কাঠামোগত এবং কার্যকরী অন্তর্দৃষ্টি - সিনুক্লিন ফাইব্রিল পলিমরফিজম পার্ট 4

7. ফেজ সেপারেশন এবং নিউক্লিয়েশন: ফাইব্রিল পলিমরফিজমের আণবিক ভিত্তি

আবিষ্কারের পরপরই যে -Syn একত্রিতকরণ শুধুমাত্র PD এর সাথেই নয় MSAand DLB এর সাথেও যুক্ত, মূল গবেষণার ক্ষেত্রটি প্রাথমিকভাবে ক্লিনিক্যাল এবং প্যাথলজিকাল বিভিন্ন নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার ঘটাতে প্রোটিনের ক্ষমতা বোঝার উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করা হয়েছে।

আপনার বয়স বাড়ার সাথে সাথে আপনি দেখতে পাবেন যে আপনার স্মৃতিশক্তি ততটা ভালো নেই যতটা আপনি ছোটবেলায় ছিল। কখনও কখনও আপনি এমনকি মনে করতে পারেন যে আপনার মস্তিষ্ক "মরিচা" এবং নতুন তথ্য মনে রাখা কঠিন। কিন্তু এই অবস্থার উন্নতির জন্য কি করা যেতে পারে? সাম্প্রতিক বছরগুলিতে গবেষণায় দেখা গেছে যে MSA (ডোপামিন-স্যাকারাইড কমপ্লেক্স) এবং স্মৃতির মধ্যে একটি ঘনিষ্ঠ সম্পর্ক রয়েছে।

এমএসএ একটি নিউরাল সার্কিট যা নিউরোট্রান্সমিটার ডোপামিন জড়িত। ডোপামিন মস্তিষ্কের একটি গুরুত্বপূর্ণ নিউরোট্রান্সমিটার এবং এটি আবেগ, অনুপ্রেরণা এবং আন্দোলনের সাথে সম্পর্কিত। সানস্টোনগুলি মস্তিষ্কের নিউক্লিয়াস যা নড়াচড়া নিয়ন্ত্রণ করে এবং গতিবিধি সমন্বয় করে। ডোপামিনের সাথে সম্পর্ক হল যে যখন বেসাল বডি ডোপামিন দ্বারা উদ্দীপিত হয়, তখন এটি মস্তিষ্কের নিউরনের মধ্যে সংযোগ বাড়াবে, এইভাবে স্মৃতির গঠন এবং একীকরণকে উন্নীত করবে।

গবেষণা দেখায় যে ডিজিটাল গেম, সঙ্গীত প্রশিক্ষণ, শারীরিক ব্যায়াম, এবং সামাজিক মিথস্ক্রিয়া মাধ্যমে MSA সক্রিয় এবং উদ্দীপিত হতে পারে। এই পদ্ধতিগুলি ডোপামিন নিঃসরণ বাড়িয়ে সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইডের সাথে সংযোগকে শক্তিশালী করতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, স্থির মস্তিষ্কের ব্যায়াম, যেমন সুডোকু এবং ক্রসওয়ার্ড পাজল, মেমরি দক্ষতা উন্নত করতে দেখানো হয়েছে। বাদ্যযন্ত্র প্রশিক্ষণ MSA সার্কিটকে উদ্দীপিত করতে এবং স্মৃতিশক্তি বাড়াতেও দেখানো হয়েছে। এছাড়াও, শারীরিক ব্যায়াম এবং সামাজিক মিথস্ক্রিয়াও MSA সক্রিয়করণের উপর ইতিবাচক প্রভাব ফেলেছে, যার ফলে মস্তিষ্কের স্বাস্থ্য এবং স্মৃতিশক্তির উন্নতির প্রচার করা হয়েছে।

সংক্ষেপে, যেহেতু MSA ক্রিয়াকলাপগুলি স্মৃতিতে ইতিবাচক প্রভাব ফেলে, তাই MSA কে উদ্দীপিত করে এমন ক্রিয়াকলাপগুলি সন্ধান করা এবং অংশগ্রহণ করা স্মৃতিশক্তির উন্নতির জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ পদক্ষেপ। শারীরিকভাবে সক্রিয় হওয়া, সামাজিক ক্রিয়াকলাপে অংশগ্রহণ করা এবং নতুন দক্ষতা শেখা MSA সার্কিটকে সক্রিয় এবং উদ্দীপিত করতে পারে, যার ফলে মস্তিষ্কের স্বাস্থ্য এবং স্মৃতিশক্তি উন্নত হয়। আসুন আমরা এখন থেকে শুরু করি এবং আমাদের মস্তিষ্কে নতুন শক্তি এবং জীবনীশক্তি প্রবেশ করাতে এই কার্যক্রমগুলিতে সক্রিয়ভাবে অংশগ্রহণ করি। এটা দেখা যায় যে আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে, এবং Cistanche deserticola উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ Cistanche deserticola হল একটি ঐতিহ্যবাহী চীনা ঔষধি উপাদান যার অনেকগুলি অনন্য প্রভাব রয়েছে, যার মধ্যে একটি হল স্মৃতিশক্তি উন্নত করা। Cistanche deserticola এর কার্যকারিতা ট্যানিক অ্যাসিড, পলিস্যাকারাইডস, ফ্ল্যাভোনয়েড গ্লাইকোসাইড ইত্যাদি সহ এটিতে থাকা অনেক সক্রিয় উপাদান থেকে আসে। এই উপাদানগুলি বিভিন্ন উপায়ে মস্তিষ্কের স্বাস্থ্যের উন্নতি করতে পারে।

মস্তিষ্কের কার্যকারিতা উন্নত করার উপায়গুলি জানুন ক্লিক করুন

গত কয়েক বছর ধরে, প্রিয়ন স্ট্রেন হাইপোথিসিসটি সিনুক্লিনোপ্যাথিতে রোগের পরিবর্তনশীলতার জন্য প্রধান ব্যাখ্যা হিসেবে আবির্ভূত হয়েছে। যদিও বায়োফিজিক্যাল এবং জৈবিক তথ্যের একটি পরিসর -Syn স্ট্রেন [২৯,৩০,৩২–৩৫,৫৩]-এর অস্তিত্বকে সমর্থন করে, তবুও এটি এখনও স্পষ্ট নয় যে কীভাবে এই স্ট্রেনের উৎপত্তি হয় এবং যে কারণগুলি ভিভোতে তাদের গঠনকে চালিত করে।

সম্ভাব্য উত্তরটি একত্রিতকরণের পথগুলিকে চিত্রিত করা এবং স্ট্রেন গঠনের অন্তর্নিহিত আণবিক ড্রাইভারগুলিকে বোঝার মধ্যে থাকতে পারে। অ্যামাইলয়েড গঠন শুধুমাত্র প্রাথমিক নিউক্লিয়েশন দ্বারা পরিচালিত হয় না তবে বেশিরভাগ একত্রীকরণ বৃদ্ধি পর্যায়ের মধ্য দিয়ে সেকেন্ডারি নিউক্লিয়েশন ইভেন্টগুলির দ্বারা প্রভাবিত হয়, যেমনটি আগে আলোচনা করা হয়েছিল [189]।

এই সেকেন্ডারি নিউক্লিয়েশনে দ্রবণ থেকে মনোমার নিয়োগের মাধ্যমে বিদ্যমান বীজ থেকে নতুন ফাইব্রিলগুলিকে দীর্ঘায়িত করা জড়িত। ফাইব্রিলগুলির সমাধানের অবস্থার যে কোনও পরিবর্তন প্রাথমিক এবং মাধ্যমিক নিউক্লিয়েশন ইভেন্টগুলির হার পরিবর্তন করে [188,189]। উদাহরণস্বরূপ, অম্লীয় pH ফাইব্রিল পৃষ্ঠের সাথে -Syn মনোমারের বাঁধন বাড়ায়, যার ফলে সেকেন্ডারি নিউক্লিয়েশন হার [189,302] বৃদ্ধি পায়।

যেহেতু বীজ-প্ররোচিত সমষ্টির বংশবিস্তারকে ফাইব্রিল বীজের খণ্ডন এবং প্রসারণের জন্য দায়ী করা হয়, তাই এটি আমাদের অনুমান করার দিকে নিয়ে যায় যে স্ট্রেন ঘটনাটি অন্তত আংশিকভাবে, সেকেন্ডারি নিউক্লিয়েশনের একটি পরিণতি। অধিকন্তু, একাধিক প্রজাতি একত্রীকরণ গতিবিদ্যার [17,303,304] বিভিন্ন পর্যায়ে সহাবস্থান করে, যা পলিমরফিজমকে নির্দেশ করার ক্ষেত্রে একত্রীকরণ মধ্যবর্তীদের জড়িত থাকার পরামর্শ দেয়।

-সিন মনোমারের গঠনমূলক স্থানের ম্যাপিং -সিন মনোমারের একটি কাঠামোগত উপ-জনসংখ্যা প্রকাশ করে যা ঝিল্লির সাথে এর আবদ্ধতাকে প্রচার করে এবং বিভিন্ন অলিগোমার এবং ফাইব্রিল গঠনে প্ররোচিত করে [170]।

আমাদের ল্যাব সম্প্রতি প্রমাণ করেছে যে সমষ্টিপথের সময় ভিন্নধর্মী নিউক্লিয়েশন পলিমরফিজমের উত্সের ভিত্তি তৈরি করে [252]। আমরা দুটি ভিন্ন পলিমর্ফ, এইচএমএফ (হেলিক্স ম্যাচিউরড ফাইব্রিল) এবং পিএমএফ (প্রি-ম্যাচিউরড ফাইব্রিলস) তৈরি করেছি, একই অ্যাসেম্বলি অবস্থার অধীনে গঠিত অ্যাগ্রিগেশন ইন্টারমিডিয়েট থেকে।

PMF-এর একটি স্থিতিশীল অ্যামাইলয়েড কোর থাকে না এবং -শীট উপাদানগুলির সাথে র্যান্ডম কয়েল সামগ্রী থাকে৷ তাছাড়া, অবশিষ্টাংশ 74-79 থেকে কাঠামোবদ্ধ -শীটটি তার NAC ডোমেন (65-80) থেকে অনুপস্থিত, PMFগুলিকে কম অর্ডারযুক্ত ফাইব্রিল হওয়ার পরামর্শ দেয়৷ প্রকার বিপরীতে, আকারগত এবং কাঠামোগতভাবে স্বতন্ত্র এইচএমএফগুলি একটি স্থিতিশীল ফাইব্রিল কোর [252] সহ আরও কমপ্যাক্ট এবং সু-সজ্জিত।

এগুলি অত্যন্ত উন্মুক্ত হাইড্রোফোবিক সারফেস ধারণ করে এবং কম অর্ডার করা PMFগুলির তুলনায় সম্ভাব্য বেশি বিষাক্ত। এই পলিমর্ফগুলি কেবল কাঠামোগত পার্থক্যই প্রদর্শন করে না বরং বিভিন্ন জৈবিক ক্রিয়াকলাপও প্রদর্শন করে [252]।

একটি ফসফোলিপিড ঝিল্লির উপস্থিতিতে একত্রিত মধ্যবর্তীগুলির সনাক্তকরণের সাথে জড়িত একটি অনুরূপ গবেষণায় প্রকাশ করা হয়েছে যে প্রিফাইব্রিলার প্রজাতির মধ্যে দুটি লুপ অঞ্চল রয়েছে যার অবশিষ্টাংশ 57 থেকে 61 এবং 71 থেকে 80 [305]। এই মধ্যবর্তীগুলি তারপর ফাইব্রিলার প্রজাতির সাথে এনএসি অঞ্চল এবং এন-টার্মিনাস (অবশিষ্ট 38-80) চূড়ান্ত ফাইব্রিলকনফরমেশনের অংশ হিসাবে পুনর্বিন্যাস করে [305]।

A, PrP, এবং tau-এর সমষ্টি নিয়েও অধ্যয়নগুলি রিপোর্ট করা হয়েছে, যেখানে পলিমর্ফগুলির মধ্যে কাঠামোগত পার্থক্যের কারণে স্বতন্ত্র জৈবিক বৈশিষ্ট্যগুলি উদ্ভূত হয় [28,306-309]। উদাহরণ স্বরূপ, আকৃতিগত এবং কাঠামোগতভাবে ভিন্ন একটি ফাইব্রিল শান্ত এবং উত্তেজনাপূর্ণ পরিস্থিতিতে বিষাক্ততার মধ্যে উল্লেখযোগ্য পার্থক্য দেখায়, যার মধ্যে নীরব ফাইব্রিলগুলি অন্যান্যগুলির তুলনায় বেশি বিষাক্ত হয় [২৮]।

গঠনগতভাবে বিভিন্ন PrPSc কনফরমেশনের বিন্যাস হোস্ট সেল ট্রপিজম প্রদর্শন করে, একটি নির্দিষ্ট স্ট্রেনের সাথে বিশেষভাবে নিউরন, অ্যাস্ট্রোসাইট বা এমনকি উভয়কেই লক্ষ্য করে [307,308]। এইভাবে, -সিন স্ট্রেন যা একত্রিতকরণগত বৈচিত্র্যগত প্যাথওয়েতে ভিন্নধর্মী নিউক্লিয়েশনের ফলে সৃষ্ট হয়। পরিবর্তনশীল সাইটোটক্সিসিটি এবং বিভিন্ন প্রিয়নের মতো বৈশিষ্ট্য প্রদর্শন করে (চিত্র 5)।

সম্প্রতি, তরল-তরল ফেজ বিচ্ছেদ (LLPS) নামে একটি আরও মৌলিক ঘটনাতে প্রোটিন একত্রিতকরণের ধারণার বিবর্তন ক্ষেত্রটিকে উল্লেখযোগ্যভাবে প্রভাবিত করেছে এবং গবেষণাকে একটি নতুন দিকে পরিচালিত করেছে [310-314]। প্রোটিনগুলি বিভিন্ন পরিস্থিতিতে ইনকিউবেটেড হয়, উদাহরণস্বরূপ, pH, তাপমাত্রা এবং লবণের অবস্থা [315-317]।

পলিথিন গ্লাইকল, ডেক্সট্রান বা ফিকলের মতো আণবিক ভিড়ের উপস্থিতিতে থেফেজ বিচ্ছেদ ঘটনাগুলি প্রচার করা হয়, যা স্থানীয় প্রোটিনের ঘনত্ব বৃদ্ধিতে সহায়তা করে এবং ফোঁটা গঠনের সুবিধা দেয় [315-318]। তারপরে, বায়োফিজিক্যাল, বায়োকেমিক্যাল এবং স্পেকট্রোস্কোপিক পদ্ধতি [315,317] এর একটি অনন্য সমন্বয় ব্যবহার করে গতিশীলতা, পরিপক্কতা এবং একত্রীকরণ প্রোফাইল তদন্ত করা হয়।

বিভিন্ন অ্যামাইলয়েডোজেনিক প্রোটিনের পর্যায় বিভাজনের ঘটনা একত্রিতকরণ এবং ফাইব্রিল গঠনের আগে দেখানো হয়েছে। এটি প্রস্তাব করা হয়েছে যে অভ্যন্তরীণ ডিসঅর্ডার অঞ্চল (আইডিআর), প্রিয়ন-জাতীয় ডোমেন (পিএলডি) এবং কম জটিলতা ডোমেন (এলসিডি) অ্যামাইলয়েডোজেনিকপ্রোটিন [310,315,316,319,320] এর ফেজ-বিভাজিত কনডেনসেট গঠনের প্রচার করে।

আমাদের ল্যাব সম্প্রতি প্রমাণ করেছে যে -Syn-এর এলএলপিএস হল প্রাথমিক ল্যাগ পর্বে একটি গুরুত্বপূর্ণ ঘটনা এবং ফেজ-বিভাজন শর্তের অধীনে এর একত্রীকরণের আগে (ভীড়, স্ট্রেস, অ্যামাইলয়েড কো-ফ্যাক্টর, ইত্যাদি) [৩১৫]।

সমষ্টিগত গতিবিদ্যার ল্যাগ পর্যায়ে এই ফেজ-বিচ্ছিন্ন ফোঁটাগুলির উপস্থিতি নির্দেশ করে যে এলএলপি প্রোটিন অণুর স্থানীয় ঘনত্ব [315,320] বাড়িয়ে নিউক্লিয়েশন ইভেন্টগুলিকে বাড়িয়ে তুলতে পারে। তদুপরি, পর্যায়-বিচ্ছিন্ন -সিন ফোঁটাগুলি সময়ের সাথে সাথে গলিকুইড থেকে কঠিন রূপান্তরিত হয় এবং ফলস্বরূপ অ্যামাইলয়েড হাইড্রোজেল [315] তৈরি হয়।

এই অ্যামাইলয়েড হাইড্রোজেলগুলি পূর্বে সাইটোটক্সিক অলিগোমার এবং ফাইব্রিলস [321] কে আটকাতে দেখানো হয়েছে, যা LLPS এর মাধ্যমে গঠিত ফাইব্রিলগুলি বিষাক্ত হতে পারে এমন সম্ভাবনা নির্দেশ করে। যাইহোক, স্বাভাবিক সমাবেশ অবস্থার অধীনে (ফেজ বিচ্ছেদ ছাড়া), -সিন ফাইব্রিলস খুব কম বা সাইটোটক্সিসিটি দেখায় [322,323]। এটি পরামর্শ দেয় যে ফেজ-বিভাজক এবং নন-ফেজ-বিভাজক অবস্থার অধীনে গঠিত ফাইব্রিলগুলি আলাদা হতে পারে।

তদুপরি, পাতলা দ্রবণে ফাইব্রিল গঠন (প্রাথমিক এবং মাধ্যমিক নিউক্লিয়েশনের মাধ্যমে ঘটতে পরিচিত) [১৮৯] এবং কনডেনসেটের মধ্যে (এলএলপিএসের মাধ্যমে) পারস্পরিক একচেটিয়া ঘটনা নয় [৩২৪], তবে ভিন্ন একত্রিতকরণ পথের ফলে বিভিন্ন ফাইব্রিল তৈরি হতে পারে (চিত্র 6)।

উদাহরণস্বরূপ, TDP-43, ALS/FTD-এর সাথে জড়িত একটি প্রোটিন, LLPS ছাড়াই ফাইব্রিলেশনের মধ্য দিয়ে যায়। তবুও, উভয় ক্ষেত্রেই ফাইব্রিলেশন গতিবিদ্যা আলাদা, এলপিএস [329] এর উপস্থিতিতে ফাইব্রিলেশনে জটিল প্রক্রিয়াগুলির জড়িত হওয়ার পরামর্শ দেয়।

অতএব, কয়েকটি প্রশ্ন জিজ্ঞাসা করা অত্যন্ত প্রাসঙ্গিক হবে যেমন পর্যায় বিচ্ছেদ ছাড়াই গঠিত ফাইব্রিলগুলি গঠনগত এবং কার্যকরীভাবে একে অপরের থেকে আলাদা, বা, সহজভাবে বললে, ফাইব্রিল পলিমরফিজম দেখায়। গঠিত -Syn ফাইব্রিলগুলির স্ট্রেন আচরণ নির্ধারণে বিভিন্ন LLPS কন্ডিশন বা মিউটেশনের কোন ভূমিকা আছে কিনা?

উদাহরণস্বরূপ, এফইউএস-এর প্যাথোজেনিক মিউটেশনগুলি বন্য-প্রকার প্রোটিনের [327] তুলনায় বিভিন্ন জৈব-ভৌতিক বৈশিষ্ট্য প্রদর্শন করতে দেখা গেছে। এই ফলাফলগুলি ইঙ্গিত করে যে, একইভাবে অ-ফেজ-বিভাজক অবস্থার মতো যেখানে বিভিন্ন সমাধান শর্ত পলিমর্ফগুলিকে দেয় [29], বিভিন্ন ফেজ-বিভাজক অবস্থার অধীনে গঠিত ফাইব্রিলগুলিও আলাদা হতে পারে (চিত্র 7)।

উদাহরণস্বরূপ, PTMs, পারিবারিক মিউটেশন, ছোট অণু বা ধাতব আয়নের উপস্থিতির মতো বিভিন্ন অবস্থার অধীনে বিচ্ছিন্ন -Syn ফেজ, পলিমরফিজম দেখাতে পারে এবং বিভিন্ন ধরনের ফাইব্রিল গঠন করতে পারে (চিত্র 7)।

যাইহোক, এই ঘটনাটি এখনও নির্ণয় করা হয়নি কারণ এটির জন্য ফোঁটার অভ্যন্তরে ফাইব্রিলফর্মের ব্যাপক বৈশিষ্ট্যের প্রয়োজন হবে। আমরা বিশ্বাস করি যে গঠনগতভাবে স্বতন্ত্র মধ্যবর্তী প্রজাতির সহ-অস্তিত্ব এবং এলএলপিএস সহ বা ছাড়াই পরিলক্ষিত একত্রীকরণ পথের সংখ্যক পলিমারফিজমের উত্সের ভিত্তি তৈরি করতে পারে। .

যাইহোক, ফাইব্রিলপলিমরফিজমের ভিন্নধর্মী নিউক্লিয়েশন এবং একাধিক একত্রীকরণ পথের অবদান বর্ণনা করার জন্য এই ক্ষেত্রে আরও গবেষণা প্রয়োজন। বিভিন্ন বায়োফিজিকাল কৌশলগুলির বিকাশ এবং প্রয়োগ আমাদের এলএলপিএস এবং পরবর্তী ফোঁটা পরিপক্কতার সময় ঘটে যাওয়া আণবিক ঘটনা সম্পর্কে অন্তর্দৃষ্টিপূর্ণ তথ্য পেতে সহায়তা করতে পারে।

8. পলিমরফিজমের ক্লিনিকাল এবং থেরাপিউটিক প্রভাব

পর্যালোচনায় আলোচনা করা গবেষণাগুলি চূড়ান্ত প্রমাণ দেয় যে -Syn স্বতন্ত্র কাঠামোগত এবং জৈবিক বৈশিষ্ট্য সহ বিভিন্ন পলিমর্ফ গঠন করতে পারে। prions-এর মতোই, যেখানে প্রতিটি prion রোগ মিসফোল্ড প্রোটিনের একটি স্বতন্ত্র রূপের দ্বারা এনকোড করা হয়, প্রতিটি synucleinopathyও সম্ভবত একটি অনন্য -Syn গঠনের সাথে যুক্ত।

যাইহোক, একই প্রোটিনের জন্য বিভিন্ন ফাইব্রিল কাঠামো নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডারের বিরুদ্ধে ওষুধের বিকাশে বেশ কয়েকটি চ্যালেঞ্জ তৈরি করে। ইমিউনোথেরাপির মতো থেরাপিগুলি একটি নির্দিষ্ট স্ট্রেনের জন্য অত্যন্ত সুনির্দিষ্ট হবে কিন্তু অন্য একটিকে চিনতে ব্যর্থ হতে পারে। একইভাবে, প্রোটিন একত্রিতকরণ প্রক্রিয়াকে অবরুদ্ধ বা ধীর করার জন্য ছোট থেরাপিউটিক অণু বা ওষুধের বিকাশ একাধিক কনফর্মেশনের জন্য স্ক্রীন করা দরকার। ফাইব্রিলগুলির জটিলতা এবং তাদের পলিমরফিজম বিবেচনা করে, মনোমেরিক -সিনকে লক্ষ্য করা একটি বিকল্প হতে পারে।

যাইহোক, প্রোটিনের অভ্যন্তরীণভাবে বিশৃঙ্খল প্রকৃতির কারণে এটিও চ্যালেঞ্জিং। এই চ্যালেঞ্জগুলি সত্ত্বেও, রোগীদের উদ্ভূত -Syn স্ট্রেন সনাক্তকরণ এবং বৈশিষ্ট্য চিহ্নিত করা সিনিউক্লিনোপ্যাথিগুলির গভীর বোঝার এবং চরিত্রায়নের সুযোগের একটি উইন্ডো খুলবে। এটি নতুন থেরাপির বিকাশ এবং সিনুক্লিনোপ্যাথির আরও শক্তিশালী শ্রেণিবিন্যাস ব্যবস্থাকে সহজতর করবে।

এই প্রেক্ষাপটে, PMCA [330], রিয়েল-টাইম কোকিং-ইনডিউসড কনভার্সন অ্যাস (RT-QuIC) [331] এবং HANDiamyloid burst inducer (HANABI) [332]-এর মতো অত্যন্ত সংবেদনশীল কৌশলগুলি CSF-এর রোগীদের সিনাগ্রিগেটগুলিকে প্রশস্ত করতে উল্লেখযোগ্যভাবে অবদান রেখেছে। মস্তিষ্ক PMCA এবং RT-QuIC যথাক্রমে PD/MSA এবং PD/DLB রোগী থেকে প্রাপ্ত -Syn স্ট্রেনের মধ্যে বৈষম্য করার জন্য ব্যবহার করা হয়েছে [52,333]।

এই কৌশলগুলিকে কাজে লাগালে সময়ের সাথে সাথে রোগের অগ্রগতি পর্যবেক্ষণে সাহায্য করবে এবং সিনুক্লিনোপ্যাথির প্রাথমিক এবং নির্দিষ্ট নির্ণয়ের ক্ষেত্রে সাহায্য করবে৷ উপরন্তু, ক্লিনিকাল এবং প্যাথলজিকাল পার্থক্য এবং রোগী থেকে রোগীর বৈচিত্র্য PD এবং সম্পর্কিত ব্যাধিতে পরিলক্ষিত হওয়া সিনুক্লিনোপ্যাথি রোগীদের কীভাবে চিকিত্সা করা উচিত তা প্রভাবিত করতে পারে৷ এখন পর্যন্ত, সমস্ত PD রোগী একই ধরনের চিকিত্সা পায়, এবং রোগীদের মধ্যে পার্থক্য করা হয় কিভাবে তারা রোগটি অর্জন করেছে এবং তারা কোন লক্ষণগুলি উপস্থাপন করে তার উপর নির্ভর করে।

অতএব, আমরা অনুমান করি যে প্যাথোজেনিক -Syn প্রজাতিকে লক্ষ্য করার জন্য ডিজাইন করা ওষুধ এবং থেরাপিউটিক এজেন্টগুলি একটি একক গঠনমূলক-ভিত্তিক ওষুধ বা বিভিন্ন পলিমর্ফ বা স্ট্রেনস্টের বিরুদ্ধে ওষুধের একটি ককটেল ব্যবহার করে যা রোগগ্রস্ত মানুষের মস্তিষ্কে জনবহুল। তদ্ব্যতীত, রোগের প্রোফাইল, প্যাথলজিকাল এবং ক্লিনিকাল লক্ষণ, জড়িত প্রোটিন স্ট্রেনের ধরন এবং প্রকৃতি এবং সিনুক্লিনোপ্যাথিতে আক্রান্ত রোগীদের চিকিত্সার সময় রোগের অগ্রগতির মতো কেস-বাই-কেস ভিত্তিতে বেশ কয়েকটি মূল প্যারামিটার বিবেচনা করা উচিত।

অতএব, সম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলি সনাক্ত করা এবং গঠনমূলক-ভিত্তিক ওষুধগুলি ডিজাইন করা হল পিডি এবং সম্পর্কিত ব্যাধিগুলির বিরুদ্ধে ওষুধের বিকাশের জন্য পরবর্তী বড় পদক্ষেপ। অ্যাস্ট্রেইনের বংশবিস্তার এবং রোগের ফেনোটাইপের মধ্যে যোগসূত্র স্থাপন করা নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার মোকাবেলার জন্য কার্যকর কৌশল বিকাশের জন্য মূল্যবান অন্তর্দৃষ্টি প্রদান করবে।

আরেকটি চ্যালেঞ্জ হল নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডারগুলির চিকিত্সার জন্য মস্তিষ্কে ওষুধ সরবরাহ করা, প্রধানত রক্ত-মস্তিষ্কের প্রতিবন্ধকতার কারণে বাধার সম্মুখীন হয় [৩২]। ন্যানোক্যারিয়ার, সরাসরি ওষুধ সরবরাহের পদ্ধতি, রক্ত-মস্তিষ্কের বাধার ক্ষণস্থায়ী ব্যাঘাত এবং স্টেম সেল থেরাপির মাধ্যমে ওষুধ সরবরাহ করার জন্য অসংখ্য প্রচেষ্টা করা হয়েছে [33-37]। যাইহোক, কোনো চিকিৎসাই বর্তমান চ্যালেঞ্জগুলোকে পুরোপুরি কাটিয়ে উঠতে পারেনি [৩২]।

9. সমাপনী মন্তব্য এবং খোলা প্রশ্ন

-Syn-এর prion-এর মতো স্ট্রেন আচরণ এখনও একটি রহস্যময় ঘটনা। এটি আশ্চর্যজনক যে কীভাবে একটি একক প্রোটিন কোনো সঠিক গঠন ছাড়াই বিভিন্ন উপায়ে ভাঁজ করতে পারে এবং বিভিন্ন প্যাথলজির ফলে রূপান্তর গ্রহণ করতে পারে।

-Syn পলিমর্ফস্যান্ড স্ট্রেনের উপর চিত্তাকর্ষক পরিমাণে কাজ করার পরেও অনেক উত্তরহীন প্রশ্নের আরও তদন্তের প্রয়োজন। উদাহরণস্বরূপ, প্রদত্ত সেলুলার এবং পরিবেশগত অবস্থার অধীনে কি -Syn স্ট্রেন গঠন করে? এই স্ট্রেনগুলি কীভাবে বিভিন্ন কোষের ধরন এবং মস্তিষ্কের অঞ্চলগুলিকে লক্ষ্য করে? হোস্টফ্যাক্টরগুলির উপর নির্ভর করে কি -সিন স্ট্রেনগুলি বিকশিত হয়, পরিবর্তন হয় বা সময়ের সাথে খাপ খায়?

অন্যান্য প্রোটিন, লিগ্যান্ড, ঝিল্লি বা সহ-কারকের উপস্থিতি কীভাবে স্ট্রেন গঠনকে প্রভাবিত করে? -Syn স্ট্রেনের কি একে অপরের সাথে ক্রস দেখার ক্ষমতা আছে এবং এর ফলে মিশ্র প্যাথলজি হয়? -Syn স্ট্রেনগুলি কি হস্তক্ষেপ করে এবং একে অপরের বংশবিস্তারকে বাধা দেয়, একইভাবে prions?

এটা কি সম্ভব, নাকি রোগ নির্ণয়ের প্রাথমিক পর্যায়ে PD এবং MSA স্ট্রেনের মধ্যে বৈষম্য করার জন্য আমাদের যথেষ্ট সংবেদনশীল কৌশল আছে? অন্যান্য বেশ কয়েকটি অ্যামাইলয়েডোজেনিক প্রোটিনে প্রিয়ন স্ট্রেন প্রপঞ্চের প্রসারণ বিবেচনা করে, স্ট্রেন বায়োলজি এবং ডিজাইন কার্যকরী কৌশলগুলির মূল আণবিক ঘটনাগুলি বোঝার জন্যও এটি প্রয়োজনীয় হতে পারে।

লেখকের অবদান: ধারণা, এসএম, এবং এসকেএম তদন্ত (সাহিত্য পর্যালোচনা); এসএম; এলজি; আরবি এবং এএসএস; লেখা-মূল খসড়া প্রস্তুতি, এসএম; এলজি; আরবি এবং এএসএস; লেখা-পর্যালোচনা এবং সম্পাদনা, এসএম; এলজি; আরবি; এএসএস এবং এসকেএম; ভিজ্যুয়ালাইজেশন, এসএম; প্রকল্প প্রশাসন, এসএম, এবং এসকেএম; তত্ত্বাবধান, SM, এবং SKM; তহবিল অধিগ্রহণ, SKM, SM, এবং SKM অনুরূপ লেখকদের সমানভাবে অবদান রাখছে। সমস্ত লেখক পাণ্ডুলিপির প্রকাশিত সংস্করণ পড়েছেন এবং সম্মত হয়েছেন।

অর্থায়ন: এই গবেষণার অর্থায়ন করা হয়েছে ডিপার্টমেন্ট অফ বায়োটেকনোলজি (DBT) [BT/PR22749/BRB/10/1576/2016], ভারত সরকার।

প্রাতিষ্ঠানিক পর্যালোচনা বোর্ড বিবৃতি: প্রযোজ্য নয়।

অবহিত সম্মতি বিবৃতি: প্রযোজ্য নয়।

ডেটা উপলব্ধতা বিবৃতি: প্রযোজ্য নয়।

স্বীকৃতি: লেখক আর্থিক সহায়তার জন্য ভারত সরকারের বায়োটেকনোলজি বিভাগ (DBT) স্বীকার করেছেন। পরিসংখ্যান তৈরিতে সাহায্য করার জন্য আমরা প্রদীপ কাদুকে ধন্যবাদ জানাই। এসএম তার ফেলোশিপের জন্য ভারতের বিশ্ববিদ্যালয় অনুদান কমিশনকে কৃতজ্ঞ।

স্বার্থের দ্বন্দ্ব: লেখক কোন স্বার্থের দ্বন্দ্ব ঘোষণা করেন না।

সংক্ষিপ্ত রূপ

-synuclein ( -Syn), পারকিনসন্স ডিজিজ (PD), মাল্টিপল সিস্টেম এট্রোফি (MSA), Lewy body (DLB), পারকিনসন্স ডিজিজ ডিমেনশিয়া (PDD), Lewy bodies (LBs), Lewy neurites (LNs), আলঝেইমার রোগ (AD) ), গ্লিয়াল সাইটোপ্লাজমিক ইনক্লুশন (GCIs), পোস্ট-ট্রান্সলেশনাল পরিবর্তন (PTMs), ওয়াইল্ড-টাইপ (WT), ক্রায়ো-ইলেক্ট্রন মাইক্রোস্কোপি (cryo-EM), সলিড-স্টেট NMR (ssNMR) স্পেকট্রোস্কোপি; ট্রান্সমিশন ইলেক্ট্রন মাইক্রোস্কোপি (TEM), পারমাণবিক শক্তি মাইক্রোস্কোপি (এএফএম), বৃত্তাকার ডাইক্রোইজম (সিডি), ভ্যাগাস নার্ভের ডোরসাল মোটর নিউক্লিয়াস (ডিএমভি), এন্টারিক স্নায়ুতন্ত্র (ইএনএস); -সিনুক্লিন (সিন); -synuclein ( -Syn); প্রোটিন মিসফোল্ডিং সাইক্লিক এমপ্লিফিকেশন (PMCA); লিকুইড-লিকুইড ফেজ সেপারেশন (LLPS)।

তথ্যসূত্র

1. স্পিলান্টিনি, এমজি; গয়েডার্ট, এম. দ্য আলফা-সিনুক্লিনোপ্যাথিস: পারকিনসন্স ডিজিজ, লুই বডির সাথে ডিমেনশিয়া, এবং মাল্টিসিস্টেম অ্যাট্রোফি। অ্যান. NY Acad. বিজ্ঞান 2000, 920, 16-27। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

2. স্পিলান্টিনি, এমজি; Crowther, RA; জেকস, আর.; হাসগাওয়া, এম.; Goedert, M. -Synuclein পারকিনসন রোগ থেকে Lewy দেহের ফিলামেন্টাস ইনক্লুশন এবং Lewy দেহের সাথে ডিমেনশিয়া। Proc. Natl. আকদ। বিজ্ঞান USA 1998, 95, 6469–6473। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

3. স্পিলান্টিনি, এমজি; শ্মিট, এমএল; লি, ভিএম; ট্রোজানোস্কি, জেকিউ; জেকস, আর.; Goedert, M. A-synuclein Lewy বডিতে। প্রকৃতি 1997,388, 839-840। [ক্রসরেফ]

4. গ্যালভিন, জেই; লি, ভিএম; ট্রোজানোস্কি, জেকিউ সিনুক্লিনোপ্যাথিস: ক্লিনিকাল এবং প্যাথলজিকাল প্রভাব। খিলান। নিউরোল। 2001, 58, 186-190 [ক্রসরেফ]

5. মহুল-মেলিয়ার, AL; Burtscher, J.; মহারজান, এন.; ওয়েরেন্স, এল.; Croisier, M.; কুটলার, এফ.; লেলেউ, এম.; নট, জিডব্লিউ; Lashuel, HA শুধুমাত্র আলফা-সিনুকলিন ফাইব্রিলাইজেশনের পরিবর্তে Lewy দেহ গঠনের প্রক্রিয়া, নিউরোডিজেনারেশনের অন্যতম প্রধান চালক। Natl. আকদ। বিজ্ঞান USA 2020, 117, 4971–4982। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

6. শাহমোরাডিয়ান, এসএইচ; লুইস, এজে; জেনউড, সি.; হেনচ, জে.; মুরস, টিই; নাভারো, পিপি; Castano-Diez, D.; Schweighauser, G.; GraffMeyer, A.; গোল্ডি, কেএন; ইত্যাদি পারকিনসন্স রোগের লুই প্যাথলজিতে ভিড়যুক্ত অর্গানেল এবং লিপিড মেমব্রেন থাকে। NatNeurosci. 2019, 22, 1099-1109। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

7. ভাড়া, MB; জগন্নাথ, এস.; লাশুয়েল, এইচএ রিভার্স ইঞ্জিনিয়ারিং লুই বডিস: আমরা কতদূর এসেছি এবং কতদূর যেতে পারি? Nat.Rev. নিউরোসি। 2021, 22, 111-131। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

8. সার্পেল, এলসি; বেরিম্যান, জে.; জেকস, আর.; গয়েডার্ট, এম.; ক্রোথার, সিন্থেটিক আলফা-সিনুক্লিন ফিলামেন্টের আরএ ফাইবার ডিফ্র্যাকশন স্যামাইলয়েডের মতো ক্রস-বিটা কনফর্মেশন দেখায়। Proc. Natl. আকদ। বিজ্ঞান USA 2000, 97, 4897–4902। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

For more information:1950477648nn@gmail.com