বয়স-সম্পর্কিত নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের প্রাক-ক্লিনিকাল স্টাডিজের অগ্রগতির পথ: ইঁদুর এবং হাইপিএসসি-উত্পন্ন মডেলগুলির অংশ 1

আল্জ্হেইমার ডিজিজ (AD) এবং পারকিনসন ডিজিজ (PD) হল দুটি সর্বাধিক প্রচলিত বয়স-সম্পর্কিত নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ, এবং বর্তমানে, কয়েক দশক ধরে ক্লিনিকাল ট্রায়াল থাকা সত্ত্বেও উভয়ের জন্য কোন কার্যকর ক্লিনিকাল চিকিত্সা বিদ্যমান নেই।

পারকিনসন রোগ একটি দীর্ঘস্থায়ী, প্রগতিশীল স্নায়বিক ব্যাধি যা সাধারণত পেশী আন্দোলন এবং নিয়ন্ত্রণকে প্রভাবিত করে। যাইহোক, গবেষণায় দেখা গেছে যে PD রোগীদের সাধারণত সাধারণ জ্ঞানীয় দুর্বলতা থাকে না, যার অর্থ মেমরি সাধারণত প্রভাবিত হয় না।

অনেক পিডি রোগী তাদের অতীতের বিশদ রেকর্ড এবং বাস্তব অভিজ্ঞতা রেখে যান, পরামর্শ দেয় যে তাদের দীর্ঘমেয়াদী স্মৃতিশক্তি রয়েছে। উপরন্তু, কিছু গবেষণায় দেখা গেছে যে PD রোগীরা নির্দিষ্ট নির্দিষ্ট মেমরির কাজগুলিতে আরও ভাল কাজ করতে পারে, যেমন দীর্ঘমেয়াদী মেমরি, মৌখিক স্মৃতি, এবং স্থানিক এবং অস্থায়ী অভিযোজন। এর কারণ হল PD রোগীরা সাধারণত বেশি মনোযোগী এবং বিশদ বিবরণে নিমজ্জিত থাকে।

এটি বলার অপেক্ষা রাখে না যে পিডি রোগীরা মেমরির সমস্যাগুলি অনুভব করেন না। কিছু ক্ষেত্রে, তাদের মনোযোগ এবং স্মৃতিশক্তির সাথে সামান্য ভিন্ন চ্যালেঞ্জ থাকতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, প্রচুর পরিমাণে তথ্য প্রক্রিয়াকরণ করার সময়, মেমরি তৈরি করা এবং আরও চ্যালেঞ্জিং শেখার সময় তারা আরও বেশি বিভ্রান্তি দেখাতে পারে। এছাড়াও, কিছু PD রোগী মানসিক সমস্যা বা জটিল কাজের কারণে স্বল্পমেয়াদী স্মৃতি সমস্যা অনুভব করতে পারে।

তবুও, এর অর্থ এই নয় যে পিডি অগত্যা স্মৃতিশক্তি হ্রাসের দিকে নিয়ে যাবে। PD রোগীরা এখনও তাদের স্মৃতিশক্তি এবং জ্ঞানীয় ক্ষমতা বজায় রাখতে পারে যদি তারা সময়মত এবং উপযুক্ত চিকিত্সা এবং সহায়তা পায়। এর মধ্যে রয়েছে ওষুধ এবং স্নায়বিক স্বাস্থ্যসেবা কৌশল গ্রহণের জন্য পরিবার এবং চিকিৎসা পেশাদারদের সাথে কাজ করা, যেমন মানসিক সমস্যা থেকে মুক্তি দেওয়ার জন্য শিথিলকরণ এবং শ্বাস-প্রশ্বাসের কৌশল, যার ফলে মনোযোগ এবং স্মৃতিশক্তি বৃদ্ধি পায়।

তাই, আমাদের PD রোগীদের তাদের আশেপাশের লোকেদের সাথে যোগাযোগ করতে, অভিজ্ঞতা ভাগ করে নিতে, স্মৃতি কৌশল অনুশীলন করতে এবং তাদের সক্রিয়ভাবে চিকিত্সা এবং ভাল শারীরিক ও মানসিক স্বাস্থ্য বজায় রাখতে সহায়তা করতে উত্সাহিত করা উচিত। যদিও PD রোগীদের জন্য একটি চ্যালেঞ্জ, আমরা এখনও বিশ্বাস করি যে তারা দৃঢ় ইচ্ছাশক্তি এবং মূল্যবান সমর্থনের মাধ্যমে একটি ইতিবাচক এবং আত্মবিশ্বাসী মনোভাব বজায় রাখতে পারে, জীবনের চ্যালেঞ্জ মোকাবেলা করতে পারে এবং জীবনের সৌন্দর্য উপভোগ করতে পারে। এটা দেখা যায় যে আমাদের মেমরির উন্নতি করতে হবে, এবং Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তির উন্নতি করতে পারে কারণ Cistanche হল একটি ঐতিহ্যবাহী চীনা ওষুধ যার অনেকগুলি অনন্য প্রভাব রয়েছে, যার মধ্যে একটি হল স্মৃতিশক্তি উন্নত করা। Cistanche এর কার্যকারিতা বিভিন্ন সক্রিয় উপাদান থেকে আসে যার মধ্যে রয়েছে ট্যানিক অ্যাসিড, পলিস্যাকারাইডস, ফ্ল্যাভোনয়েড গ্লাইকোসাইডস ইত্যাদি, যা মস্তিষ্কের স্বাস্থ্যকে বিভিন্ন উপায়ে উন্নীত করতে পারে।

মেমরি উন্নত করার উপায় জানুন ক্লিক করুন

প্রাক-ক্লিনিকাল ফলাফলগুলিকে কার্যকর চিকিত্সায় অনুবাদ করতে ব্যর্থতা সম্ভাব্য থেরাপিউটিকসের জন্য বর্তমান মূল্যায়ন পাইপলাইনে সমস্যা নির্দেশ করে। বর্তমানে, ADand PD গবেষণার জন্য কোন দরকারী প্রাণীর মডেল নেই যা রোগের সম্পূর্ণ জীববিজ্ঞানকে প্রতিফলিত করে, বিশেষ করে, আরও সাধারণ নন-মেন্ডেলিয়ান ফর্ম।

যেখানে এই ক্ষেত্রগুলি এই রোগগুলির সম্ভাব্য থেরাপিউটিকগুলি তদন্ত করার জন্য উপযুক্ত ইঁদুরের মডেলগুলি সন্ধান করে চলেছে, ইঁদুরের মডেলগুলি এখনও প্রাথমিকভাবে প্রাক-ক্লিনিকাল অধ্যয়নের জন্য ব্যবহৃত হয়।

এখানে, পিডি এবং এডি মডেলিংয়ের জন্য মানব প্ররোচিত প্লুরিপোটেন্ট স্টেম সেল (হাইপিএসসি)-উত্পাদিত সিস্টেমের প্রয়োগের দিকে একটি দৃষ্টান্ত পরিবর্তনের পক্ষে এবং ওষুধ আবিষ্কার এবং থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলির প্রাক-ক্লিনিকাল মূল্যায়নের জন্য একটি থালায় উন্নত মানব-ভিত্তিক মডেলগুলির বিকাশের পক্ষে আমরা সমর্থন করি।

আল্জ্হেইমের রোগের বোঝা (AD) এবং পারকিনসন্স ডিজিজ (PD)

AD এবং PD হল বয়স-সম্পর্কিত নিউরোডিজেনারেটিভ ডিজিজ (NDD) যা দীর্ঘস্থায়ী নিউরোডিজেনারেশন এবং প্রোটিন সমষ্টির প্যাথলজিকাল হলমার্ক দ্বারা চিহ্নিত।

AD এবং PD হল বিশ্বব্যাপী দুটি সর্বাধিক প্রচলিত-সম্পর্কিত NDD, যা বিশ্বব্যাপী যথাক্রমে আনুমানিক 29.8 মিলিয়ন মানুষকে 1 এবং 6.2 মিলিয়ন মানুষকে প্রভাবিত করে। 65 বছর বয়স পর্যন্ত 5 বছর এবং তারপর 85,3 বছর বয়স পর্যন্ত তাত্পর্যপূর্ণভাবে বৃদ্ধি পায় এবং এই প্রবণতা অগ্রগতির বয়স এবং ক্রমবর্ধমান ঘটনার হারের মধ্যে একইভাবে PD.4 এ পরিলক্ষিত হয়।

অধিকন্তু, দ্রুত ক্রমবর্ধমান বয়স্ক জনসংখ্যার সাথে, এই রোগগুলির জন্য বিশ্বব্যাপী প্রকোপ হার আগামী তিন দশকে নাটকীয়ভাবে বৃদ্ধি পাবে বলে অনুমান করা হচ্ছে, শুধুমাত্র মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে 2050.5 সালের মধ্যে প্রায় 14 মিলিয়ন AD কেস হবে বলে অনুমান করা হয়েছে।

দীর্ঘস্থায়ী প্রকৃতির কারণে এবং এই রোগগুলির জন্য কার্যকর চিকিত্সা বিকল্পগুলির বর্তমান অভাবের কারণে, রোগীদের প্রায়শই দুর্বল উপসর্গগুলি ছেড়ে দেওয়া হয় যার জন্য চলমান যত্ন প্রয়োজন।

এই রোগগুলি শুধুমাত্র একটি উল্লেখযোগ্য অর্থনৈতিক বোঝাই নয় বরং স্বাস্থ্যসেবা পরিকাঠামোতেও যথেষ্ট চাপ সৃষ্টি করে। 2019 সালে, ডিমেনশিয়া আক্রান্ত একজন একক রোগীর আজীবন পরিচর্যার মোট খরচ অনুমান করা হয়েছিল $357,000, এবং দীর্ঘমেয়াদী যত্নের জন্য মোট বার্ষিক অর্থপ্রদানের পরিমাণ $244 বিলিয়ন অনুমান করা হয়েছিল, একটি খরচ যা বৃদ্ধি পাবে বলে অনুমান করা হয়েছে 2050.6 সাল নাগাদ $1.1 ট্রিলিয়ন বৈশ্বিক অনুমানগুলি ইঙ্গিত করে যে ঘটনার হার ক্রমাগত বাড়তে থাকবে এবং বিদ্যমান স্বাস্থ্যসেবা অবকাঠামোকে চাপা দিতে পারে।

বর্তমান চিকিৎসাগতভাবে কার্যকর রোগ-সংশোধনকারী থেরাপিউটিকস (ডিএমটি) এর অভাবের কারণে এই সমস্যাটি আরও বেড়েছে। ডিএমটিগুলির বিকাশের জন্য আমাদের আন্ডারপিনিং প্যাথোজেনিক প্রক্রিয়া এবং AD এবং PD-এর কার্যকারণগুলি সম্পর্কে আমাদের বোঝার অগ্রগতি প্রয়োজন।

মৌলিক বিজ্ঞান AD এবং PD গবেষণা থেকে আসন্ন জ্ঞান DMTs আবিষ্কারের জন্য সম্ভাব্য অনুবাদমূলক হতে পারে এবং ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিকে সহজতর করবে।

AD এবং PD চিকিত্সার বর্তমান অবস্থা

বর্তমান "গোল্ড-স্ট্যান্ডার্ড" চিকিত্সাগুলি অন্তর্নিহিত রোগের নিরাময়মূলক চিকিত্সার পরিবর্তে লক্ষণ ব্যবস্থাপনার উন্নতির লক্ষ্যে। আজ পর্যন্ত, ইউএস ফুড অ্যান্ড ড্রাগ অ্যাডমিনিস্ট্রেশন (এফডিএ)-এডি-র জন্য শুধুমাত্র 5টি অনুমোদিত ওষুধ পাওয়া যায়, যার মধ্যে চারটি হল কোলিনেস্টেরেজ ইনহিবিটর (রিভাস্টিগমাইন, ট্যাক্রিন, গ্যালান্টামাইন এবং ডনপেজিল), পঞ্চমটি এন-মিথাইল-ডি-অ্যাসপার্টেট। (NMDA) রিসেপ্টর বিরোধী (মেমেন্টাইন) 8

অধিকন্তু, PD-এর জন্য উপলব্ধ থেরাপিউটিকগুলি কৃত্রিমভাবে ডোপামিন (DA) orcatecholamine নিউরোট্রান্সমিটারকে শারীরবৃত্তীয় স্তরে পরিপূরক করার লক্ষ্যে, প্রকৃতপক্ষে এই ধরণের নিউরনের অবক্ষয়কে চিকিত্সা বা প্রতিরোধ না করে।

এফডিএ-অনুমোদিত পিডি চিকিৎসার মধ্যে রয়েছে ডিএ প্রিকারসার (লেভোডোপা[এল-ডোপা]), ডিএ অ্যাগোনিস্ট (রোটিগোটিন এবং রোপিনিরোল), ক্যাটেকোল-ওমেথাইলট্রান্সফেরেজ (সিওএমটি) ইনহিবিটরস (এনটাকাপোন), এবং মনোঅ্যামিনঅক্সিডেস বি (এমএওবি) ইনহিবিটরস (সেলেগিলিন এবং রাসাগিলিন)।

যেখানে এই এজেন্টগুলি রোগীদের জন্য কিছু স্তরের অস্থায়ী ত্রাণ প্রদান করতে পারে, তারা শুধুমাত্র রোগীদের একটি উপসেটে কার্যকরী, সময়ের সাথে কম কার্যকরী হয়ে ওঠে এবং সম্ভবত সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ, অরহল্ট রোগের অগ্রগতি ধীর করার জন্য কিছুই করে না।

বিপরীতে, বিকাশাধীন ওষুধগুলি AD বা PD-এর দিকে পরিচালিত রোগগত প্রক্রিয়াগুলিকে সংশোধন করার উদ্দেশ্যে এবং রোগগুলির অন্তর্নিহিত প্যাথোজেনিক প্রক্রিয়াগুলিতে কাজ করার উদ্দেশ্যে (যেমন, DMTs) ক্রমবর্ধমান গবেষণার ফোকাস অর্জন করছে এবং একটি অত্যন্ত আকর্ষণীয় থেরাপিউটিক্যাভিউয়ের প্রতিনিধিত্ব করছে।

AD এবং PD-এর জন্য DMTs বিকাশের লক্ষ্যে বছরের পর বছর বিস্তৃত গবেষণা থাকা সত্ত্বেও, বর্তমানে এমন কোনও চিকিত্সাগতভাবে কার্যকর চিকিত্সা নেই যা এই রোগগুলির সূত্রপাত প্রতিরোধ বা বিলম্বিত করে বা তাদের অগ্রগতি বন্ধ করে।11,12

আজ অবধি, 1,000 ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে মূল্যায়ন করা হয়েছে, 99% এরও বেশি এজেন্ট 2002 এবং 2012-এর মধ্যে 413 ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে মূল্যায়ন করেছে, যার ফলে অসন্তোষজনক ফলাফল হয়েছে৷8 এই উচ্চ ব্যর্থতার হারটি বোঝার ফাঁকগুলিকে প্রতিফলিত করে এই রোগগুলি এবং প্রিক্লিনিকাল প্রুফ-অফ-কনসেপ্ট পর্যায়ে অনুপযুক্ত রোগের মডেলগুলির ব্যবহারের নির্দেশক।

পরেরটি প্রাক-ক্লিনিকাল অধ্যয়নের নকশা সংশোধন করার এবং একটি মডেল সিস্টেমের দিকে নভেল থেরাপিউটিকসের তদন্তে ব্যবহৃত রোগের মডেলগুলিকে উন্নত করার প্রয়োজনীয়তা তুলে ধরে যা PD এবং AD-এর আন্ডারপিনিং আণবিক প্রক্রিয়াগুলির গুরুত্বপূর্ণ দিকগুলিকে সম্পূর্ণরূপে, বা অন্তত আরও ভালভাবে পুনরুদ্ধার করে।

এডি এবং পিডি ক্লিনিকাল ট্রায়ালে বিপত্তি: অ্যাডুকানুম্যাব থেকে পাঠ

এনডিডি-র জন্য তৈরি করা ডিএমটি-এর অত্যন্ত উচ্চ ব্যর্থতার হার, বিশেষ করে যেগুলি AD এবং PD-এর লক্ষ্য করে, অন্য অসুস্থতার (যেমন, ক্যান্সার) সাথে স্পষ্ট বিপরীতে দাঁড়িয়েছে, প্রায় অর্ধেক পরীক্ষিত থেরাপিউটিকগুলি ক্যান্সারের দিকে বিকশিত হয়েছে যা রোগীদের ক্ষেত্রে সুবিধা প্রদর্শন করে (https:/ /clinicaltrials.gov/)।

যদিও এই ব্যর্থতাকে এই রোগগুলির জন্য ওষুধ-আবিষ্কার পাইপলাইনের অনেকগুলি দিককে দায়ী করা হয়েছে, এটি প্রাথমিকভাবে এই রোগগুলির দিকে পরিচালিত জৈবিক প্রক্রিয়াগুলির বোঝার অভাবের কারণে, যা মূলত লক্ষ্য সনাক্তকরণকে ভুল তথ্য দিতে পারে।

উদাহরণস্বরূপ, বেশিরভাগ AD ক্লিনিকাল ট্রায়ালের লক্ষ্য করা হয়েছে বিটা-অ্যামাইলয়েড (Ab) সমষ্টি এবং ফলকের মাত্রা হ্রাস করার লক্ষ্যে ওষুধ ব্যবহার করে যা Ab এর উত্পাদন এবং একত্রীকরণ হ্রাস করে এবং/অথবা এর ক্লিয়ারেন্স উন্নত করে। দুর্ভাগ্যবশত, এই ধরনের ট্রায়ালগুলি রোগের ফিনোটাইপগুলি উদ্ধার করতে বারবার ব্যর্থ হয়েছে, এবং অনেক তদন্তকারী এবং তহবিল সংস্থাগুলি এখন স্বীকার করে যে ফোকাস অন্যান্য সম্ভাব্য অপরাধীদের দিকে সরানোর প্রয়োজন। প্রিক্লিনিকাল ডিজিজ মডেলের অপ্রতুলতা, বিশেষ করে বর্তমানে প্রচলিত পশুর মডেল, এই ওষুধগুলির প্রাক-ক্লিনিকাল তদন্তে বিভ্রান্তিকর কার্যকারিতা এবং সুরক্ষা ফলাফল প্রচারে একটি প্রধান ভূমিকা পালন করেছে।

এটি সম্ভবত অ্যান্টিবডি-ভিত্তিক ড্রাগ-টার্গেটিংএবি, অ্যাডুকানুম্যাব, নিউরিমিউনের মালিকানাধীন রিভার্স ট্রান্সলেশনাল মেডিসিন প্ল্যাটফর্ম ব্যবহার করে বায়োজেন দ্বারা তৈরি করা সবচেয়ে ভাল উদাহরণ দেওয়া হয়েছে, যা সাম্প্রতিককাল পর্যন্ত AD (টেবিল S1) এর জন্য সবচেয়ে প্রতিশ্রুতিশীল প্রার্থী ওষুধ ছিল।

Aducanumab ট্রান্সজেনিক (Tg) AD ইঁদুরের মস্তিষ্কে উপস্থিত অ্যামাইলয়েড ফলকের সংখ্যা উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস করেছে এবং ক্লিনিকাল ফলাফল উন্নত করেছে (1 বছরে অ্যামাইলয়েডের জন্য পজিট্রন নিঃসরণ টমোগ্রাফি স্ক্যান, নিউরোসাইকিয়াট্রিক মূল্যায়ন, ত্রৈমাসিক এমআরআই সার্ভিল্যান্স, এবং 13 ফ্লুমার্কার্স)।

অ্যাডুকানুম্যাবের কার্যকারিতা এতটাই আশাব্যঞ্জক ছিল, বিশেষ করে অ্যামাইলয়েড কমানোর ক্ষমতার ক্ষেত্রে, যেখানে প্রিক্লিনিকাল- এবং প্রাথমিক ক্লিনিকাল-পর্যায়ের অধ্যয়নগুলি চলমান ছিল, বায়োজেন একই সাথে দুটি ফেজ 3 ক্লিনিকাল ট্রায়াল (EMERGE এবং ENGAGE) চালাচ্ছিল। এইভাবে, অনেক রোগী, তদন্তকারী এবং ফার্মাসিউটিকাল কর্মকর্তারা ব্যাপকভাবে হতাশ হয়েছিলেন যখন এটি 2019 সালে EMERGE এবং ENGAGEtrials-এ এর থেরাপিউটিক কার্যকারিতা বজায় রাখতে ব্যর্থ হয়েছিল। তাছাড়া, এটি প্রকাশ করেছে যে Ab সম্ভবত AD এর জন্য একটি কার্যকর DMT তৈরি করার জন্য একটি ক্লিনিক্যালি প্রাসঙ্গিক থেরাপিউটিক লক্ষ্য নয়।

তবুও, Biogen বজায় রেখেছে যে EMERGE ট্রায়ালে কিছু ইতিবাচক সুবিধা ছিল, যা কোম্পানিকে জুলাই 2020 সালে মার্কিন যুক্তরাষ্ট্রে অ্যাডুকানুম্যাবের জন্য নিয়ন্ত্রক অনুমোদনের জন্য আবেদন করতে প্ররোচিত করেছিল।

Ab হ্রাস করার লক্ষ্যে বিভিন্ন অতিরিক্ত থেরাপিউটিক একইভাবে ইতিবাচক ক্লিনিকাল ফলাফলে অনুবাদ করতে ক্রমাগত ব্যর্থতার সম্মুখীন হয়েছে। 2016 সালে, এলি লিলির অ্যান্টি-অ্যাব অ্যান্টিবডি ড্রাগ, সোলানেজুমাব, 2,100 রোগীর (টেবিল এস 1) পর্যায় 3 ট্রায়ালে প্লাসিবো সুবিধা অতিক্রম করতে ব্যর্থ হয়েছিল।

ড্রাগ জায়ান্ট মার্ক ইনহিবিটর ভেরুবেসেস্ট্যাট (MK8931) এর সাথে থিব-সিক্রেটেজ 1 এনজাইম (BACE) লক্ষ্য করে দেরী-সূচনা AD (LOAD) আক্রান্ত ব্যক্তিদের মধ্যে Ab-এর বিরুদ্ধে লড়াই করার জন্য একটি ভিন্ন পদ্ধতি ব্যবহার করেছিল।

সফল প্রিক্লিনিকাল এবং ফেজ 1 ক্লিনিকাল তদন্তের পর, 2012 সালের শেষের দিকে ট্রায়ালটি সম্পূর্ণ করার জন্য মার্ক 2012 সালে MK-8931-এর একটি ফেজ 2/3 ট্রায়াল শুরু করে৷ তা সত্ত্বেও, একটি স্বাধীন সমীক্ষার পর মার্ক শেষ পর্যন্ত 2017 সালের শুরুর দিকে এই ট্রায়ালটি বাতিল করে দেয় যে এটি " কার্যত কোন সুযোগ নেই" কাজ করার, এবং 2018 সালের গোড়ার দিকে AD এর আগের পর্যায়ের চিকিত্সা করার দ্বিতীয় প্রচেষ্টাও বাতিল করা হয়েছিল। 2014 সালে, AstraZeneca এবং এলি লিলি একটি মৌখিক BACE ইনহিবিটার, ল্যানাবেসেস্ট্যাট (AZD3293) কোড ডেভেলপ করার জন্য একটি চুক্তি ঘোষণা করেছিলেন।

প্রতিশ্রুতিবদ্ধ প্রিক্লিনিকাল এবং ফেজ 1 ক্লিনিকাল ট্রায়ালের পরে, ল্যানাবেসেস্ট্যাটের একটি ফেজ 2/3 ক্লিনিকাল ট্রায়াল 2014 সালের শেষের দিকে শুরু হয়েছিল কিন্তু অনুরূপ অকার্যকর ক্লিনিকাল ফলাফলের কারণে পরিকল্পিত উপসংহারের আগে 2018 সালের শেষের দিকে এটি বন্ধ করা হয়েছিল।

জনসন অ্যান্ড জনসনের BACE ইনহিবিটর অ্যাটাবেসেস্ট্যাট, AD এর ঝুঁকিতে থাকা লোকেদের মধ্যে জ্ঞানীয় পতনকে ধীর করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে, 2018 সালে যখন লিভারের এনজাইমগুলি গবেষণায় অংশগ্রহণকারীদের মধ্যে বৃদ্ধি পায়, তখন এটি একটি অপ্রত্যাশিত পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া। এই ট্রায়ালে 557 জন অংশগ্রহণকারীকে এখনও নিরাপত্তা ফলো-আপের অংশ হিসাবে ট্র্যাক করা হচ্ছে।

এছাড়াও, BACE ইনহিবিটরগুলির প্রতিবন্ধী মোটর সমন্বয় সম্পর্কিত উল্লেখযোগ্য পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া থাকতে পারে কারণ BACE এনজাইমগুলি, বিশেষ করে BACE1, পেশী স্পিন্ডলের সঠিক কার্যকারিতার জন্য প্রয়োজনীয়।

তা সত্ত্বেও, BACE1 নকআউট ইঁদুরগুলি কোনও রোগগত ফলাফল দেখায় না এবং পুরোপুরি স্বাস্থ্যকর। লক্ষণীয়, যাইহোক, সতর্কতা হল যে সমস্ত অ্যান্টি-অ্যাব থেরাপিগুলি স্পোরাডিক AD (sAD) এবং LOAD-এ আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে ব্যাপকভাবে পরীক্ষা করা হয়েছে, কম সাধারণ, প্রাথমিক-সূচনা, পারিবারিক ফর্মের রোগীদের ক্ষেত্রে এখনও কোনও থেরাপিউটিক গবেষণা করা হয়নি।

অতিরিক্তভাবে, দুর্বল অধ্যয়নের নকশা, একটি নির্দিষ্ট ওষুধের সাথে মিলে যাওয়া LOAD এর ভুল পর্যায়, এন্ডপয়েন্ট ব্যবস্থার সীমিত পরিসংখ্যানগত ক্ষমতা এবং অযোগ্য অংশগ্রহণকারীদের অন্তর্ভুক্তি সহ সমস্যাগুলি LOAD ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলির সাথে যুক্ত ব্যর্থতার জন্য সম্ভাব্যভাবে অবদান রাখতে পারে৷ অপর্যাপ্ত এবং/অথবা অসম্পূর্ণ প্রাক-ক্লিনিকাল মূল্যায়ন পুটেটিভ ডিএমটি।

যদিও AD-PD স্পেকট্রাম রোগগুলির জন্য সফল ওষুধের বিকাশ নিঃসন্দেহে রোগের সূত্রপাতের কারণ এবং প্রাথমিক প্রক্রিয়াগুলির বোঝার বর্তমান অভাব দ্বারা বাধাগ্রস্ত হয়েছে, এই পর্যালোচনাটি রোগের মডেল সিস্টেমের প্রসঙ্গে প্রাক-ক্লিনিকাল গবেষণা গবেষণার ত্রুটিগুলির উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে। \

আমরা প্রিক্লিনিকাল স্টাডিতে AD এবং PD মডেল করার জন্য ভিট্রো এবং ইন ভিভো সিস্টেমগুলির একটি ওভারভিউ প্রদান করি, তাদের সুবিধা এবং সীমাবদ্ধতাগুলিকে হাইলাইট করি এবং সফল ডিএমটি বিকাশের জন্য উন্নত মডেলগুলির প্রয়োজনীয়তা নিয়ে আলোচনা করি।

এই দৃষ্টিভঙ্গির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, এই পর্যালোচনাটি বয়স-সম্পর্কিত এনডিডি-এর পশু মডেল থেকে দূরে এবং সম্ভাব্য DMT-এর জন্য উন্নত ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বৈধতার সাথে প্রাক-ক্লিনিকাল অধ্যয়নকে সহজ করার জন্য মানব-প্ররোচিত প্লুরিপোটেন্ট স্টেম সেল (হাইপিএসসি)-ভিত্তিক মডেলগুলির দিকে সতর্ক এবং চিন্তাশীল রূপান্তরের পক্ষে সমর্থন করে। অবশেষে, আমরা বর্তমান hiPSC প্রযুক্তিগুলির একটি আপডেট মূল্যায়ন প্রদান করি এবং hiPSC মডেলগুলির ভবিষ্যতের দিকনির্দেশগুলি অন্বেষণ করি।

ভিভো মডেলগুলিতে: পিডি এবং এডি অ্যানিমেল মডেলের বর্তমান অবস্থাএক ওভারভিউ ইন ভিভো মডেলিং পদ্ধতির

ADand PD-এর গবেষণায় সাধারণ অমেরুদণ্ডী প্রাণী থেকে শুরু করে সি. এলিগানস, উচ্চতর স্তন্যপায়ী প্রাণী যেমন অমানবিক প্রাইমেট থেকে শুরু করে বিভিন্ন ধরনের মডেল জীব ব্যবহার করা হয়েছে।9,15

সাধারণ মেরুদণ্ডী মডেলগুলি নভেলফার্মাকোলজিক এবং জেনেটিক হস্তক্ষেপের কৌশলগুলি মূল্যায়নের জন্য একটি শক্তিশালী কাঠামো উপস্থাপন করে, কম খরচের সুবিধা এবং সমান্তরালে শত শত সম্ভাব্য থেরাপিউটিক যৌগগুলি স্ক্রীন করার ক্ষমতা প্রদান করে; যাইহোক, অমেরুদণ্ডী স্নায়ুতন্ত্রটি AD এবং PD-তে পরিলক্ষিত অঞ্চল-নির্দিষ্ট নিউরোডিজেনারেশনের মডেল করার জন্য যথেষ্ট জটিল নয় এবং অমেরুদণ্ডী প্রাণীরা রোগ-সম্পর্কিত আচরণগত দুর্বলতা প্রদর্শন করতে সক্ষম হয় না।

যেমন, অমেরুদণ্ডী প্রাণীদের সাধারণত রোগ-প্রাসঙ্গিক পথগুলিতে কাজ করার জন্য উপন্যাসের যৌগগুলির প্রাথমিক কার্যকারিতা পরীক্ষা করার জন্য নিযুক্ত করা হয় এবং যেগুলি নিরাপদ প্রোফাইলিং এবং থেরাপিউটিক কার্যকারিতা মূল্যায়নের জন্য স্তন্যপায়ী-ভিত্তিক মডেলগুলিতে কার্যকরী স্থানান্তরিত হয়।

প্রাক-ক্লিনিকাল পরীক্ষার এই পর্যায়ে ব্যবহৃত প্রাথমিক পশুর মডেলগুলি হল ইঁদুর এবং ইঁদুর, এবং এই ইঁদুর-ভিত্তিক গবেষণার পরীক্ষামূলক ফলাফলগুলি ঘন ঘন একটি সম্ভাব্য থেরাপিউটিক মানুষের ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে অগ্রগতি করবে কিনা তা নির্ধারণের ভিত্তি হিসাবে কাজ করে। ইঁদুরগুলিতে কয়েক দশক ধরে সম্ভাব্য প্রতিশ্রুতিবদ্ধ প্রাক-ক্লিনিকাল অধ্যয়ন সত্ত্বেও, বর্তমানে AD এবং PD-এর জন্য কোনও কার্যকর DMT নেই।

ইঁদুররা এনডিডি মডেল করার জন্য বেশ কয়েকটি সুযোগ উপস্থাপন করে। সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ বিষয় হল, ইঁদুরগুলি হল একটি বার্ধক্য মস্তিষ্কের সাথে সম্পূর্ণ জীব, এবং তাদের স্নায়ুতন্ত্র একটি সাধারণ স্তরবিন্যাস সংগঠন প্রদর্শন করে যা মানুষের মধ্যে দেখা যায়।

বিশেষত, শারীরবৃত্তীয়ভাবে স্বতন্ত্র সাবস্ট্যান্টিয়া নিগ্রা (SN) এর উপস্থিতি যা একটি স্ট্রাইটাল-ভিত্তিক মোটর সিস্টেমের কাজকে সমর্থন করার জন্য DA প্রদান করে PD আচরণের মডেলিং অপরিহার্য, 10 যেখানে একটি বেসাল ফোরব্রেন-ভিত্তিক কোলিনার্জিক সিস্টেম যা হিপ্পোক্যাম্পাস এবং এইচপিকে অ্যাসিটাইলকোলিন সরবরাহ করে। AD.16 মডেলিংয়ের জন্য শেখার এবং স্মৃতি সমর্থন করার জন্য কর্টেক্স অপরিহার্য

ইঁদুরের স্নায়ুতন্ত্রের আরেকটি মূল বৈশিষ্ট্য হল AD এবং PD-তে পরিলক্ষিত সেলুলার প্যাথলজিগুলিকে প্রকাশ করার ক্ষমতা, যথা মিসফোল্ড প্রোটিন সমষ্টি যা প্রোটিওপ্যাথি নামে পরিচিত ইন্ট্রা- এবং এক্সট্রা সেলুলার অন্তর্ভুক্তি গঠন করে৷17

একসাথে, সাদৃশ্যপূর্ণ নিউরাল আর্কিটেকচার এবং সেলুলার পাথওয়ের উপস্থিতি কার্যকরী নিউরাল সার্কিট এবং জটিল আচরণের প্রেক্ষাপটে রোগ-প্রাসঙ্গিক প্রক্রিয়াগুলি অধ্যয়নের জন্য রডেন্টসানকে আকর্ষণীয় মডেল করে তোলে। উপরন্তু, ইঁদুরেরা উচ্চ-ক্রম স্তন্যপায়ী, যেমন অমানবিক প্রাইমেটদের তুলনায় অনেক অর্থনৈতিক এবং পরীক্ষামূলক সুবিধা প্রদান করে। বিশেষ করে, ইঁদুর অধ্যয়ন তুলনামূলকভাবে কম ব্যয়বহুল, স্পানা ছোট টাইমলাইন, এবং কম অনুমোদনের প্রয়োজন।

যাইহোক, এই শারীরবৃত্তীয় এবং প্যাথলজিকাল বৈশিষ্ট্যগুলিকে একটি পরিমাণে প্রদর্শন করার ক্ষমতা থাকা সত্ত্বেও, AD এবং PD ইঁদুরের মডেলগুলি যেগুলি একই সাথে সমস্ত ক্লিনিকাল এবং প্যাথলজিকাল বৈশিষ্ট্যগুলিকে পুনরুদ্ধার করে তা এখনও বিকাশ করা হয়নি।

কয়েক দশকের গবেষণা প্রকাশ করেছে যে ইঁদুরের মডেলগুলিতে রোগের বৈশিষ্ট্যগুলি চালিত করার প্রক্রিয়াগুলি মানুষের মধ্যে প্রাকৃতিকভাবে ঘটতে থাকা রোগগুলির জন্য অগত্যা সাধারণ নয়৷ 18,19

এই সীমাবদ্ধতা সম্ভবত এই সত্যের সাথে যুক্ত যে ইঁদুররা স্বাভাবিকভাবে বয়স-সম্পর্কিত এনডিডি বিকাশের জন্য যথেষ্ট পরিমাণে বেঁচে থাকে না এবং ফলস্বরূপ, এই বৈশিষ্ট্যগুলিকে অবশ্যই উল্লেখযোগ্যভাবে সংকুচিত টাইমস্কেলগুলিতে পরীক্ষামূলকভাবে প্ররোচিত করা উচিত, যা মানব জনসংখ্যার মধ্যে কীভাবে তারা প্রকাশ করে তার থেকে ভিন্ন।

একইভাবে, ল্যাবরেটরির প্রাণীরা মানুষের মতো জীবনকালের কয়েক দশক ধরে পরিবেশগত কারণের সংস্পর্শে আসে না৷ AD এবং PD-এর রডেন্ট-ভিত্তিক মডেলগুলি রোগ-সম্পর্কিত ফেনোটাইপগুলিকে প্ররোচিত করার জন্য নিযুক্ত পদ্ধতির উপর ভিত্তি করে বিস্তৃতভাবে দুটি শ্রেণীতে বিভক্ত করা যেতে পারে: ট্রান্সজেনিক এবং রাসায়নিক টক্সিন-ভিত্তিক মডেল৷

AD এর ট্রান্সজেনিক মডেল

AD এর কারণ খারাপভাবে বোঝা যায় না; যাইহোক, এডি রোগীদের মধ্যে বেশ কিছু রোগগত বৈশিষ্ট্য ধারাবাহিকভাবে পরিলক্ষিত হয়। আণবিক স্তরে প্যাথলজিকাল হলমার্কগুলির মধ্যে রয়েছে অদ্রবণীয় এবি পেপটাইড এবং ইন্ট্রানিউরোনাল নিউরোফাইব্রিলারিট্যাঙ্গেলস (NFTs) দ্বারা গঠিত এক্সট্রা সেলুলার সেনিল প্লেক যা প্রাথমিকভাবে মাইক্রোটিউবুল-সম্পর্কিত প্রোটিন টাউ দ্বারা গঠিত, যা হাইপারফসফোরাইলটে পরিণত হয়েছে৷20,21

এই সেলুলার ফেনোটাইপগুলি এইচপি, সেরিব্রাল কর্টেক্স, সিঙ্গুলেট গাইরাস, থ্যালামাস, অ্যামিগডালা, বেসাল গ্যাংলিয়া এবং ব্রেনস্টেমের কিছু অংশ সহ বিস্তৃত মস্তিষ্কের অঞ্চলে ব্যাপকভাবে নিউরোনাল ক্ষতির দিকে পরিচালিত করে।

নিউরোনালডেথ জ্ঞানীয় এবং আচরণগত প্রতিবন্ধকতা সৃষ্টি করে, বিশেষ করে স্মৃতির ঘাটতি। এইভাবে, AD-এর একটি আদর্শ প্রাণী মডেল এই আণবিক এবং সেলুলার প্যাথলজিকাল বৈশিষ্ট্যগুলি প্রদর্শন করবে এবং স্মৃতি এবং অন্যান্য আচরণে জ্ঞানীয় প্রতিবন্ধকতার দিকে পরিচালিত করবে।

অ্যামাইলয়েড প্রিকারসার প্রোটিন (এপিপি), প্রেসেনিলিন 1 (পিএসইএন1), বা প্রসেনিলিন 2 (পিএসইএন2) জিনের মিউটেশনের ফলে এডি-র ফ্যামিলিয়াল, বা অটোসোমাল-প্রধান, ফর্ম, যার সবকটিই Ab-এর বিপাকের ক্ষেত্রে ভূমিকা পালন করে। বহির্কোষী ফলকের মূল উপাদান।19

এখন পর্যন্ত প্রায় 200 AD মাউস মডেল তৈরি করা হয়েছে (ALZFORUMResearch Models Database; https://www.alzforum.org/researchmodels), APPor PSEN1 জিনকে লক্ষ্য করে সবচেয়ে সাধারণ ম্যানিপুলেশন। 23 এডি ট্রান্সজেনিক মডেলগুলি এই ধরনের মিউটেশন বহন করে গবেষকদের ইনডু করার ক্ষমতা দেয়। রোগের পারিবারিক-সংযুক্ত ফর্মের সাথে যুক্ত জিনকে ম্যানিপুলেট করে ক্লিনিকাল বৈশিষ্ট্য (সারণী 1); যাইহোক, AD এর এই ফর্মটি সমস্ত ক্লিনিকাল ক্ষেত্রে 1% এরও কম জন্য দায়ী, এবং তাদের মধ্যে এই জিনগুলির সম্পৃক্ততার পরিমাণ অনেক বেশি সাধারণ, বিক্ষিপ্ত আকারে অস্পষ্ট।24

এই মডেলগুলির বেশিরভাগই অ্যামাইলয়েড হাইপোথিসিসের দিকগুলির উপর ভিত্তি করে তৈরি করা হয়েছে, যার প্রাথমিক লক্ষ্য হল AD এর বৈশিষ্ট্যযুক্ত বহির্কোষী প্লেকগুলি পুনরুত্পাদন করার জন্য Ab পেপটাইডের বিভ্রান্তিকর সঞ্চয় করা।

পয়েন্ট মিউটেশন এবং APP বা PSEN-এর অত্যধিক এক্সপ্রেশনের উপর ভিত্তি করে মডেলগুলি শেখার এবং স্মৃতিতে কিছু ঘাটতি প্রদর্শন করে এবং বেশ কয়েকটি প্রজন্মের মডেলগুলি সেনাইল প্লেক গঠনের মডেল করার ক্ষমতার উন্নতি দেখায় (সারণী 1)।

যাইহোক, কার্যত এই মডেলগুলির কোনটিই এনএফটি-এর পুনরুত্পাদন করতে পারে না, এবং নিউরোডিজেনারেশন ফেনোটাইপ সাধারণত স্নায়বিক ক্ষতির প্যাটার্নের সাথে পরিমিত হয় যা AD.25-27-এ পরিলক্ষিত হওয়া থেকে আলাদা। ,তাউ এর জন্য জিন এনকোডিং, যা NFTs.28 এর প্রাথমিক উপাদান

সম্মিলিতভাবে, এই মডেলগুলি দেখিয়েছে যে MAPT জিনের ম্যানিপুলেশন টাউ হাইপারফসফোরিলেশন এবং একত্রিতকরণকে ত্বরান্বিত করতে পারে, যার ফলে এনএফটি গঠন হয়, যা নিউরোনাল ক্ষতির একটি ক্লিনিক্যালি প্রাসঙ্গিক প্যাটার্নের কারণ হয়; যাইহোক, এই মডেলগুলি Ab এর সঞ্চয় এবং ফলক 29 গঠনের পুনরুত্পাদন করতে ব্যর্থ হয় (সারণী 1)।

এইভাবে, AD-সংশ্লিষ্ট জিনের ম্যানিপুলেশনের উপর ভিত্তি করে ট্রান্সজেনিক মডেলগুলি এখনও পর্যন্ত AD-এর প্রধান হলমার্ক বৈশিষ্ট্যগুলিকে একই সাথে পুনরুত্পাদন করতে ব্যর্থ হয়েছে এবং রোগের বিক্ষিপ্ত রূপগুলির সাথে তাদের প্রাসঙ্গিকতা অস্পষ্ট রয়ে গেছে। তদ্ব্যতীত, এই মডেলগুলির প্রাসঙ্গিকতা পরিবর্তিত ট্রান্সজিনের অত্যধিক প্রকাশের কারণেও সীমিত, যা শারীরবৃত্তীয় স্তরকে প্রতিফলিত করে না।

জিনোম-ওয়াইড অ্যাসোসিয়েশন স্টাডিজ (জিডব্লিউএএস) 25টিরও বেশি ভিন্ন জিনগত অবস্থান প্রকাশ করেছে যা এই রোগের প্রাথমিক বিক্ষিপ্ত রূপ, LOAD হওয়ার ঝুঁকির সাথে যুক্ত; যাইহোক, উপরে তালিকাভুক্ত Ab বিপাকের সাথে সম্পর্কিত পারিবারিক-সংযুক্ত জিনগুলির কোনটিই LOAD বিকাশের ঝুঁকি প্রদানকারী হিসাবে চিহ্নিত করা হয়নি। Apolipoprotein E(APOE) হল LOAD.53 এর জন্য সবচেয়ে শক্তিশালী এবং সবচেয়ে প্রজননযোগ্য জেনেটিক রিস্ক ফ্যাক্টর

APOE জিন তিনটি APOE অ্যালিলিক ভেরিয়েন্টের জন্ম দেয়: e2, e3, এবং e4, দুটি SNP দ্বারা সংজ্ঞায়িত: rs429358 এবং rs7412.54 প্রাথমিক আবিষ্কারের পর থেকে, APOE একাধিক গ্রুপ দ্বারা ব্যাপকভাবে অধ্যয়ন করা হয়েছে; যাইহোক, স্বাস্থ্যের ক্ষেত্রে এর প্রকৃত ভূমিকা এবং AD এর প্রেক্ষাপটে এর বিভ্রান্তিকর কাজের জন্য যান্ত্রিক ব্যাখ্যা এখনও নির্ধারণ করা হয়নি।

বেশ কয়েকটি APOE ট্রান্সজেনিক মডেল তৈরি করা হয়েছে APOE এবং অটোসোমাল প্রভাবশালী লিঙ্কযুক্ত জিনের মধ্যে মিথস্ক্রিয়া যেমন APP (টেবিল 1) এর মধ্যে অন্বেষণ করার জন্য। মানব APOE এর পরিচিতি পূর্বে দেখা গেছে যে ট্রান্সজেনিকমাইসে Ab এর জমা স্থগিত করা হয়েছে যা পারিবারিক AD (FAD) মিউটেশন (fAD-Tg ইঁদুর) প্রকাশ করে, যার মধ্যে 5xfAD-Tg ইঁদুর রয়েছে, যা মিউট্যান্ট হিউম্যান Ab(A4) পূর্ববর্তী প্রোটিন 695 (APP) এর সাথে অতিপ্রকাশ করে। সুইডিশ (K670N,M671L), ফ্লোরিডা (I716V), এবং লন্ডন (V717I) FAD মিউটেশন, মানুষের PSEN1 ছাড়াও দুটি FAD মিউটেশন রয়েছে, M146L এবং L286V.55

গুরুত্বপূর্ণভাবে, এই মডেলগুলি APOE এবং পারিবারিক-সংযুক্ত AD জিনগুলির মধ্যে একটি পরীক্ষামূলক লিঙ্ক স্থাপন করে যে APOE ভিন্নভাবে Abaccumulation এর একাধিক দিক নিয়ন্ত্রণ করে।

APOE এবং MAPT-এর মধ্যে মিথস্ক্রিয়াটিও তদন্তের জন্য একটি বিষয় হয়েছে, যেখানে APOEε4অ্যালেলিক বৈকল্পিকের উপস্থিতি একটি P301S টাউ ট্রান্সজেনিক মাউস মডেলে টাউ-মিডিয়াটেড নিউরোডিজেনারেশনকে উল্লেখযোগ্যভাবে বাড়িয়ে তুলতে দেখা গেছে, এটি প্রমাণ করে যে APOE এছাড়াও টাউ প্যাথোজেনেসিস এবং নিউরোডিজেনেসিসকে প্রভাবিত করতে পারে। আব প্যাথলজি.37

সামগ্রিকভাবে, রোগের অটোসোমাল-প্রধান ফর্মগুলির উপর ট্রান্সজেনিক এডি মডেলিংয়ের ঐতিহাসিক ফোকাস, যা পারিবারিক-সংযুক্ত জিনগুলির হেরফের মাধ্যমে 1% এরও কম AD ক্ষেত্রে প্রতিনিধিত্ব করে, বেশিরভাগ ক্লিনিকাল রোগীদের জন্য তাদের প্রাসঙ্গিকতা অস্পষ্ট করে তোলে।

একত্রে, AD-এর বর্তমান ট্রান্সজেনিক মডেলগুলির সাথে প্রাথমিক উদ্বেগগুলি হল জড়িত জিনের সংখ্যা এবং জটিলতা এবং রোগের ইটিওলজিতে তাদের ভূমিকা সম্পর্কে স্পষ্ট বোঝার অভাব, এই লক্ষ্যগুলিকে কীভাবে বা কখন এডি প্যাথলজিগুলি বিশ্বস্তভাবে পুনরুত্পাদন করতে হবে তা জানা কঠিন করে তোলে, যা প্রতিফলিত হয়। বর্তমান ব্যর্থতায় একটি দায়িত্বশীল মডেল তৈরি করতে যা একই সাথে রোগের সমস্ত হলমার্ক ক্লিনিকাল বৈশিষ্ট্যগুলিকে পুনরুত্পাদন করে যেমন তারা মানব রোগীদের মধ্যে প্রকাশ পায়।

ট্রান্সজেনিক এডি মডেলগুলির অনেকগুলিই স্বাধীনভাবে Ab পেপটাইড বা টাউ প্রোটিনকে অত্যধিক এক্সপ্রেস করতে এবং যথাক্রমে সেনিল প্লেক বা এনএফটি-এর পরবর্তী রূপান্তর করতে সফল হয়, কিন্তু কার্যত আজ অবধি নমোডেলগুলি এই দুটি বৈশিষ্ট্যকে সমান্তরালভাবে পুনরুত্পাদন করতে পারে, 56 অনেক কম বিশ্বস্ততার সাথে নিউরোনাললোসের পর্যবেক্ষণ প্যাটার্নগুলি পুনরুত্পাদন করে। এবং ফলস্বরূপ পরবর্তী আচরণগত বৈকল্য।

For more information:1950477648nn@gamil.com