সিস্টানচে রিসার্চ: দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে ক্ষারীয় ফসফেটেসের ফার্মাকোলজিক এপিজেনেটিক মডুলেটর পার্ট 1

যোগাযোগ:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

ম্যাথিয়াস হারহাউস^a,b,c, ডিন গিলহামড, ইওয়েলিনা কুলিকোস্কি^d, ম্যাগনাসনের প্রতি^b, এবং কাময়ার কালান্তার-জাদেহ^e,f,g

পর্যালোচনার উদ্দেশ্য

ভিতরেদীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ, বিভিন্ন বিপাকীয় নিয়ন্ত্রক প্রক্রিয়ার ব্যাঘাত অকাল বার্ধক্যের কারণ, ত্বরান্বিতহৃদরোগের, এবং মৃত্যুহার। একক-টার্গেট হস্তক্ষেপগুলি দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের পূর্বাভাস উন্নত করতে বারবার ব্যর্থ হয়েছে রোগীদেরএপিজেনেটিকহস্তক্ষেপে একযোগে বেশ কয়েকটি প্যাথোজেনেটিক প্রক্রিয়াগুলিকে সংশোধন করার সম্ভাবনা রয়েছে।ফসফেটেজকার্ডিওভাসকুলার রোগ এবং সর্বজনীন মৃত্যুর একটি শক্তিশালী ভবিষ্যদ্বাণীকারী এবং কার্ডিওভাসকুলার রোগের সাথে যুক্ত প্যাথোজেনিক প্রক্রিয়াগুলিতে জড়িতদীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ.

সাম্প্রতিক ফলাফল

পরীক্ষামূলক গবেষণায়,এপিজেনেটিকএর মড্যুলেশনক্ষারীয়ফসফেটেসদ্বারামাইক্রোআরএনএবা ব্রোমোডোমেন এবং অতিরিক্ত টার্মিনাল (বিইটি) প্রোটিন বাধা কার্ডিওভাসকুলার রোগ এবং অন্যান্য দীর্ঘস্থায়ী বিপাকীয় রোগের চিকিত্সার জন্য আশাব্যঞ্জক ফলাফল দেখিয়েছে। BET ইনহিবিটারapabetaloneদীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের রোগী সহ উচ্চ-ঝুঁকিপূর্ণ কার্ডিওভাসকুলার রোগের রোগীদের মধ্যে তৃতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল গবেষণায় কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকি হ্রাসের জন্য বর্তমানে মূল্যায়ন করা হচ্ছে (ClinicalTrials.gov শনাক্তকারী: NCT02586155)। দ্বিতীয় পর্যায় অধ্যয়ন একটি প্রদর্শনক্ষারীয়ফসফেটেস-এর সম্ভাবনা হ্রাস করাapabetalone, যা উন্নত কার্ডিওভাসকুলার এবং রেনাল ফলাফলের সাথে যুক্ত ছিল।

সারসংক্ষেপ

ফসফেটেজমধ্যে কার্ডিওভাসকুলার রোগ এবং মৃত্যুহার একটি ভবিষ্যদ্বাণীকারীদীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ. এপিজেনেটিকএর মড্যুলেশনফসফেটেজদীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে বিভিন্ন প্যাথোজেনেটিক প্রক্রিয়াকে প্রভাবিত করার সম্ভাবনা রয়েছে এবং এর ফলে উন্নতি হয়কার্ডিওভাসকুলারফলাফল

কীওয়ার্ড:

কিডনি ফাংশন, ক্ষারীয় ফসফেটেস, apabetalone, দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ, এপিজেনেটিক, মাইক্রোআরএনএ, ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশন.

ভূমিকা

দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ (দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ) হল বেশ কয়েকটি গুরুত্বপূর্ণ শারীরবৃত্তীয় নিয়ন্ত্রক প্রক্রিয়ার ভারসাম্যহীনতার একটি অবস্থা যার মধ্যে রয়েছে খনিজ ভারসাম্য, অ্যাসিড-বেস ভারসাম্য, পুষ্টির ভারসাম্য এবং শক্তির ভারসাম্য, যার ফলে ত্বরিত কার্ডিওভাসকুলার ডিস-ইজ (কার্ডিওভাসকুলার ডিজিজ) এবং মৃত্যুহার। . এছাড়াও, দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ এটি দীর্ঘস্থায়ী প্রদাহের সাথেও যুক্ত এবং অকাল বার্ধক্য [1,2] এর মডেলের মতো। দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে, অনাক্রম্যতা এবং প্রদাহ, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, এন্ডোথেলিয়াল কর্মহীনতার সাথে সম্পর্কিত অসংখ্য পথগুলিকে নিয়ন্ত্রণ করা হয়,ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশন, এবং জমাট বাঁধা [3]। ফার্মাকোলজিকএপিজেনেটিকমড্যুলেশনের একযোগে বিভিন্ন রোগ-সম্পর্কিত প্রক্রিয়াকে লক্ষ্য করার সুবিধা রয়েছে। একাধিক টিস্যু এবং অঙ্গে এর প্রকাশের কারণে, যা বিভিন্ন প্যাথোজেনিক উদ্দীপনার প্রতিক্রিয়ায় আপ-নিয়ন্ত্রিত হয়,ফসফেটেজ (ক্ষারীয়ফসফেটেস, EC 3.1.3.1) এর জন্য উপযুক্ত লক্ষ্য হতে পারেএপিজেনেটিকমড্যুলেশন (চিত্র 1)।

চিত্র 1.ফসফেটেজসর্বব্যাপী প্রকাশ করা হয়; যাইহোক, এর অবদানফসফেটেজবিভিন্ন টিস্যু থেকে সঞ্চালন পর্যন্তফসফেটেজকার্যকলাপ পরিবর্তিত হতে পারে। স্বাস্থ্যকর অবস্থার অধীনে, টিস্যু অনির্দিষ্ট আইসোজাইমের লিভার এবং হাড়ের আইসোফর্মফসফেটেজমোট সঞ্চালনের প্রতিটির প্রায় 50 শতাংশ গঠিতফসফেটেজকার্যকলাপ অন্ত্রফসফেটেজসঞ্চালনের 10 শতাংশ পর্যন্ত গঠিত হতে পারেফসফেটেজরক্তের গ্রুপ B বা 0 আছে এমন ব্যক্তিদের কার্যকলাপ, কিন্তু রক্তের গ্রুপ A আছে এমন ব্যক্তিদের মধ্যে 3 শতাংশের কম।ফসফেটেজরোগ-সম্পর্কিত ফলাফলের ভবিষ্যদ্বাণী করে, উদাহরণস্বরূপ, কার্ডিওভাসকুলার রোগ বা মৃত্যুহার, কিন্তু যা প্রসারিতফসফেটেজনির্দিষ্ট টিস্যু থেকে প্রাপ্ত মোট সঞ্চালন অবদানক্ষারীয়ফসফেটেসপ্যাথলজিক অবস্থার কার্যকলাপ মূলত অনিশ্চিত থাকে। Macrovector এবং Brgfx-Freepik.com দ্বারা ডিজাইন করা হয়েছে।

cistancheকরতে পারাকিডনি রোগের চিকিৎসাউন্নতিরেনাল ফাংশন

গুরুত্বপূর্ণ দিক

• প্রচলনক্ষারীয়ফসফেটেসএটি কার্ডিওভাসকুলার রোগের জন্য একটি শক্তিশালী ঝুঁকি চিহ্নিতকারী এবং সাধারণ জনসংখ্যা এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের সর্বজনীন মৃত্যুহার।

• ফসফেটেজসর্বব্যাপী প্রকাশ করা হয় এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে কার্ডিওভাসকুলার জটিলতার সাথে যুক্ত বিভিন্ন প্যাথোফিজিওলজিকাল প্রক্রিয়ার সাথে জড়িত, উদাহরণস্বরূপ,ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশন, দীর্ঘস্থায়ী প্রদাহ, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং ফাইব্রোসিস।

• বিইটি ইনহিবিটরস এবংমাইক্রোআরএনএহয়এপিজেনেটিকদীর্ঘস্থায়ী রোগে আপ-নিয়ন্ত্রিত বিভিন্ন প্যাথোজেনিক মেকানিজমকে একই সাথে লক্ষ্য করার সম্ভাবনা সহ মডুলেটর।

• উপন্যাসটিএপিজেনেটিকমডুলেটরapabetaloneএর আনয়নের সাথে যুক্ত প্যাথোজেনেটিক প্রক্রিয়াগুলিকে লক্ষ্য করেক্ষারীয়ফসফেটেসএবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে আক্রান্ত রোগীদের সহ উচ্চ ঝুঁকিপূর্ণ রোগীদের কার্ডিওভাসকুলার প্রগনোসিস উন্নত করে সঞ্চালন কম করার সময়ক্ষারীয়ফসফেটেসকার্যকলাপ

  
  

• 

সিস্তানচেউন্নত করতে পারেনকিডনি ফাংশনএবং এড়িয়ে চলুনদীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ.

ফসফেটেজস্বাস্থ্য এবং রোগ

ফসফেটেজএকটি সর্বব্যাপী প্রকাশিত এনজাইম যা জৈব রাসায়নিক যৌগগুলি থেকে ফসফেট গ্রুপের হাইড্রোলাইটিক অপসারণকে অনুঘটক করে। মানুষের মধ্যে চারটি ভিন্ন আইসোজাইম পরিচিত। টিস্যু-অনির্দিষ্ট আইসোজাইম (TN-ক্ষারীয়ফসফেটেস) বিভিন্ন অঙ্গে প্রকাশ করা হয়, উদাহরণস্বরূপ, হাড়, লিভার, কিডনি, মস্তিষ্ক, কার্ডিওভাসকুলার সিস্টেম এবং লিউকোসাইট, যেখানে টিস্যু-নির্দিষ্ট আইসোজাইমগুলি অন্ত্রে প্রকাশ করা হয় (I-ফসফেটেজ), প্লাসেন্টা এবং টেস্টিস (জীবাণু কোষক্ষারীয়ফসফেটেস) [৫]। বেশিরভাগ সুস্থ ব্যক্তিদের মধ্যে, মোট প্রচলনক্ষারীয়ফসফেটেস TN-এর হাড়-নির্দিষ্ট আইসোফর্মের প্রায় 50 শতাংশের ক্রিয়াকলাপ গঠিত।ক্ষারীয়ফসফেটেস(B-ক্ষারীয়ফসফেটেস) এবং সমান শতাংশ লিভার-নির্দিষ্ট TN-ক্ষারীয়ফসফেটেসআইসোফর্ম যাইহোক, রক্তের গ্রুপ B এবং 0 রোগীদের ক্ষেত্রে, I-ফসফেটেজসঞ্চালনের 10 শতাংশ পর্যন্ত অবদান রাখতে পারেক্ষারীয়ফসফেটেসকার্যকলাপ যাদের রক্তের গ্রুপ A, I-ক্ষারীয়ফসফেটেসমোট অবদান 3 শতাংশেরও কমক্ষারীয়ফসফেটেসক্রিয়াকলাপ, যেহেতু রক্তের গ্রুপ A লোহিত কণিকা আই-কে আবদ্ধ করে।ক্ষারীয় ফসফেটেসপ্রচলন মধ্যেক্ষারীয়ফসফেটেসকোষের ঝিল্লির বাইরের স্তরের সাথে সংযুক্ত একটি ইক্টোএনজাইম। এটি একটি দ্রবণীয় হোমোডাইমার হিসাবে সঞ্চালনের মধ্যে ছেড়ে দেওয়া হয় এবং নিউরামিনিডেস [6-8] সঞ্চালনের মাধ্যমে ডেশিয়ালাইলেশনের পরে হেপাটিক এশিয়ালগলাইকোপ্রোটিন রিসেপ্টরগুলির মাধ্যমে সঞ্চালন থেকে পরিষ্কার করা হয়।

চিত্র 2. দ্বারা ডিফসফোরিলেশন লিঙ্ক করার প্রক্রিয়াগুলির সারাংশফসফেটেজস্বাভাবিক এবং প্যাথোফিজিওলজিকাল প্রক্রিয়াগুলিতে। LPS, lipopolysaccharides; এমএমপি, মেটালোপ্রোটিনেজ; OPN, osteopontin; পাই, ফসফেট; পিএল, পাইরিডক্সাল; পিএলপি, পাইরিডক্সাল ফসফেট; পিপিআই, পাইরোফসফেট।

TN-ক্ষারীয়ফসফেটেসবায়োমিনারলাইজেশন, প্রদাহ, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, এন্ডোথেলিয়াল কর্মহীনতা, ফাইব্রোসিস এবং সেলুলার হাইপারট্রফি [9&,10-12] নিয়ন্ত্রণের সাথে জড়িত। TN-ফসফেটেজএক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্সের ডিফসফোরাইলেট যৌগগুলি বেশ অনির্দিষ্টভাবে। পরিচিত জৈবিক ফাংশনক্ষারীয়ফসফেটেসক্যালসিফিকেশন ইনহিবিটরগুলির নিষ্ক্রিয়তা, পিউরিনার্জিক সিগন্যালিংয়ে নিউক্লিওটাইডের ডিফসফোরিলেশন, ম্যাট্রিক্স মেটালোপ্রোটিনেসেস (এমএমপি) সক্রিয়করণ এবং ভিটামিন বি 6 বিপাকের স্থানীয় নিয়ন্ত্রণ (চিত্র 2) অন্তর্ভুক্ত। আমি-ক্ষারীয়ফসফেটেসঅন্ত্রের মাইক্রোবায়োম, পুষ্টি গ্রহণ এবং সিস্টেমিক ইমিউন প্রতিক্রিয়া নিয়ন্ত্রণে অবদান রাখে [5]।

চিত্র 3. ক্রোমাটিন ডিএনএ এবং প্রোটিনের সমন্বয়ে গঠিত যা ইউক্যারিওটিক ক্রোমোজোমের প্যাকেজিং এবং স্থিতিশীলতার জন্য একটি কম্প্যাক্ট কাঠামো তৈরি করে। প্রাথমিক প্রোটিন উপাদান হল হিস্টোন, যার চারপাশে ডিএনএ একটি নিউক্লিওসোম গঠনের জন্য ক্ষত হয়।এপিজেনেটিক্সক্রোমাটিনে সমযোজী পরিবর্তন জড়িত যা অন্তর্নিহিত ডিএনএ ক্রমকে প্রভাবিত করে না। ক্রোমাটিনের সমযোজী পরিবর্তন ক্রোমাটিন গঠন এবং ট্রান্সক্রিপশন কমপ্লেক্স নিয়োগ উভয়কেই প্রভাবিত করে যা কার্যত, জিন চালু বা বন্ধ করে। এই গতিশীলএপিজেনেটিকপরিবর্তনগুলি সংযোজন (লেখা) এবং অপসারণ (মুছে ফেলা) পোস্ট-অনুবাদগত পরিবর্তনের দ্বারা পরিচালিত হয়, তারপরে 'পড়া', যা জিনের অভিব্যক্তি এবং ঘটনাগত ফেনোটাইপিক প্রতিক্রিয়া নির্দেশ করে।

ফসফেটেজমানুষ সহ অনেক প্রজাতির মধ্যে উপস্থিত, এবং নিয়মিতভাবে যকৃতের রোগ বা হাড়ের টার্নওভারের জন্য চিহ্নিতকারী হিসাবে প্রয়োগ করা হয়; যাইহোক, সম্প্রতি পর্যন্ত, এর জৈবিক প্রাসঙ্গিকতা খারাপভাবে বোঝা যায় নি। গত 2 দশকে একটি প্রদাহজনক মডুলেটর থেকে এখন একটি অভিনব কার্ডিওভাসকুলার ডিজিজ মার্কার সি-রিঅ্যাকটিভ প্রোটিন (CRP) এর উত্থানের পিছনে বিবর্তনীয় বিজ্ঞানের মতো,ক্ষারীয়ফসফেটেস, এছাড়াও, জৈবিক হোমিওস্টেসিসে নতুন আবিষ্কৃত ভূমিকা নিয়ে আবির্ভূত হয়েছে [9&]। উদীয়মান প্রমাণ প্রচার করে যেক্ষারীয়ফসফেটেসপ্রতিকূল কার্ডিওভাসকুলার ফলাফল এবং সর্বজনীন মৃত্যুহারের একটি শক্তিশালী ভবিষ্যদ্বাণীকারী [9&]। একটি অভিনব কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকি চিহ্নিতকারী এবং কার্ডিওভাসকুলার ঝুঁকির সম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্য হওয়া সত্ত্বেও, সিরাম কমানোর লক্ষ্যে কোনও ক্লিনিকাল-পর্যায়ের থেরাপিউটিক নেইক্ষারীয়ফসফেটেসতারিখ থেকে উপলব্ধ.

ফসফেটেজএবং জৈব খনিজকরণ

বায়োমিনারলাইজেশন ক্যালসিফিকেশন প্রমোটর এবং ইনহিবিটারগুলির একটি জটিল ইন্টারপ্লে দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়। দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে, এই আন্তঃক্রিয়ার ব্যাঘাত সাধারণ এবং এটি ব্যাপক নরম-টিস্যু ক্যালসিফিকেশনের কারণ হতে পারে যেমন মিডিয়াল আর্টারি ক্যালসিফিকেশন বা এথেরোস্ক্লেরোটিক প্লেকগুলির ক্যালসিফিকেশন।ক্ষারীয়ফসফেটেসহাড়ের খনিজকরণের জন্য অত্যাবশ্যক, যেমনটি হাইপোফসফেটাসিয়া দ্বারা প্রমাণিত, একটি বংশগত রোগ যার কার্যকারিতা নষ্ট হয়ে যায়।ক্ষারীয়ফসফেটেসজিন যা TN-কে এনকোড করেক্ষারীয়ফসফেটেস[১৩]। এছাড়াও,ক্ষারীয়ফসফেটেসপ্যাথলজিকাল নরম-টিস্যু ক্যালসিফিকেশনে একটি কেন্দ্রীয় ভূমিকা পালন করে [14,15]।ক্ষারীয়ফসফেটেসখনিজকরণ-সক্ষম কোষ থেকে প্রাপ্ত ম্যাট্রিক্স ভেসিকেলগুলিতে সক্রিয়ভাবে বর্ধিত হয়। এই ভেসিকেলগুলি ম্যাট্রিক্স খনিজকরণের জন্য নিডি হিসাবে কাজ করে। প্রক্রিয়াটি শারীরবৃত্তীয়ভাবে খনিজকরণের টিস্যুতে অনুরূপ, যেমন হাড় এবং ডেন্টিন এবং প্যাথলজিকাল নরম-টিস্যু ক্যালসিফিকেশন।ক্ষারীয়ফসফেটেসপাইরোফসফেট এবং ফসফোপ্রোটিন অস্টিওপন্টিনের মতো খনিজকরণ ইনহিবিটরগুলির ডিফসফোরাইলেশন এবং অজৈব ফসফেট তৈরির মাধ্যমে ম্যাট্রিক্স খনিজকরণের প্রচার প্রচার করে, একটি আরও প্রক্যালসিফিক এক্সট্রা সেলুলার মিলিউ রেন্ডার করে [16-18]। এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্সে অতিরিক্ত ফসফোপ্রোটিন নিয়ন্ত্রণে একটি ভূমিকা অনুমান করা যেতে পারে। ম্যাট্রিক্স গ্লা প্রোটিন (এমজিপি) হল সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ শারীরবৃত্তীয় খনিজকরণ ইনহিবিটরগুলির মধ্যে একটি [19]। এর কার্যকলাপ ভিটামিন কে-নির্ভর কার্বক্সিলেশন [20,21] ছাড়াও পোস্ট-ট্রান্সলেশনাল ফসফোরিলেশন দ্বারা নির্ধারিত হয়। দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে মিডিয়াল আর্টারি ক্যালসিফিকেশন এবং ক্যালসিফিক ইউরেমিক আর্টেরিওলোপ্যাথির প্রচারে ফার্মাকোলজিক্যাল ভিটামিন কে বিরোধীদের দ্বারা এমজিপি বাধার প্রভাব সুপরিচিত [২২,২৩]। MGP এর nonphosphorylate ফর্ম নিম্ন সঞ্চালন মাত্রা সঙ্গে যুক্ত করা হয়ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশনএবং ডায়ালাইসিস রোগীদের মৃত্যুহার, তার কার্বক্সিলেশন অবস্থা থেকে স্বাধীন [২৪]। যাইহোক, এমজিপি ডিফসফোরিলেশনের প্রক্রিয়া এখনও অজানা এবং এর জন্য একটি ভূমিকাক্ষারীয়ফসফেটেস এই প্রক্রিয়া শুধুমাত্র অনুমান করা যেতে পারে.

ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং ফাইব্রোসিস

ফাইব্রোসিস এবং কার্ডিওভাসকুলার ফাইব্রো ক্যালসিফিকেশনে ক্ষারীয় ফসফেটেসের জন্য একটি অভিনব প্রক্রিয়ার পরামর্শ দেওয়া হয়েছে, যা কনজেস্টিভ হার্ট ফেইলিউরের একটি বৈশিষ্ট্য [25]। কার্ডিয়াক মায়োসাইটগুলিতে ক্ষারীয় ফসফেটেসের আপগ্র্যুলেশন মেটালোপ্রোটিনেসেস 2 এবং 9 [26] এর ডিফসফোরিলেশনের মাধ্যমে ফাইব্রোসিস বৃদ্ধির দিকে পরিচালিত করে। প্রকৃতপক্ষে, মায়োকার্ডিয়াল হাইপারট্রফি এবং কনজেসটিভ হার্ট ফেইলিওর [২৭-২৯] দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের রোগীদের মধ্যে বর্ধিত সঞ্চালনকারী ক্ষারীয় ফসফেটেস কার্যক্রম পরিলক্ষিত হয়েছে। আরও, ব্রঙ্কোয়ালভিওলার ল্যাভেজে ক্ষারীয় ফসফেটেসকে পালমোনারি ফাইব্রোসিসের চিহ্নিতকারী হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে, যা ফুসফুসের ফাইব্রোটিক প্রক্রিয়াগুলির সাথে ক্ষারীয় ফসফেটেসকে সংযুক্ত করে [৩০]।

ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং প্রদাহ

বেশ কিছু প্রক্রিয়া ক্ষারীয় ফসফেটেসকে প্রদাহের সাথে যুক্ত করে। সঞ্চালন ক্ষারীয় ফসফেটেস সঞ্চালনকারী সিআরপির সাথে ভাল সম্পর্কযুক্ত, এবং ক্ষারীয় ফসফেটেসকে হেপাটিক তীব্র-ফেজ প্রতিক্রিয়ার একটি উপাদান হিসাবে প্রস্তাবিত করা হয়েছে [31]। এছাড়াও, প্রদাহজনক পরিস্থিতিতে I-ক্ষারীয় ফসফেটেস সঞ্চালন বৃদ্ধি করা হয় [32]। যাইহোক, সিআরপি এবং প্রদাহজনক সাইটোকাইনগুলি অস্টিওব্লাস্টগুলিতে ক্ষারীয় ফসফেটেস কার্যকলাপের উপর একটি প্রতিরোধমূলক প্রভাব ফেলে [৩৩,৩৪] কারণ সঞ্চালনকারী সিআরপি কেবলমাত্র মোট ক্ষারীয় ফসফেটেসের সাথে যুক্ত ছিল, বি-ক্ষারীয় ফসফেটেস নয়, ডায়ালাইসিস রোগীদের একটি বড় দলে [৩৫], পরামর্শ দেয় প্রদাহের সময় বর্ধিত সঞ্চালনকারী ক্ষারীয় ফসফেটেস কার্যকলাপের জন্য একটি অতিরিক্ত-কঙ্কালের উত্স। হাড়ের ক্ষারীয় ফসফেটেসের উপর প্রদাহের প্রভাবের বিপরীতে, প্রদাহজনক মধ্যস্থতাকারীরা ভাস্কুলার মসৃণ পেশী কোষ (VSMCs) এবং মেসেনচাইমাল স্টেম সেল [36,37]-এ ক্ষারীয় ফসফেটেস কার্যকলাপ বাড়াতে পারে, যা ইনফ্লামের বিরোধী প্রভাবগুলির ক্লিনিকাল অনুসন্ধানের সাথে সঙ্গতিপূর্ণ। দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে হাড় বনাম ভাস্কুলার খনিজকরণের উপর [38]। অ্যালকালাইন ফসফেটেস প্রোইনফ্ল্যামেটরি এক্সট্রা সেলুলার অ্যাডেনোসিন ট্রাইফসফেটকে অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি অ্যাডেনোসিনে এনজাইমেটিক রূপান্তরে অবদান রেখে পিউরিনার্জিক সিগন্যালিংয়ের মাধ্যমে সেলুলার প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়াকে সংশোধন করে [৩৯]। ক্ষারীয় ফসফেটেস ভাস্কুলার প্রাচীরের প্রদাহজনক কোষ দ্বারাও প্রকাশ করা হয় এবং এটি প্রদাহ এবং ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশনের মধ্যে একটি লিঙ্কের মধ্যস্থতা করতে পারে, সাধারণত এথেরোস্ক্লেরোটিক প্লেক এবং মেটাবলিক সিন্ড্রোমের রোগে দেখা যায়, যেমন টাইপ 2 ডায়াবেটিস মেলিটাস এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ [40-43] ]।

সেপসিস-প্ররোচিত প্রদাহ তীব্র কিডনি আঘাত এবং রেনাল ফাংশন ক্ষতির কারণ হতে পারে যা অসুস্থতা এবং মৃত্যুর দিকে পরিচালিত করে [44]। সিরাম ক্ষারীয় ফসফেটেস সংক্রমণ-সম্পর্কিত মৃত্যুর পূর্বাভাস দেয় [৪৫] এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের পর্যায়ে 5D রোগীদের ব্যাকটেরেমিয়ার জন্য একটি ক্লিনিকাল ভবিষ্যদ্বাণী মডেলের একটি উপাদান হিসাবে প্রস্তাবিত হয়েছে [৪৬]। সঞ্চালিত ক্ষারীয় ফসফেটেস এন্ডোটক্সিন এবং অন্যান্য উচ্চ ফসফরিলেটেড প্রোইনফ্ল্যামেটরি যৌগগুলিকে নিষ্ক্রিয় করার সম্ভাবনা রয়েছে [31,32]। অন্ত্রের ক্ষারীয় ফসফেটেস তার প্রদাহজনক বৈশিষ্ট্য এবং টোল-জাতীয় রিসেপ্টরগুলির সাথে মিথস্ক্রিয়া কমাতে লিপোপলিস্যাকারাইড (এলপিএস) ডিটক্সিফাই করে এবং অন্ত্রের মাইক্রোবায়োটা [47] এর প্রতিক্রিয়ায় জেব্রাফিশে প্রদাহ প্রতিরোধ করে। প্রকৃতপক্ষে রেজলভিন ই1-প্ররোচিত অন্ত্রের ক্ষারীয় ফসফেটেস এলপিএস ডিটক্সিফিকেশনের মাধ্যমে প্রদাহের রেজোলিউশন প্রচার করে [৪৮]। এই ধারণাটি ক্লিনিকাল ট্রায়ালে চ্যালেঞ্জ করা হচ্ছে। উদাহরণস্বরূপ, তীব্র কিডনি আঘাত এবং সেপসিস রোগীদের মধ্যে, রিকম্বিন্যান্ট ক্ষারীয় ফসফেটেসের ইনজেকশন সর্বজনীন মৃত্যুহার হ্রাসকে উন্নীত করে, সেপসিস [49] থেকে উদ্ভূত ক্ষতিকারক এবং অসুস্থ ক্রিয়াগুলি প্রশমনে ক্ষারীয় ফসফেটেসের জন্য শারীরবৃত্তীয় ভূমিকাকে সমর্থন করে। তাই, CRP-এর মতো, এই ধরনের রোগগত পরিস্থিতিতে ক্ষারীয় ফসফেটেসের মাত্রা বৃদ্ধির জন্য একটি জৈবিকভাবে যুক্তিসঙ্গত ভূমিকা রয়েছে, যা খারাপ পরিণতি ঘটাতে পারে। আই-ক্ষারীয় ফসফেটেস ডায়াবেটিস মেলিটাস টাইপ 1 এর প্রদাহ-জনিত জটিলতার বিরুদ্ধে একটি প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবও প্রয়োগ করতে পারে, যেমন কার্ডিওভাসকুলার রোগ বা ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি [50]।

ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেস বর্ধিত অক্সিডেটিভ স্ট্রেস প্রতিকূল কার্ডিওভাসকুলার ফলাফলের সাথে যুক্ত [51]। অক্সিডেটিভ স্ট্রেস ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং ক্যালসিফিকেশন ভাস্কুলার কোষে ক্যালসিফিকেশন প্ররোচিত করে [52]। বর্ধিত অক্সিডেটিভ স্ট্রেস অস্টিওপোরোসিসের সাথেও যুক্ত [53] কারণ অস্টিওব্লাস্টগুলিতে খনিজকরণ বাধাপ্রাপ্ত হয় [52]। ব্যায়াম চিকিত্সার মাধ্যমে দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের রোগীদের কার্ডিওভাসকুলার অক্সিডেটিভ স্ট্রেস হ্রাস করা ক্ষারীয় ফসফেটেস [54] সঞ্চালনের হ্রাসের সাথে যুক্ত। যাইহোক, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস রোগীদের মধ্যে বর্ধিত সিরাম ক্ষারীয় ফসফেটেস কার্যকলাপের উত্স এখনও নির্ধারণ করা হয়নি।

ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং উচ্চ রক্তচাপ ক্ষারীয় ফসফেটেস উচ্চ রক্তচাপ এবং ভাস্কুলার টোন নিয়ন্ত্রণে অবদান রাখে। বিচ্ছিন্ন পারফিউজড কিডনি এবং ভিভোতে পরীক্ষামূলক প্রাণীতে ক্ষারীয় ফসফেটেসের বাধা নোরপাইনফ্রিন [55] এর প্রতি উচ্চ রক্তচাপ (বিপি) প্রতিক্রিয়া হ্রাস করে। প্রভাব আংশিকভাবে purinergic সংকেত এবং বর্ধিত অ্যাডেনোসিন উৎপাদনে ক্ষারীয় ফসফেটেসের ভূমিকা দ্বারা ব্যাখ্যা করা হয়। ক্ষারীয় ফসফেটেস ক্রিয়াকলাপটি বিপরীতভাবে অ্যাসিটাইলকোলিনের সর্বাধিক ভাসোডিলেটরি প্রতিক্রিয়ার সাথে সম্পর্কযুক্ত, এন্ডোথেলিয়াল কর্মহীনতার নির্দেশক [56]। ক্ষারীয় ফসফেটেসকে BP নিয়ন্ত্রণের সাথে সংযুক্ত করার একটি অতিরিক্ত প্রক্রিয়া হল ধমনী শক্ত হওয়ার সাথে সম্পর্ক [57], সম্ভবত ভাস্কুলার ক্যালসিফেশন [58] দ্বারা ব্যাখ্যা করা হয়েছে। ক্ষমতা ধমনীর বর্ধিত ফাইব্রোটিক রূপান্তরে ক্ষারীয় ফসফেটেসের অবদানও অনুমান করা যেতে পারে [59]।

ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং জ্ঞানীয় দুর্বলতা

ক্ষারীয় ফসফেটেস সঞ্চালন দুর্বল জ্ঞানের সাথে যুক্ত [60-62]। জ্ঞানীয় দুর্বলতা বার্ধক্য এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের একটি গুরুতর জটিলতা। অন্তর্নিহিত অস্বাভাবিকতার মধ্যে রয়েছে নিউরোডিজেনারেটিভ প্রক্রিয়া এবং প্রতিবন্ধী মাইক্রোসার্কুলেশন। আল্জ্হেইমার রোগে, মস্তিষ্কে ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং সঞ্চালন জ্ঞানীয় ফাংশনের সাথে বিপরীতভাবে সম্পর্কযুক্ত, এবং টাউ-এর ডিফসফোরিলেশনকে একটি পুটেটিভ প্যাথমেকানিজম হিসাবে প্রস্তাব করা হয়েছে [63]। বর্ধিত সঞ্চালন ক্ষারীয় ফসফেটেস সেরিব্রাল ছোট জাহাজের রোগের সাথেও যুক্ত, যা ভাস্কুলার জ্ঞানীয় দুর্বলতার একটি বৈশিষ্ট্য [64]। ক্ষারীয় ফসফেটেস গামা-অ্যামিনো বুটাইরেট এবং অন্যান্য নিউরোট্রান্সমিটারের নিয়ন্ত্রণে অবদান রাখে [65]। উন্নত জ্ঞানের সাথে দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের রোগীদের প্যারাথাইরয়েডেক্টমির পরে সংবহনকারী ক্ষারীয় ফসফেটেস হ্রাসের সংমিশ্রণ জ্ঞানীয় দুর্বলতায় ক্ষারীয় ফসফেটেস হ্রাসের জন্য একটি সম্ভাব্য থেরাপিউটিক প্রভাবের পরামর্শ দেয় [66]।

দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে ক্ষারীয় ফসফেটেস

দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে, হাড় গঠনের [10,67] সাথে সংযোগের কারণে হাড়ের টার্নওভারের আনুমানিকতার জন্য প্যারাথাইরয়েড হরমোনের সাথে সঞ্চালিত ক্ষারীয় ফসফেটেস সাধারণত ব্যবহৃত হয়। যকৃতের রোগের অনুপস্থিতিতে, মোট ক্ষারীয় ফসফেটেসের তারতম্য সাধারণত বি-ক্ষারীয় ফসফেটেস থেকে উদ্ভূত হয় এবং উচ্চ এবং নিম্ন হাড়ের টার্নওভারের চরম চিহ্নিত করতে পারে [68]। তদুপরি, হাড়ের খনিজ ঘনত্ব [69] এর তুলনায় ডায়ালাইসিস রোগীদের ক্ষেত্রে ক্ষারীয় ফসফেটেস সঞ্চালনের ঘটনা ফ্র্যাকচারের একটি ভাল ভবিষ্যদ্বাণীকারী। ক্ষারীয় ফসফেটেস সঞ্চালন দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে মৃত্যুহার এবং কার্ডিওভাসকুলার জটিলতার একটি শক্তিশালী এবং স্বাধীন ভবিষ্যদ্বাণীকারী [9&]। অ-দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ জনসংখ্যার মধ্যে, ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং প্রদাহের মধ্যে সংযোগটি মৃত্যুর পূর্বাভাস দেয় [35]। বিপরীতে, উন্নত দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে বি-ক্ষারীয় ফসফেটেসের মাত্রা সঞ্চালন মোট ক্ষারীয় ফসফেটেসের তুলনায় মৃত্যুর আরও শক্তিশালী ভবিষ্যদ্বাণীকারী [70]। এটি ডায়ালাইসিসে দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে উদ্ভূত ব্যাপক ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশনের সাথে এর সংযোগের কারণে হতে পারে [71]। যেহেতু উপরে আলোচিত সমস্ত প্যাথমেকানিজম দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে আপ-নিয়ন্ত্রিত হয় [৩], দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ-সম্পর্কিত মৃত্যুহার, কার্ডিওভাসকুলার জটিলতা এবং দুর্বল জ্ঞানে ক্ষারীয় ফসফেটেসের অবদান সম্ভবত বহুমুখী।

ক্ষারীয় ফসফেটেস এল জিন এক্সপ্রেশনের নিয়ন্ত্রণ

মানুষের TN-ক্ষারীয় ফসফেটেস ক্ষারীয় ফসফেটেস এল জিন (অ্যাক্সেশন নম্বর, NM_000478) দ্বারা এনকোড করা হয়, যা ক্রোমোজোম 1, 1p36.12 [72–74] এর ছোট বাহুতে অবস্থিত। ক্ষারীয় ফসফেটেস এল জিন 50 কেবি অতিক্রম করে এবং 12টি এক্সন নিয়ে গঠিত। প্রথম এক্সনটি টিএন-ক্ষারীয় ফসফেটেস mRNA-এর অঅনুবাদিত অঞ্চলের 50-অংশ, যেটি হয় এক্সন 1A বা 1B নিয়ে গঠিত যা বিভিন্ন প্রবর্তককে সাড়া দেয় এবং এর ফলে দুটি mRNA হয়, প্রতিটি একটি অভিন্ন পলিপেপটাইড এনকোডিং করে, কিন্তু ভিন্ন 50 -অঅনুবাদিত অঞ্চল [75]। TN-ক্ষারীয় ফসফেটেসের অভিব্যক্তি সর্বব্যাপী; যাইহোক, এক্সন 1 এর দুটি রূপের প্রতিলিপি কোষ-নির্দিষ্ট এবং টিস্যু-নির্দিষ্ট অভিব্যক্তিতে পরিণত হয়। এই ট্রান্সক্রিপ্টগুলির মধ্যে একটিকে বলা হয় 'বোন অ্যালকালাইন ফসফেটেস এল ট্রান্সক্রিপ্ট' নিষ্ক্রিয় অস্টিওব্লাস্ট যা এক্সন 1A গঠিত, যেখানে এক্সন 1B লিভার এবং কিডনি টিস্যুতে সক্রিয় একটি পৃথক প্রবর্তক দ্বারা চালিত হয় [75,76]।

ক্ষারীয় ফসফেটেস এল এক্সপ্রেশনের নিয়ন্ত্রণ অস্টিওব্লাস্টের মতো কোষগুলিতে সর্বোত্তমভাবে অধ্যয়ন করা হয়। অস্টিওব্লাস্ট বংশ এবং কার্যকরী ক্রিয়াকলাপ থেকে কোষ দ্বারা হাড় গঠন, উদাহরণস্বরূপ, বায়োমিনারলাইজেশন, হরমোন, বৃদ্ধির কারণ, সাইটোকাইনস, উইংলেস-রিলেটেড ইন্টিগ্রেশন সাইট (ডব্লিউএনটি) লিগ্যান্ড এবং হাড়ের মরফোজেনেটিক প্রোটিনগুলির মতো একাধিক উন্নয়নমূলক সংকেত জড়িত। এছাড়াও, বেশ কয়েকটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর বায়োমিনারলাইজেশনের জন্য প্রোটিনগুলিকে প্রকাশ করে এমন বিভিন্ন অস্টিওব্লাস্ট-নির্দিষ্ট জিনের অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ করে, উদাহরণস্বরূপ, কোলাজেন টাইপ I, হাড়-নির্দিষ্ট ক্ষারীয় ফসফেটেস এবং অস্টিওক্যালসিন [77]। হাড়ের অপরিহার্য ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর রান্ট-সম্পর্কিত ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর 2 (Runx2) অস্টিওব্লাস্ট পার্থক্যের জন্য প্রধান নিয়ন্ত্রক হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে [78]। Osterix (Osx; Sp7 জিন), একটি দস্তা-আঙুল যা একটি Runx2-বাইন্ডিং সিকোয়েন্স সহ ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর ধারণকারী, অস্টিওব্লাস্ট পার্থক্য এবং হাড়ের খনিজকরণের জন্যও অপরিহার্য। Runx2-ঘাটতি ইঁদুরগুলিতে Osx প্রকাশ করা হয় না, যেখানে Runx2-এর অভিব্যক্তি Osx-ঘাটতি ইঁদুরগুলিতে প্রভাবিত হয় না [79], যা বোঝায় যে Osx Runx2 [80] এর নিম্নধারার অস্টিওব্লাস্ট পার্থক্য নিয়ন্ত্রণ করে।

অস্টিওব্লাস্ট পার্থক্যের সাথে জড়িত অন্যান্য মূল ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর হল হোমিওবক্স জিন Msx2 এবং ডিস্টাল-লেস হোমিওবক্স (Dlx) পরিবারের সদস্য। Msx2 সরাসরি তার প্রবর্তকের সাথে আবদ্ধ হয়ে ক্ষারীয় ফসফেটেস L-এর অভিব্যক্তিকে দমন করে, যেখানে Dlx5 Msx2 [81]-এর ক্রিয়ায় হস্তক্ষেপ করে ক্ষারীয় ফসফেটেস L অভিব্যক্তি সক্রিয় করে। Dlx3 অস্টিওজেনিক পার্থক্যের সময় Runx2 সক্রিয়করণের আরেকটি শক্তিশালী নিয়ন্ত্রক [82]। এটাও প্রমাণিত হয়েছে যে Dlx2 এর অত্যধিক এক্সপ্রেশন RUNX2, DLX5, এবং MSX2 এক্সপ্রেশনে অস্টিওজেনিক ইনডাকশনের উপর কোন প্রভাব ফেলে না, কিন্তু ক্ষারীয় ফসফেটেস এল এবং অস্টিওক্যালসিন এক্সপ্রেশনকে উদ্দীপিত করে [৮৩]। এইভাবে, Dlx2 অস্টিওব্লাস্টোজেনেসিসকে উন্নীত করার জন্য সরাসরি ক্ষারীয় ফসফেটেস এলকে আপগ্রেগুলেট করতে পারে।

ক্লিকএখানেপার্ট 2 এর জন্য।