইক্রোবিয়াল ভেক্টর দ্বারা সংক্রমণের অনুমতি/সংবেদনশীলতা; (3) জিটি পণ্য দ্বারা প্রকাশিত একটি মানব CGT পণ্য বা মানব ট্রান্সজিনের প্রতি অনাক্রম্যতা; এবং (4) পরিকল্পিত ক্লিনিকাল ডেলিভারি সিস্টেম/প্রক্রিয়া ব্যবহার করার সম্ভাব্যতা।

চূড়ান্ত মন্তব্য

বয়স-সম্পর্কিত এনডিডি, যেমন AD এবং PD-এর জন্য ক্লিনিক্যালি কার্যকর DMTs-এর সাধনা, 40 বছরের বেশি গবেষণা সত্ত্বেও, উল্লেখযোগ্য ব্যর্থতার সম্মুখীন হয়েছে। AD এবং PD DMT-এর অনুপস্থিতির জন্য একাধিক কারণ দায়ী, এবং অপর্যাপ্ত প্রিক্লিনিকাল রোগের মডেলগুলি একটি বড় সীমাবদ্ধতা তৈরি করে।

তবুও, "নিখুঁত" NDD মডেলের জন্য অপেক্ষা করার সময় পুটেটিভ ডিএমটি প্রার্থীদের ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি থামানো যাবে না। বর্তমান IND প্রবিধানগুলি অপর্যাপ্ত পশুর মডেল থেকে উৎপন্ন ডেটার উপর অত্যধিক নির্ভরতার দ্বারা এনডিডি চিকিত্সার উপর বর্তমান এবং ভবিষ্যতের গবেষণাকে সম্ভাব্যভাবে বাধা দিতে পারে, একটি DMT অর্জনের দিকে অগ্রগতিকে আরও ধীর করে দেয়।

রোগী থেকে প্রাপ্ত hiPSC-এর আবির্ভাবের সাথে, ক্ষেত্রটি NDD গবেষণায় একটি নতুন যুগে প্রবেশ করেছে, প্রতিটি রোগীর জেনেটিক পটভূমির পরিপ্রেক্ষিতে প্রাক-ক্লিনিকাল তদন্ত সক্ষম করে, যা জটিল জেনেটিক রোগের জন্য DMTs-এর বিকাশের ক্ষেত্রে গুরুত্বপূর্ণ। অভিনব জিন-সম্পাদনা এবং ডেলিভারি কৌশলগুলির সাথে জুটিবদ্ধ, hiPSCs একটি উদীয়মান এবং প্রতিশ্রুতিশীল প্রিক্লিনিকাল টুলকিটের প্রতিনিধিত্ব করে যা রোগের মডেলিং এবং ওষুধ আবিষ্কারের সুবিধা দেয়।

উপসংহার, যেখানে ইঁদুর মডেলের উপযোগিতা প্রাক-ক্লিনিকাল মূল্যায়নের বিভিন্ন দিক যেমন সেফটি প্রোফাইলিং, সিস্টেমিক বায়োঅ্যাকটিভিটি এবং কার্যকরী ফলাফলের ক্ষেত্রে মূল্যবান, সেখানে আমাদের (1) hiPSC থেকে উৎপন্ন NDD মডেলগুলির সুবিধাগুলি স্বীকার করতে হবে এবং তাদের সমন্বিত উপযোগিতা হিসাবে বিবেচনা করতে হবে। প্রাক-ক্লিনিকাল স্টাডিতে থেরাপিউটিক কার্যকারিতা মূল্যায়নের জন্য প্ল্যাটফর্ম, (2) বর্তমান প্রাণী এবং কোষ-ভিত্তিক মডেল-এবং কাস্টমাইজড মডেলগুলি উন্নত করার উপর কাজ করে যা নির্ভুল ঔষধ থেরাপির মূল্যায়নের জন্য প্রযোজ্য হবে, এবং (3) থেরাপিউটিক হস্তক্ষেপের পরিমাপযোগ্য চিকিত্সা ফলাফল সংজ্ঞায়িত করুন এবং সেই অনুযায়ী , সবচেয়ে উপযুক্ত মডেল সিস্টেম/গুলি নির্বাচন করুন।

সম্পূরক তথ্য

সম্পূরক তথ্য অনলাইন এ পাওয়া যাবেhttps://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.01.001।

তথ্যসূত্র

1. Prince, M., Wimo, A., Guerchet, M., Ali, G.-C., Wu, Y.-T., এবং Prina, M. (2015)। বিশ্ব আলঝেইমার রিপোর্ট 2015 দ্য গ্লোবাল ইমপ্যাক্ট অফ ডিমেনশিয়া প্রকোপ, ঘটনা, খরচ এবং প্রবণতার বিশ্লেষণ (আলঝাইমার ডিজিজ ইন্টারন্যাশনাল)।

2. মারে, CJL, Vos, T., এবং Lopez, A.; GBD 2015 রোগ এবং আঘাতের ঘটনা এবং বিস্তার সহযোগী (2016)। বৈশ্বিক, আঞ্চলিক, এবং জাতীয় ঘটনা, ব্যাপকতা, এবং 310টি রোগ এবং আঘাতের জন্য অক্ষমতার সাথে বসবাস করা বছর, 1990-2015: গ্লোবাল বার্ডেন অফ ডিজিজ স্টাডি 2015 এর জন্য একটি পদ্ধতিগত বিশ্লেষণ। ল্যানসেট 388, 1545-1602।

3. Qiu, C., Kivipelto, M., and von Strauss, E. (2009)। আল্জ্হেইমের রোগের এপিডেমিওলজি: ঘটনা, নির্ধারক এবং হস্তক্ষেপের কৌশল। সংলাপ ক্লিন.নিউরোসি. 11, 111-128।

4. লেভি, জি. (2007)। বার্ধক্যের সাথে পারকিনসন রোগের সম্পর্ক। খিলান। নিউরোল। 64,1242–1246।

5. Hebert, LE, Weuve, J., Scherr, PA, এবং Evans, DA (2013)। মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে আলঝেইমার রোগ (2010-2050) 2010 সালের আদমশুমারি ব্যবহার করে অনুমান করা হয়েছিল। নিউরোলজি 80, 1778-1783।

6. আলঝেইমারস অ্যাসোসিয়েশন (2020)। 2020 আল্জ্হেইমার্স ডিজিজ ফ্যাক্টস এবং ফিগারস।আলজাইমার ডিমেন্ট। 16, 391-460।

7. Wimo, A., Guerchet, M., Ali, GC, Wu, YT, Prina, AM, Winblad, B., Jönsson, L., Liu, Z., এবং Prince, M. (2017)৷ ডিমেনশিয়া 2015 এর বিশ্বব্যাপী খরচ এবং 2010 এর সাথে তুলনা। আলঝেইমার ডিমমেন্ট। 13, 1-7।

8. Cummings, JL, Morstorf, T., এবং Zhong, K. (2014)। আল্জ্হেইমার ডিজিজ ড্রাগ ডেভেলপমেন্ট পাইপলাইন: অল্প প্রার্থী, ঘন ঘন ব্যর্থতা। আল্জ্হেইমার্স রেস. সেখানে। ৬, ৩৭।

9. Dong, J., Cui, Y., Li, S., এবং Le, W. (2016)। পারকিনসন রোগের বর্তমান ফার্মাসিউটিক্যাল চিকিত্সা এবং বিকল্প থেরাপি। কার নিউরোফার্মাকল। 14, 339-355।

10. স্টোকার, টিবি (2018)। পারকিনসন্স ডিজিজ: প্যাথোজেনেসিস এবং ক্লিনিকাল দিক।, JCGreenland, ed. (কোডন পাবলিকেশন্স)। https://doi.org/10.15586/codonpublications। পারকিনসন রোগ।2018।

11. Hung, SY, এবং Fu, WM (2017)। আল্জ্হেইমের রোগের জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়ালে ড্রাগ প্রার্থীরা। J. বায়োমেড। বিজ্ঞান 24, 47।

12. Lang, AE, এবং Espay, AJ (2018)। পারকিনসন্স রোগে রোগের পরিবর্তন: বর্তমান পদ্ধতি, চ্যালেঞ্জ এবং ভবিষ্যতের বিবেচনা। সোম। বিশৃঙ্খলা। 33,660-677।

For more information:1950477648nn@gmail.com