ইন্ট্রাটিউমার চাইল্ডহুড ভ্যাকসিন-নির্দিষ্ট সিডি4+ টি-সেল রিকল কোঅর্ডিনেটস অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি কোষ এবং ইওসিনোফিলস
Oct 17, 2023
বিমূর্ত
পটভূমি
সিডি4+ টি কোষের অ্যান্টিটিউমার মেকানিজম অপরিশোধিতভাবে সংজ্ঞায়িত থাকে, এবং ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপির জন্য সিডি4+ টি-সেল সাহায্য কার্যকরভাবে ব্যবহার করার উপায়ের অভাব রয়েছে। পূর্ব-বিদ্যমান মেমরি সিডি4+ টি কোষগুলি এই উদ্দেশ্যে ব্যবহার করার সম্ভাবনা রাখে। অধিকন্তু, ভাইরোথেরাপিতে পূর্ব-বিদ্যমান অনাক্রম্যতার ভূমিকা, বিশেষ করে রিকম্বিন্যান্ট পোলিওভাইরাস ইমিউনোথেরাপি যেখানে শৈশব পোলিও ভ্যাকসিন-নির্দিষ্ট অনাক্রম্যতা সর্বব্যাপী, অস্পষ্ট থেকে যায়। এখানে আমরা অনুমানটি পরীক্ষা করেছি যে শৈশব ভ্যাকসিন-নির্দিষ্ট মেমরি টি কোষগুলি অ্যান্টিটিউমার ইমিউনোথেরাপির মধ্যস্থতা করে এবং পোলিও ভাইরোথেরাপির অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতায় অবদান রাখে।
সিস্টানচে টিউবুলোসা-অ্যান্টিটিউমারের উপকারিতা
পদ্ধতি
পোলিও ভাইরোথেরাপিতে পোলিও টিকাদানের প্রভাব এবং পোলিও এবং টিটেনাস রিকলের অ্যান্টিটিউমার প্রভাবগুলি সিঞ্জেনিক মুরিন মেলানোমা এবং স্তন ক্যান্সারের মডেলগুলিতে পরীক্ষা করা হয়েছিল। সিডি8+ টি-সেল এবং বি-সেল নকআউট, সিডি4+ টি-সেল হ্রাস, সিডি4+ টি-সেল গ্রহণকারী স্থানান্তর, CD40L অবরোধ, অ্যান্টিটিউমার টি-সেল অনাক্রম্যতার মূল্যায়ন, এবং ইওসিনোফিল হ্রাস সংজ্ঞায়িত অ্যান্টিটিউমার প্রত্যাহার অ্যান্টিজেনের প্রক্রিয়া। প্যান-ক্যান্সার ট্রান্সক্রিপ্টোম ডেটা সেট এবং পোলিও ভাইরোথেরাপি ক্লিনিকাল ট্রায়ালের সম্পর্কগুলি মানুষের মধ্যে এই ফলাফলগুলির প্রাসঙ্গিকতা মূল্যায়ন করতে ব্যবহৃত হয়েছিল।
ফলাফল
পোলিওভাইরাসের বিরুদ্ধে পূর্বের টিকা ইঁদুরে পোলিও ভাইরোথেরাপির অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতাকে উল্লেখযোগ্যভাবে শক্তিশালী করেছিল এবং পোলিওভাইরাস বা টিটেনাসের অনাক্রম্যতা টিউমার বৃদ্ধিতে দেরি করে। ইন্ট্রাটিউমার রিকল অ্যান্টিজেন অ্যান্টিটিউমার টি-সেল ফাংশনকে বাড়িয়ে তোলে, টাইপ 2 সহজাত লিম্ফয়েড কোষ এবং ইওসিনোফিলগুলির চিহ্নিত টিউমার অনুপ্রবেশ ঘটায় এবং নিয়ন্ত্রক টি কোষের (ট্রেগস) অনুপাত হ্রাস করে। রিকল অ্যান্টিজেনগুলির অ্যান্টিটিউমার প্রভাবগুলি CD4+ T কোষ দ্বারা মধ্যস্থতা করা হয়েছিল, B কোষ দ্বারা সীমিত, CD40L থেকে স্বাধীন, এবং eosinophils এবং CD8+ টি কোষের উপর নির্ভরশীল। ক্যান্সার জিনোম অ্যাটলাস (TCGA) ক্যান্সারের ধরন জুড়ে ইওসিনোফিল এবং ট্রেগ স্বাক্ষরের মধ্যে একটি বিপরীত সম্পর্ক পরিলক্ষিত হয়েছে এবং পোলিও প্রত্যাহার করার পরে ইওসিনোফিল হ্রাস ট্রেগ হ্রাস রোধ করেছে। প্রিট্রিটমেন্ট পোলিও-নিরপেক্ষ অ্যান্টিবডি টাইটারগুলি বেশি দিন বেঁচে থাকা রোগীদের মধ্যে বেশি ছিল এবং পোলিও ভাইরোথেরাপির পরে বেশিরভাগ রোগীর মধ্যে ইওসিনোফিলের মাত্রা বেড়ে যায়
উপসংহার
পূর্ব-বিদ্যমান অ্যান্টি-পোলিও অনাক্রম্যতা পোলিও ভাইরোথেরাপির অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতায় অবদান রাখে। এই কাজটি শৈশবকালীন ভ্যাকসিনের ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপি সম্ভাব্যতাকে সংজ্ঞায়িত করে, CD4+ টি-সেলকে অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি কোষের জন্য টি-সেল সহায়তা নিয়োজিত করার উপযোগিতা প্রকাশ করে এবং ইওসিনোফিলগুলিকে সিডি-এর অ্যান্টিটিউমার প্রভাবক হিসাবে জড়িত করে4+ টি কোষ।
ভূমিকা
যদিও সিডি4+ টি কোষগুলি অভিযোজিত ইমিউন কার্যকারিতা এবং মেমরির মূল মধ্যস্থতাকারী, ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপির জন্য তাদের সম্ভাবনাকে কাজে লাগাতে 1-3টি রুটের অভাব রয়েছে। অভিযোজিত ইমিউন মেমরি পূর্বে সম্মুখীন রোগজীবাণুগুলির জন্য শক্তিশালী ইমিউন প্রতিক্রিয়া সক্ষম করে। তদনুসারে, রিকল রেসপন্স, অর্থাৎ কগনেট অ্যান্টিজেন দ্বারা অভিযোজিত মেমরি কোষের সক্রিয়করণ, অর্কেস্ট্রেট স্থানীয় সহজাত এবং অভিযোজিত প্রদাহ। , 6 7 আমরা অনুমান করেছি যে টিউমার লোকালাইজড, শৈশব ভ্যাকসিন-সম্পর্কিত সিডি4+ টি-সেল রিকল সিডি4+ টি কোষের অ্যান্টিটিউমার ফাংশন নিযুক্ত করতে পারে। PVSRIPO (বর্তমানে 'লেরাপোল্টুরেভ' নামে পরিচিত), মানুষের রাইনোভাইরাস টাইপ 2,8 এর অভ্যন্তরীণ রাইবোসোমাল এন্ট্রি সাইটের সাথে পরিবর্তিত লাইভ-এটেন্যুয়েটেড পোলিওভাইরাস টাইপ 1 (সাবিন) ভ্যাকসিনটি পুনরাবৃত্ত গ্লিওব্লাস্টোমা (আরজিবিএম)9 এবং পুনরাবৃত্তের কার্যকারিতার প্রাথমিক প্রমাণ দেখিয়েছে। , নন-রিসেক্টেবল মেলানোমা10 11 ইন্ট্রাটিউমার (এটি) প্রশাসনের পরে। পোলিওভাইরাস (পোলিও) টিকা বিশ্বব্যাপী সাধারণ শিশুর টিকাদানের সময়সূচির অংশ, হয় লাইভ অ্যাটেন্যুয়েটেড (সাবিন), অথবা নিষ্ক্রিয় (আইপিওএল) টিকা দিয়ে। PVSRIPO এর কোডিং সিকোয়েন্স টাইপ 1 সাবিন ভ্যাকসিনের অনুরূপ। PVSRIPO থেরাপি গ্রহণকারী সমস্ত রোগীদের মধ্যে পূর্ব-বিদ্যমান সিরাম অ্যান্টি-PVSRIPO/পোলিও অ্যান্টিবডি প্রতিক্রিয়া নিশ্চিত করা হয়েছিল।{21}} অধিকন্তু, PVSRIPO-এর ক্লিনিকাল ব্যবহার ট্রাইভ্যালেন্ট আইপিওএল-এর সাথে এটির প্রশাসনের কমপক্ষে 1 সপ্তাহ আগে পূর্বে বুস্ট করে, যার ফলে সিরাম PVSRIPO নিরপেক্ষ হয়। সমস্ত রোগীর মধ্যে অ্যান্টিবডি বৃদ্ধি পায়।{23}} পোলিও ভাইরোথেরাপির অ্যান্টিটিউমার প্রভাবগুলি নিওপ্লাস্টিক কোষের ক্ষতি এবং মাইলয়েড কোষগুলির উপলেথাল ভাইরাল সংক্রমণকে ধারণ করে যা টেকসই টাইপ I ইন্টারফেরন (IFN) সংকেত চালায়৷ 12-15 অ্যান্টি-পোলিও ইমিউন মেমরি সম্ভবত PVSRIPO প্রতিলিপিতে বাধা দেয়৷ টিউমারের মধ্যে কিন্তু পোলিও ভ্যাকসিন-নির্দিষ্ট টি কোষের প্রত্যাহার করার মাধ্যমে একটি বিকল্প অ্যান্টিটিউমার প্রক্রিয়া প্রদান করতে পারে। মেলানোমা এবং স্তন ক্যান্সারের মাউস টিউমার মডেলগুলি ব্যবহার করে, আমরা দেখাই যে পোলিওর পূর্বে বিদ্যমান অনাক্রম্যতা CD4+ টি কোষের অ্যান্টিটিউমার ফাংশনগুলিকে জড়িত করে পোলিও ভাইরোথেরাপির অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতাকে শক্তিশালী করে৷ এটি পোলিও বা টিটেনাস রিকল চিহ্নিত সিডি4+ টি কোষ, টাইপ 2 সহজাত লিম্ফয়েড কোষ (ILC2) এবং ইওসিনোফিল ইনফ্লাক্সকে ট্রিগার করে; একটি CD40L স্বাধীন পদ্ধতিতে CD8+ টি কোষ এবং ইওসিনোফিলগুলির মাধ্যমে টিউমার অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতার মধ্যস্থতা। লেরাপোল্টুরেভ (PVSRIPO) এর সাথে চিকিত্সা করা rGBM-এর রোগীদের মধ্যে, পোলিও নিরপেক্ষকারী অ্যান্টিবডিগুলির উচ্চ স্তরের প্রিট্রিটমেন্ট দীর্ঘকাল বেঁচে থাকার সাথে যুক্ত ছিল এবং লেরাপোল্টুরেভের সাথে চিকিত্সার পরে মেলানোমা আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে ইওসিনোফিলের পেরিফেরাল ইনডাকশন পরিলক্ষিত হয়েছিল। এইভাবে, পোলিও ভাইরোথেরাপি এবং শৈশব ভ্যাকসিন-সম্পর্কিত অ্যান্টিজেনগুলি সিডি4+ টি-সেল রিকলের মাধ্যমে অ্যান্টিটিউমার টাইপ I এবং II প্রতিরোধ ক্ষমতা সমন্বয় করে।
cistanche সম্পূরক উপকারিতা-অনাক্রম্যতা বৃদ্ধি
উপকরণ এবং পদ্ধতিসমূহ
বর্ধিত উপকরণ এবং পদ্ধতি অনলাইন সম্পূরক তথ্য উপস্থাপন করা হয়.
ইঁদুর, সেল লাইন, ভাইরাস, পলি(I:C), এবং ভিভো গ্রেড অ্যান্টিবডি
(টোকিও, জাপান). ওয়াইল্ডটাইপ (wt) (#000664), CD8 নকআউট (k/o) (#002665), B-সেল k/o (#002288), OT-I (#003831), এবং CD45.1 C57BL/6 ইঁদুর (# 002014) জ্যাকসন ল্যাবরেটরি থেকে ছিল। OT-I এবং CD45.1 C57BL/6 ইঁদুরগুলিকে CD45 তৈরি করতে পার করা হয়েছিল৷{18}}OT-I ইঁদুর৷ B16.F10 (আমেরিকান টাইপ কালচার কালেকশন), E0771 (G. Palmer, Duke University, USA), E0771hCD155, B16.F10hCD155, এবং B16। F10.9hCD155-ওভিএ কোষগুলি উচ্চ-গ্লুকোজ ডালবেকোর মডিফাইড ঈগল মিডিয়াম (DMEM, Gibco) এ জন্মেছিল যাতে 10% ভ্রূণ বোভাইন সিরাম (FBS) (সিগমা-অলড্রিচ) রয়েছে। B16. F10.9hCD155-OVA, B16-F10hCD155, এবং E0771hCD155 কোষগুলি আগে প্রাপ্ত হয়েছিল৷{44}} সমস্ত সেল লাইন মাইকোপ্লাজমা নেতিবাচক বলে নিশ্চিত করা হয়েছিল৷ ল্যাবরেটরি গ্রেড PVSRIPO, মাউস-অ্যাডাপ্টেড PVSRIPO (mRIPO), এবং UV-ইনঅ্যাক্টিভেটেড PVSRIPO (UVP) HeLa কোষে উত্পন্ন হয়েছিল এবং ফলস্বরূপ সুপারন্যাট্যান্টের আকার বর্জন পরিশোধন দ্বারা পূর্বে বর্ণিত হয়েছে।{47}} PVSRIPO টিকা দেওয়ার জন্য ব্যবহার করা হয়েছিল; ইউভিপি পোলিও ক্যাপসিড (যা পোলিও ভ্যাকসিন-নির্দিষ্ট এপিটোপ ধারণ করে) এর প্রভাবগুলিকে আলাদা করতে ব্যবহার করা হয়েছিল; mRIPO হল PVSRIPO-এর একটি মাউস-অভিযোজিত সংস্করণ যা ইঁদুরে পোলিও ভাইরোথেরাপির সম্পূর্ণ প্রভাব পরীক্ষা করতে ব্যবহৃত হয়েছিল। VacciGrade উচ্চ আণবিক ওজন পলি (I: C) (InvivoGen) প্রস্তুতকারকের নির্দেশ অনুসারে পুনর্গঠন করা হয়েছিল। ইন্টারলিউকিন (IL)-5 (TRFK5) বা নিয়ন্ত্রণ (HRPN), CD4 (GK1.5) বা নিয়ন্ত্রণ (LTF-2), CD40L (MR-1) বা নিয়ন্ত্রণের ভিভো গ্রেড অ্যান্টিবডিগুলিতে নিয়ন্ত্রণ (#BP0091), এবং CD40 (FGK4.5) বা নিয়ন্ত্রণ (2A3) ছিল Bio X সেল থেকে।
ভ্যাকসিন, ইমিউনাইজেশন, এবং এটি ভাইরাল টাইটার
অন্যথায় নির্দেশিত না হলে, PVSRIPO (1×107 প্লেক গঠনকারী ইউনিট (pfu)/মাউস), টিটেনাস টক্সয়েড (Tet) (মিলিপোরসিগমা; 0.5µg/মাউস), অথবা হেমোসায়ানিন-কিহোল লিমপেট (KLH, সিগমা) ব্যবহার করে ভ্যাকসিন -অ্যালড্রিচ; 100µg/মাউস) ফসফেট-বাফার স্যালাইনে (PBS) আলহাইড্রোজেল (1:1; InvivoGen); 50µL ভ্যাকসিন দ্বিপাক্ষিকভাবে কোয়াড্রিসেপ পেশীতে দেওয়া হয়েছিল। IPOL এবং Tenivac (Sanofi Pasteur) এর সম্মিলিত টিকা প্রতিটি ভ্যাকসিনের জন্য একতরফাভাবে পরিচালিত হয়েছিল। ভ্যাকসিন বৃদ্ধি 14 দিন পরে ঘটেছে. এটি ভাইরাল টাইটারের জন্য, টিউমারগুলি সংগ্রহ করা হয়েছিল, ওজন করা হয়েছিল এবং যান্ত্রিকভাবে 1 মিলি পিবিএসে একজাত করা হয়েছিল। প্লেক অ্যাসে দ্বারা হোমোজেনেট পরীক্ষা করা হয়েছিল
মুরিন টিউমার মডেল পরীক্ষা
সিস্টানচে টিউবুলোসা-অ্যান্টিটিউমারের উপকারিতা
B16 ইমপ্লান্টেশনের জন্য, 2×105টি কোষকে পুরুষ ও স্ত্রী ইঁদুরের ফ্ল্যাঙ্কে সাবকুটেনিয়াসভাবে রোপণ করা হয়েছিল; E0771 ইমপ্লান্টেশনের জন্য 5×105 কোষগুলি মহিলা ইঁদুরের চতুর্থ স্তন্যপায়ী ফ্যাট প্যাডে বসানো হয়েছিল। hCD155-tg C57BL/6 ইঁদুরগুলিকে এমআরআইপিওর সাথে ব্যবহার করা হয়েছিল পোলিও ভাইরোথেরাপি (সক্রিয় ভাইরাল প্রতিলিপি ± আগে থেকে বিদ্যমান অনাক্রম্যতা); যেখানে wt C57BL/6 ইঁদুর, যেগুলি পোলিওর জন্য অনুমিত নয়, পোলিও প্রত্যাহার করার প্রভাবগুলিকে আলাদা করার জন্য UVP এর সাথে ব্যবহার করা হয়েছিল৷ নির্দেশিত হিসাবে টিউমারগুলি DMEM বা PBS (যানবাহন), mRIPO (1×107pfu), UVP (1×108 প্রি-ইনঅ্যাক্টিভেটেড pfu), Tet (0.5µg), এবং/অথবা পলি (I: C) (30µg) দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল। চিত্র কিংবদন্তী মধ্যে. চিকিত্সার প্রথম দিনে টিউমার ভলিউম (ক্যালিপার পরিমাপ, সমীকরণ L × W × W/2 ব্যবহার করে) দ্বারা চিকিত্সা গ্রুপগুলি এলোমেলো করা হয়েছিল। টিউমারের পরিমাণ 1000 মিমি 3 ছাড়িয়ে গেলে ইঁদুরগুলিকে euthanized করা হয়েছিল যদি না আগে আলসারেশন হয় (যা বিরল ছিল এবং কোনও বিশেষ চিকিত্সার সাথে সম্পর্কিত নয়), সেক্ষেত্রে ইঁদুরগুলিকে গবেষণা থেকে বাদ দেওয়া হয়েছিল। গ্রুপের আকারগুলি পাইলট পরীক্ষা বা পূর্বের অভিজ্ঞতা থেকে পাওয়ার মূল্যায়নের উপর ভিত্তি করে করা হয়েছিল৷ 12 টিউমার পরিমাপগুলি এটি থেরাপি/ অ্যান্টিজেনের শেষ ডোজ থেকে শুরু করে এটি চিকিত্সা গ্রুপে অন্ধ করে করা হয়েছিল৷ র্যান্ডমাইজেশনের সময় আউটলাইয়ার শুরু হওয়া টিউমার ভলিউম সহ ইঁদুরগুলি (গড় থেকে 1 এসডি) বাদ দেওয়া হয়েছিল।
টিউমারের ফ্লো সাইটোমেট্রি বিশ্লেষণ
চিত্রের কিংবদন্তীতে নির্দেশিত সময়ে টিউমারগুলি সংগ্রহ করা হয়েছিল এবং RPMI-1640 মিডিয়াতে (থার্মো ফিশার) 100µg/mL Liberase-TM (Sigma-Aldrich) এবং 10µg/mL DNAse I (Roche) 30 মিনিটের জন্য 37 ডিগ্রিতে বিচ্ছিন্ন করা হয়েছিল , একটি 70µM (অলিম্পাস প্লাস্টিক) সেল স্ট্রেনার, সেন্ট্রিফিউগেশন এবং পিবিএস-এ ওয়াশিং এর মধ্য দিয়ে অনুসরণ করে। জম্বি অ্যাকোয়া (বায়োলেজেন্ড) ব্যবহার করে পরীক্ষা-নিরীক্ষার জন্য, প্রস্তুতকারকের নির্দেশ অনুসরণ করে পিবিএস (1:500) এ জম্বি অ্যাকোয়া দিয়ে কোষগুলি দাগ দেওয়া হয়েছিল। সেল সাসপেনশনগুলি তখন 1:50 মাউস ট্রুস্টেইন এফসিএক্স (বায়োলিজেন্ড) দিয়ে ইনকিউব করা হয়েছিল এবং তারপরে 2% এফবিএস ধারণকারী পিবিএস-এ প্যানেল-নির্দিষ্ট দাগ দেওয়া হয়েছিল। ইন্ট্রাসেলুলার ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর, সাইটোকাইনস এবং গ্র্যানজাইম বি-এর স্টেনিং ফক্সপি 3/ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর স্টেনিং বাফার সেট (থার্মো ফিশার) ব্যবহার করে প্রস্তুতকারকের নির্দেশ অনুসরণ করে সম্পন্ন করা হয়েছিল। ব্যবহৃত প্যানেল এবং অ্যান্টিবডি সম্পর্কে তথ্যের জন্য অনলাইন সম্পূরক তথ্য দেখুন। ডিউক ক্যানসার ইনস্টিটিউট ফ্লো সাইটোমেট্রি কোর ফ্যাসিলিটিতে একটি ফোর্টেসা X20-তে ডেটা সংগ্রহ করা হয়েছিল; FCS ফাইলগুলি FlowJo V.10 (BD Biosciences) ব্যবহার করে বিশ্লেষণ করা হয়েছিল। গেটিং কৌশল অনলাইন সম্পূরক তথ্য উপস্থাপন করা হয়; আইসোটাইপ কন্ট্রোল, ফ্লুরোসেন্স মাইনাস ওয়ান কন্ট্রোল, এবং প্রতিষ্ঠিত নেতিবাচক কোষের জনসংখ্যার সাথে তুলনা ইতিবাচকতা সংজ্ঞায়িত করতে ব্যবহৃত হয়েছিল।
ক্লিনিকাল ট্রায়াল-সম্পর্কিত বিশ্লেষণ
PVSRIPO নিরপেক্ষকরণ টাইটার অ্যাসগুলি ক্লিনিকাল ট্রায়াল প্রোটোকল, 9 অনুসারে সঞ্চালিত হয়েছিল, এবং উভয় rGBM ক্লিনিকাল ট্রায়ালের জন্য মানগুলি ক্লিনিকাল ট্রায়াল তালিকাভুক্তি অ্যাসেস থেকে ব্যবহার করা হয়েছিল। পর্যায় I rGBM (NCT01491893) পোলিও টাইটারগুলি আগে রিপোর্ট করা হয়েছিল এবং 29 এপ্রিল, 2020 পর্যন্ত বেঁচে থাকার আপডেট করা হয়েছিল; ফেজ II (NCT02986178) বেঁচে থাকা 27 এপ্রিল, 2021 তারিখে আপডেট করা হয়েছিল। মেলানোমা (NCT03712358)10 11 ক্লিনিকাল ট্রায়াল অংশগ্রহণকারীদের শতাংশ ক্লিনিক্যাল সম্পূর্ণ রক্ত গণনা (CBC) পরীক্ষা থেকে অর্জিত হয়েছিল।
পরিসংখ্যানগত বিশ্লেষণ এবং ক্লিনিকাল ট্রায়াল দল
অ্যাস-নির্দিষ্ট পরিসংখ্যানগত পরীক্ষা সংশ্লিষ্ট চিত্রের কিংবদন্তিতে নির্দেশিত হয়। গ্রাফপ্যাড প্রিজম V.8 পরিসংখ্যানগত বিশ্লেষণ করতে ব্যবহৃত হয়েছিল। ভিন্নতার দ্বি-মুখী বিশ্লেষণ (ANOVA) গ্রুপগুলির মধ্যে সময়ের সাথে টিউমার বৃদ্ধির পার্থক্য মূল্যায়ন করতে ব্যবহৃত হয়েছিল, এবং ANOVA পোস্ট হক টেস্টিং একাধিক তুলনার জন্য ব্যবহার করা হয়েছিল যদি না চিত্র এবং/অথবা চিত্রের কিংবদন্তীতে উল্লেখ করা হয়। একটি পরিসংখ্যানগত সম্ভাবনা (p<0.05) was used unless otherwise noted; all p values are two-tailed. All data points reflect individual mice or patients.
ফলাফল
পোলিও টিকাদান পোলিও ভাইরোথেরাপিকে শক্তিশালী করে
আমরা প্রথমে আইপিওএল বা পিভিএসআরআইপিও (টাইপ 1 সাবিন নকল করতে) অ্যালাম অ্যাডজভান্টের সাথে এবং ছাড়াই (টাইপ 1 সাবিন নকল করতে) এর মাধ্যমে মানব পোলিওভাইরাস রিসেপ্টর CD155 (hCD155-tg) এর জন্য ইঁদুরের ট্রান্সজেনিক-এ পোলিও-বিরোধী অ্যান্টিবডি উৎপাদন (অর্থাৎ সেরোকনভারশন) পরীক্ষা করেছি। অ্যালহাইড্রোজেল; ALH), লাইসেন্সকৃত ভ্যাকসিন ফর্মুলেশনের অংশ (যেমন, পেন্টাসেল, পেডিয়ারিক্স, কিনরিক্স)।{4}} প্রাথমিক টিকাদান এবং টিউমার ইমপ্লান্টেশনের মধ্যে দিনগুলি ইমিউনোলজিক্যাল মেমরি স্থাপনের অনুমতি দেয়।18 আইপিওএল সীমিত সেরোকনভার্সন অর্জন করেছে এবং পিভিএসআরআইপিও ইমিউনাইজেশন আরও শক্তিশালী করেছে। অ্যান্টিবডি প্রতিক্রিয়া; ALH উভয়ের জন্য অ্যান্টিবডি প্রতিক্রিয়াকে শক্তিশালী করেছে (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S1A, B)। ক্যান্সারে আক্রান্ত রোগীদের উচ্চ মাত্রার পোলিও-বিরোধী অ্যান্টিবডিগুলিকে পুনঃসংবেদন করার জন্য, আমরা PVSRIPO+ALH (পরে 'পোলিও') টিকা বেছে নিয়েছি যাতে PVSRIPO ইমিউনোথেরাপিতে আগে থেকে বিদ্যমান পোলিও প্রতিরোধ ক্ষমতার ভূমিকা নির্ধারণ করা হয়। মিউরিন টিউমার মডেল এবং hCD155 প্রকাশকারী ইঁদুরগুলি পূর্বে PVSRIPO-এর প্রবেশ এবং প্রতিলিপি করার অনুমতি দেওয়ার জন্য তৈরি করা হয়েছিল, এবং PVSRIPO মুরিন ক্যান্সার কোষে (mRIPO) ভাইরাল প্রতিলিপি পুনর্নির্মাণের জন্য মুরিন কোষে অভিযোজিত হয়েছিল৷{12}} পোলিও ভ্যাকসিনের পূর্ববর্তী গবেষণায়, সিঞ্জেনিক মাউস টিউমার মডেল, এমআরআইপিও-এর একক ইঞ্জেকশনের জন্য প্রয়োজন প্রোগ্রামড সেল ডেথ প্রোটিন-1 (PD1)/প্রোগ্রামড ডেথ লিগ্যান্ড-1 অবরোধ বা টিউমার এক্সপ্রেশন অব ইমিউনোজেনিক ওভালবুমিন (OVA) প্রোটিনের টেকসই অ্যান্টিটিউমার প্রভাবের মধ্যস্থতা করতে .12 13 যাইহোক, এটি মেলানোমা (B16) এবং স্তন (E0771) ক্যান্সার মডেলে পোলিও ইমিউনাইজড ইঁদুরে টেকসই অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতার মধ্যস্থতা করেছে, নিয়ন্ত্রণ (KLH) ইমিউনাইজড প্রতিরূপ (চিত্র 1A, B, অনলাইন সম্পূরক চিত্র S1C) . সুতরাং, পূর্বে পোলিও টিকাদান পোলিও ভাইরোথেরাপির অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতাকে শক্তিশালী করে। পোলিও ভাইরোথেরাপি টিউমারের মধ্যে টি-কোষের প্রদাহের সাথে যুক্ত।{22}} টিউমারের মধ্যে mRIPO প্রতিলিপি পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরে 2 দিন এবং 5 দিনের চিকিত্সার পরে (চিত্র 1C, D), উচ্চ নিরপেক্ষ অ্যান্টিবডির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণভাবে উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস পেয়েছে titers (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S1B)। তবুও, আমরা এমআরআইপিও থেরাপির পরে পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরে মোট ইমিউন কোষের ঘনত্ব (CD45।{30}}) লক্ষ্য করেছি, যা মূলত প্রচলিত CD4+ টি কোষ এবং মাইলয়েড কোষের (CD11b+, Ly6GNeg, F4/80+ ) (চিত্র 1E, অনলাইন সম্পূরক চিত্র S2A, S3)। পরবর্তী বিশ্লেষণে দেখা যায় যে পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরের CD11b+ myeloid কোষের বৃদ্ধি mRIPO দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছে ইওসিনোফিল (চিত্র 1F); ডেনড্রাইটিক কোষের (ডিসি) স্তরগুলি উল্লেখযোগ্যভাবে পরিবর্তিত হয়নি। এলিভেটেড টিউমার নেক্রোসিস ফ্যাক্টর (TNF), গ্রানুলোসাইট-ম্যাক্রোফেজ কলোনি-স্টিমুলেটিং ফ্যাক্টর (GM-CSF), IL-1 এবং IL-17টিউমার হোমোজেনেটের একটি স্তর এবং উচ্চতর IL-4 এবং IL{ {51}} ব্যাখ্যা করা টিউমার-ড্রেনিং লিম্ফ নোড (TDLN) সংস্কৃতিতে mRIPO দিয়ে চিকিত্সা করা পোলিও ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলি mRIPO থেরাপির পরে স্বতন্ত্র প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া নির্দেশ করে (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S2B)। জিএম-সিএসএফ এবং আইএল-5 ইওসিনোফিল উৎপাদন এবং নিয়োগের সূচনাকারী হিসাবে পরিচিত, 20 সম্ভবত টিউমারে ইওসিনোফিল ইনফ্লাক্স ব্যাখ্যা করে (চিত্র 1F)। পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরের এমআরআইপিও চিকিত্সার প্রতিক্রিয়া হিসাবে প্রচলিত সিডি4+ টি কোষ এবং ইওসিনোফিল অনুপ্রবেশ একটি পৃথক মডেল, E0771 (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S2C, D) এও পরিলক্ষিত হয়েছিল। এইভাবে, পোলিওর পূর্বে বিদ্যমান অনাক্রম্যতা এমআরআইপিও-তে প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়াকে উচ্চারণ করে যা বর্ধিত অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতার সাথে যুক্ত।
Figure 1 Polio immunization potentiates antitumor and inflammatory efficacy of polio virotherapy. (A) Polio or KLH-immunized hCD155-tg mice bearing hCD155-tg B16 or E0771 tumors were treated with DMEM (control) or mRIPO. (B) Survival cut-off was tumor volume >1000mm3; অনলাইন সম্পূরক চিত্র S1C দেখুন; দুটি পরীক্ষা থেকে প্রতিনিধি। (C) D-H-এ পরীক্ষার জন্য স্কিমা। (D) টিউমার হোমোজেনেট ভাইরাল টাইটার পোস্ট-mRIPO; এনডি, সনাক্ত করা হয়নি। (ই) ৭ম দিনে টিউমারের ফ্লো সাইটোমেট্রি বিশ্লেষণ (n=13/গ্রুপ মক; n=14/গ্রুপ এমআরআইপিও)। (F) 11 তম দিনে মাইলয়েড কোষ এবং ডেনড্রাইটিক কোষগুলির জন্য ফ্লো সাইটোমেট্রি বিশ্লেষণ (DCs: Ly6CNeg, F480Neg, CD11c+, IA/IE+ )। দুটি পরীক্ষা থেকে পুল করা হয়েছিল; ফোল্ড মানে KLH-DMEM মান দেখানো হয়। (H) TIL ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর এক্সপ্রেশন 12 তম দিনে; (A) দিন 12 হিসাবে একই নমুনা; তিনটি পুনরাবৃত্তির প্রতিনিধি ডেটা দেখানো হয়। বর্ধিত ডেটার জন্য অনলাইন সম্পূরক পরিসংখ্যান S1–S4 দেখুন। (E–H) Tukey এর পোস্ট-হক পরীক্ষা পি< 0.05 versus mock controls (*) or all other groups (#). Data bars and brackets indicate mean+SEM. mRIPO, mouse adapted PVSRIPO; DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Medium; IFN, interferon; i.t., intratumor; KLH, hemocyanin keyhole limpet; OVA, ovalbumin; TIL, tumor-infiltrating lymphocyte; TNF, tumor necrosis factor.
এমআরআইপিও দিয়ে চিকিত্সা করা পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরের অগমেন্টেড টি-সেল কার্যকরী ফিনোটাইপ
পোলিও-টিকা দেওয়া ইঁদুরের CD8+ এবং CD4+ টিউমার-অনুপ্রবেশকারী লিম্ফোসাইট (টিআইএল) অন্তঃকোষীয় IFN-, TNF, এবং গ্রানজাইম বি পোস্ট-mRIPO চিকিত্সার উচ্চ মাত্রা প্রকাশ করে, যা উন্নত কার্যকরী অবস্থা বোঝায় (চিত্র 1G) , অনলাইন সম্পূরক চিত্র S4)। এমআরআইপিও দিয়ে চিকিত্সা করা পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরের টিআইএলগুলিও T-bet, GATA3, এবং ROR t ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির বর্ধিত অভিব্যক্তি প্রদর্শন করেছে; সেইসাথে টি-সেল অ্যাক্টিভেশন এবং ফাংশন (চিত্র 1H) এর প্রবর্তক IRF4-এর আনয়ন।21 সিডিতে টি-সেল নিঃসরণ মার্কার PD1 এবং টি সেল ইমিউনোগ্লোবুলিন এবং মিউসিন ডোমেন-ধারণকারী প্রোটিন 3 (TIM3) এর প্রকাশ{{20 }} টিউমারের টি কোষ এবং এমআরআইপিও দিয়ে চিকিত্সা করা পোলিও টিকা দেওয়া ইঁদুরের টিডিএলএন হ্রাস করা হয়েছিল (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S2E)। E0771 অর্থোটোপিক স্তন ক্যান্সার মডেলে (অনলাইন সম্পূরক পরিসংখ্যান S2F, G) টি-সেল অ্যাক্টিভেশন/ ডিফারেন্সিয়েশন মার্কারগুলির পরিবর্তনগুলি সামঞ্জস্যপূর্ণ ছিল। এইভাবে, ইন্ট্রাটুমোরাল পোলিও ভাইরোথেরাপির পরে পোলিওর প্রতিক্রিয়াগুলি টিআইএল-এ কার্যকরী ফিনোটাইপগুলি বৃদ্ধি করে।
পোলিও এবং টিটেনাস অ্যান্টিজেনগুলিকে প্রত্যাহার করে অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতার মধ্যস্থতা করে৷
রিওভাইরাস-নির্দিষ্ট মেমরি সিডি8+ টি কোষগুলি অনকোলাইটিক রিওভাইরাস থেরাপির সময় সরাসরি রিওভাইরাস-সংক্রমিত ক্যান্সার কোষগুলিকে মেরে ফেলে, 22 এবং টিটেনাস-নির্দিষ্ট মেমরি সিডি4+ টি কোষগুলি লিস্টেরিয়া দ্বারা সংক্রামিত ক্যান্সার কোষকে মেরে ফেলে।23 বিকল্পভাবে, টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টে (TME) মেমরি টি-সেল রিকলের কারণে সৃষ্ট প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়াও ইমিউন নজরদারি বাড়াতে পারে।{8}} আমরা অনুমান করেছিলাম যে প্রত্যাহার-প্ররোচিত প্রদাহ পোলিও-টিকা দেওয়া ইঁদুরগুলিতে পোলিও ভাইরোথেরাপির উচ্চারিত অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা ব্যাখ্যা করেছে—ভাইরাল প্রতিকারের পর থেকে টিউমার কোষে ভাইরাল অ্যান্টিজেন উৎপাদনের জন্য প্রয়োজনীয়, অনকোলাইসিস এবং অ্যান্টিভাইরাল প্রদাহ 12- পোলিও ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিতে তীব্রভাবে হ্রাস পেয়েছে (চিত্র 1D)। টিএমই-তে পোলিও রিকলের অ্যান্টিটিউমার প্রভাবগুলি তদন্ত করার জন্য আমরা hCD155 (ইঁদুর এবং টিউমার; wt C57BL/6 ইঁদুর) ছাড়া একটি মডেল ব্যবহার করেছি এবং ভাইরাল সংক্রমণ/প্রতিলিপি রোধ করতে UV- নিষ্ক্রিয় PVSRIPO (UVP) দিয়ে টিউমারের চিকিত্সা করেছি। আমরা অন্য একটি ভ্যাকসিন-সম্পর্কিত রিকল অ্যান্টিজেন, Tet-এর সাথে তুলনা অন্তর্ভুক্ত করেছি, যা অন্যান্য গবেষণায় অ্যান্টিটিউমার প্রভাবের মধ্যস্থতা করতে দেখানো হয়েছে। Tet চিকিত্সার মধ্যস্থতা Tet ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিতে ক্ষণস্থায়ী অ্যান্টিটিউমার প্রভাব (চিত্র 2A-C, অনলাইন সম্পূরক ফাইল 1)। প্রাকৃতিক প্রত্যাহার প্রতিক্রিয়াগুলি প্যাথোজেন প্রতিলিপিতে স্থানীয় সহজাত ইমিউন প্রতিক্রিয়ার উপস্থিতিতে ঘটে। এটি অনুকরণ করার জন্য, Tet বা পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিকে একা পলি (I: C) দিয়ে বা UVP বা Tet এর সংমিশ্রণে চিকিত্সা করা হয়েছিল। UVP এবং Tet উভয়ই এই প্রসঙ্গে উচ্চারিত অ্যান্টিটিউমার প্রভাবের মধ্যস্থতা করেছে (চিত্র 2D)। এই তথ্যগুলি প্রকাশ করে যে এটি TME-তে মেমরি টি কোষগুলির প্রত্যাহার করে - ম্যালিগন্যান্ট কোষগুলির দ্বারা তাদের জ্ঞানীয় অ্যান্টিজেনের প্রকাশ/প্রধান হিস্টোকম্প্যাটিবিলিটি কমপ্লেক্স (MHC) উপস্থাপনা থেকে স্বাধীন - অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা মধ্যস্থতা করে৷
সিডি4+ টি কোষগুলি রিকল অ্যান্টিজেনের অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতার মধ্যস্থতা করে
কোন অভিযোজিত কম্পার্টমেন্ট (গুলি) পোলিও রিকল রেসপন্সের (ভাইরাল রেপ্লিকেশন থেকে স্বাধীন) অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা ব্যাখ্যা করে তা নির্ধারণ করতে, আমরা এটিকে ডাব্লুটি-এর তুলনায় সিডি8+ টি-সেল এবং বি-সেল কে/ও ইঁদুরের UVP-এর সাথে তুলনা করেছি। ইঁদুর (চিত্র 3A)। টিকাদানে CD8+ টি-সেল এবং বি-সেল উভয় প্রতিক্রিয়া সক্রিয় করার জন্য CD4+ টি কোষের ভূমিকার কারণে CD4 k/o ইঁদুর পরীক্ষা করা হয়নি। প্রত্যাশিত হিসাবে, WT এবং CD8 k/o ইঁদুরে পোলিও টিকাদান, কিন্তু B-cell k/o ইঁদুর নয়, PVSRIPO বিরোধী অ্যান্টিবডি উৎপাদনের দিকে পরিচালিত করে (চিত্র 3B)। মক ট্রিটমেন্টের পরে প্রতিটি জেনেটিক প্রসঙ্গে বি 16 টিউমার বৃদ্ধি একই রকম ছিল। ডব্লিউটি ইঁদুরের সাথে সম্পর্কিত, পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিতে UVP-এর অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা পরবর্তী সময়ে পয়েন্টগুলিতে CD8 k/o ইঁদুরের মধ্যে সীমিত ছিল কিন্তু বি-সেল k/o ইঁদুরগুলিতে বর্ধিত হয়েছিল (চিত্র 3C; p=0.007wt বনাম বি-সেল k/o UVP ট্রিটেড কার্ভ, দ্বিমুখী আনোভা)। অধিকন্তু, বি-সেল k/o পোলিও রিকল (চিত্র 1) এর সাথে যুক্ত ইওসিনোফিল বা CD{23}} TILs (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S6A) এর আগমনকে বাধা দেয়নি। এইভাবে, পোলিও রিকলের অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা আংশিকভাবে সিডি8+ টি কোষের উপর নির্ভরশীল এবং বি কোষ দ্বারা সীমাবদ্ধ। পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরে (চিত্র 1E) এমআরআইপিও থেরাপির পরে ক্রমবর্ধিত সিডি4+ টিআইএল সহ এই পর্যবেক্ষণগুলি বোঝায় যে সিডি4+ টি কোষগুলি পোলিও রিকল প্রতিক্রিয়াগুলির অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা নির্দেশ করে৷ এইভাবে, আমরা পরবর্তীতে ক্ষণস্থায়ী সিডি4+ টি-সেল হ্রাস (চিত্র 3D, 1-দিনের প্রিট্রিটমেন্ট শুরু) সহ এবং ছাড়াই পোলিও রিকলের অ্যান্টিটিউমার প্রভাব পরীক্ষা করেছি। টিডিএলএন-এ সিডি4+ টি কোষের শক্তিশালী ক্ষয় হওয়া সত্ত্বেও, টিউমারের মধ্যে সিডি4+ টি-কোষের ক্ষয় অসম্পূর্ণ ছিল এবং অগ্রাধিকারমূলকভাবে নিয়ন্ত্রক টি কোষ (ট্রেগ) জনসংখ্যা হ্রাস করা হয়েছিল, সম্ভবত বিনয়ী অ্যান্টিটিউমার প্রভাব এবং সিডি বৃদ্ধির ব্যাখ্যা করে 8+ CD4+ টি-কোষ হ্রাসের পরে টি-সেলের ঘনত্ব (চিত্র 3D, অনলাইন সম্পূরক চিত্র S6B)। তা সত্ত্বেও, সিডি4+ টি-কোষের হ্রাস পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিতে UVP-এর অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা প্রায় হ্রাস করে এবং UVP (চিত্র 3D) এর প্রতিক্রিয়া হিসাবে ইওসিনোফিল নিয়োগে বাধা দেয়; CD4+ টি-কোষের ক্ষয়ও UVP চিকিত্সার (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S6B) পরে CD8+ টি কোষে গ্রানজাইম B এর প্রবেশকে বাধা দেয়। সম্মিলিতভাবে এই ফলাফলগুলি ইঙ্গিত করে যে পোলিও রিকলের টিউমার এবং প্রদাহজনক প্রভাবগুলি সিডি4+ টি-কোষ নির্ভর। নিশ্চিত করা যে পোলিও-নির্দিষ্ট সিডি4+ টি কোষগুলি পোলিও ভাইরোথেরাপির (সক্রিয় ভাইরাল প্রতিলিপি সহ) অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতাকে শক্তিশালী করার জন্য যথেষ্ট, পোলিও টিকা দেওয়া ইঁদুরের প্লীহা থেকে সিডি4+ টি কোষের গ্রহণযোগ্য স্থানান্তর, কিন্তু নয় Tet এর, এমআরআইপিও (চিত্র 3E, অনলাইন সম্পূরক চিত্র S6C) এর টিউমার প্রতিরোধী কার্যকারিতাকে শক্তিশালী করেছে।
এটি স্মরণ করে অ্যান্টিজেন থেরাপি অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি-সেল ফাংশনকে শক্তিশালী করে
টিউমার-নির্দিষ্ট সিডি4+ টি কোষগুলি সরাসরি টিউমার কোষগুলিকে মেরে ফেলার জন্য দেখানো হয়েছিল, 25-27 সাইটোটক্সিক সহজাত ইমিউন কোষগুলিকে নিযুক্ত করে,28 29 এবং প্রভাবক সিডি8+ টি কোষকে সহায়তা প্রদান করে৷1–{ {7}} পরেরটির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, টিএমইতে প্রসবের পর রিকল অ্যান্টিজেনগুলির অ্যান্টিটিউমার প্রভাব পরিলক্ষিত হয়েছিল (চিত্র 2 এবং 3), আংশিকভাবে CD8+ টি কোষের (চিত্র 3C) উপর নির্ভরশীল ছিল{{12} }} পোলিও টিকা দেওয়া ইঁদুরে এমআরআইপিও থেরাপির পরে টিআইএল-এর বহুমুখী ফিনোটাইপগুলি উন্নত হয়েছিল (চিত্র 1G)।
চিত্র 2 পোলিও এবং টিটেনাস রিকল অ্যান্টিজেনগুলি টিউমার প্রতিরোধের কার্যকারিতা মধ্যস্থতা করে। B16 (A) বা E0771 (B) টিউমার-বহনকারী ইঁদুরকে পোলিও বা Tet-এর সাথে টিকা দেওয়া হয়েছিল Tet বা UV- নিষ্ক্রিয় PVSRIPO (UVP) দিয়ে ইন্ট্রাটিউমারের চিকিত্সা করা হয়েছিল। (সি) বয়সের সাথে মিলে যাওয়া সাদাসিধা বা টেনিভাক এবং আইপিওল ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিকে পিবিএস, টেট বা ইউভিপি দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল। (D) (A, B) হিসাবে টিকা দেওয়া ইঁদুরগুলিকে দেখানো হয়েছে মক, পলি(I: C) (30µg), পলি(I: C) + Tet, বা poly(I: C) + UVP দিয়ে ইন্ট্রাটিউমারের চিকিত্সা করা হয়েছিল। (A-D) কমপক্ষে দুটি পুনরাবৃত্তির একটি প্রতিনিধি পরীক্ষা থেকে গড় + SEM দেখানো হয়েছে; তারকাচিহ্নগুলি Dunnett এর পরীক্ষা p নির্দেশ করে< 0.05 versus all other groups; online supplemental figure S5 presents extended data. IPOL, inactivated polio vaccine; i.t., intratumor; PBS, phosphate buffered saline; UVP, UV-inactivated PVSRIPO; Tet, tetanus toxoid.
এইভাবে, আমরা পরবর্তীতে পোলিও (UVP) এবং Tet রিকল অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি কোষের কার্যকারিতা বাড়ায় কিনা তা নির্ধারণ করার চেষ্টা করেছি। এই লক্ষ্যে, আমরা গ্রহণযোগ্যভাবে CD45 স্থানান্তর করেছি। {7}}OVA OT-I TIL ফেনোটাইপ (চিত্র 4A)। UVP বা Tet-এর পরে টিউমারে প্রত্যাহার প্রতিক্রিয়া আনয়ন বিলম্বিত টিউমার বৃদ্ধি এবং অন্তঃসত্ত্বা CD45-এর টিউমার অনুপ্রবেশের সাথে যুক্ত ছিল। উল্লেখযোগ্যভাবে, অ্যান্টিটিউমার OT-I T কোষের মাত্রা উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পায়নি (চিত্র 4B)। যাইহোক, OT-I CD8+ টি কোষে অনুপ্রবেশকারী টিউমারের বিশ্লেষণে বর্ধিত গ্র্যানজাইম B, TNF, এবং IFN- ; এবং পোলিও বা Tet প্রত্যাহার (চিত্র 4C) পরে টার্মিনাল ক্লান্তি চিহ্নিতকারী TIM3 এর প্রকাশ হ্রাস। GATA3, ROR t, এবং BCL6 (চিত্র 4C) সহ OT-I এবং অন্তঃসত্ত্বা T কোষে বিভিন্ন Th-সংযুক্ত ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর অভিব্যক্তি পরিলক্ষিত হয়েছে। পোলিও রিকলের পর OT-I TIL-এর ট্রান্সক্রিপ্টোমিক বিশ্লেষণে গ্র্যানজাইমের বর্ধিত অভিব্যক্তি প্রকাশ পেয়েছে; টি-সেল অ্যাক্টিভেশন, ফাংশন, বা হোমিওস্ট্যাসিসের সাথে যুক্ত জিন (Taok3, CD86, CCR5, Egr2, Adgre1, Vdr, IRF4, এবং BCL6); Th1 অনাক্রম্যতার সাথে যুক্ত জিন (Ptger4, Fgl2); পাশাপাশি Th2 অনাক্রম্যতার সাথে যুক্ত জিন (Alox15, Ccl8, এবং GATA3) (চিত্র 4D, অনলাইন সম্পূরক চিত্র 8C)। OVA এক্সপ্রেশন ছাড়াই B16 টিউমারে অন্তঃসত্ত্বা TRP2-নির্দিষ্ট (একটি অন্তঃসত্ত্বা B16 অ্যান্টিজেন) CD8+ TIL-তে পোলিও প্রত্যাহার প্রভাব পরীক্ষা করে আমরা এই পর্যবেক্ষণগুলি নিশ্চিত করেছি। টিআরপি2-নির্দিষ্ট সিডি8+ টিআইএলগুলি সিডি4+ টি-সেল-নির্ভর পদ্ধতিতে (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S9) পোলিও রিকলের পরে বর্ধিত গ্র্যানজাইম বি এবং টিআইএম3 এক্সপ্রেশন হ্রাস করেছে। একসাথে, এই তথ্যগুলি পোলিও রিকলের পরে টিউমার টি কোষগুলির উন্নত সাইটোলাইটিক এবং কার্যকরী ফিনোটাইপগুলি নির্দেশ করে। এটি প্রত্যাহার করার পরে কার্যকরীভাবে উন্নত টি-সেল প্রতিরোধ ক্ষমতা প্রদর্শন করে, এটির সাথে চিকিত্সা করা ইঁদুরের প্লীহা থেকে বিচ্ছিন্ন T কোষগুলি অ্যান্টিজেনকে স্মরণ করে (পোলিও ভ্যাকসিনে ইউভিপি, বা টেনিভাক টিকা দেওয়া টেটি) নির্বোধ প্রাপকদের কাছে স্থানান্তর করার পরে টিউমার বৃদ্ধিতে বিলম্ব করে (চিত্র 4E)। CD4+ টি-কোষ অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি-সেল ফাংশনকে আংশিকভাবে CD40L সিগন্যালিংয়ের মাধ্যমে CD40-এ অ্যান্টিজেন-উপস্থাপক কোষে প্রচার করতে সাহায্য করে, কিন্তু এছাড়াও অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি কোষকে স্বাধীন করতে সাহায্য করতে পারে CD40L.31 CD40L অবরোধ UVP-প্ররোচিত ইওসিনোফিল, প্রচলিত CD4+ টি কোষ, বা অ্যান্টিটিউমার OT-I T ইনফ্লাক্স প্রতিরোধ করেনি; এটি টিউমারের প্রতিকূল প্রভাবও দেয়নি (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S10)। উপরন্তু, CD40 লাইগেশন রিকল অ্যান্টিজেন থেরাপির (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S10) পরে পর্যবেক্ষণ করা ইওসিনোফিল ইনফ্লাক্সের পুনর্নির্মাণ করেনি। এইভাবে, এটি CD4+ টি-সেল রিকল একটি CD40L-স্বাধীন পদ্ধতিতে টিউমার অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি কোষের অ্যান্টিটিউমার ফাংশনকে শক্তিশালী করে।
চিত্র 3 সিডি4+ টি কোষ পোলিও প্রত্যাহার করার টিউমার প্রতিরোধী কার্যকারিতা মধ্যস্থতা করে। (A) (B, C) পরীক্ষার জন্য ডিজাইন। (B) প্রতিটি জেনেটিক ব্যাকগ্রাউন্ডে দিনে 0 (n=4/গ্রুপ) এন্টি পোলিও অ্যান্টিবডির জন্য ELISA। (C) গড় টিউমার ভলিউম + SEM পরে উপহাস চিকিত্সা (বাম) বা উপহাস বনাম UVP চিকিত্সা (ডান প্যানেল) প্রতিটি জিনোটাইপ প্রসঙ্গের জন্য; p মানগুলি কন্ট্রোল গ্রুপের সাথে UVP-এর বৈচিত্র্যের (ANOVA) তুলনার দ্বিমুখী বিশ্লেষণ থেকে। (D) পোলিওতে টিকা দেওয়া ইঁদুরকে (A) হিসাবে মক বা UVP দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল, IgG (নিয়ন্ত্রণ) বা CD4+ টি-কোষ হ্রাসকারী অ্যান্টিবডি (250µg প্রতি 3 দিনে সরবরাহ করা হয়) এর ইন্ট্রাপেরিটোনিয়াল (আইপি) ইনজেকশন দিয়ে। −1); গড় টিউমার ভলিউম + SEMand ফ্লো সাইটোমেট্রি বিশ্লেষণে টিউমার অনুপ্রবেশকারী CD4 T কোষ এবং ইওসিনোফিলস দেখানো হয়েছে; n=9 প্রতি গ্রুপ; p মান UVP IgG বনাম UVP CD4 তুলনা করে দ্বিমুখী ANOVA থেকে; (*) Tukey এর পোস্ট hoc p নির্দেশ করে<0.05. (E) CD4+ T cells from spleens of mice immunized with Tet (control) or polio were adoptively transferred to naïve B16 tumor-bearing recipients 1day-prior to intratumor treatment with DMEM or mRIPO. Mean tumor volume+SEM for mock or mRIPO treated mice for each CD4+ T-cell transfer condition; p values are from two-way ANOVA comparison of the two curves shown in each panel. See online supplemental figure S6 for extended data. DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Medium; i.t., intratumor; UVP, UVinactivated PVSRIPO; Tet, tetanus toxoid; mRIPO, mouse adapted PVSRIPO; Tconv, conventional CD4+ T cells.
চিত্র 4 ইন্ট্রাটিউমার রিকল অ্যান্টিজেন থেরাপি অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি-সেল ফাংশনকে শক্তিশালী করে। (A) পোলিও বা Tet (Tenivac) ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিকে B16-OVA টিউমার দিয়ে রোপন করা হয়েছিল, তারপরে সক্রিয় OT-I (CD45.1+) কোষের গ্রহণযোগ্য স্থানান্তর এবং Tet বা UVP দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল। . (বি) টিউমার ভলিউম এবং ইমিউন কোষ (বি) এবং টিআইএল উপসেট (সি) এর প্রবাহ সাইটোমেট্রি বিশ্লেষণ; অনলাইন সম্পূরক চিত্র S7 OT-I TIL-এর গেটিং উপস্থাপন করে। (D) চিকিত্সার (DMEM বা UVP) 12 দিন পরে পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুর থেকে বিচ্ছিন্ন OT-I TIL-এর ট্রান্সক্রিপ্টোমগুলি বিশ্লেষণ করা হয়েছিল। কেন্দ্র এবং স্কেল করা গড় স্বাভাবিক গণনাগুলি ট্রান্সক্রিপ্টগুলির জন্য দেখানো হয় যা দুটি পৃথক পরীক্ষায় (যথাক্রমে শীর্ষ প্যানেল, n=4/গ্রুপ, এবং n=3/ গ্রুপে মিথ্যা আবিষ্কারের হার পি-মান সমন্বয়ের পরে উল্লেখযোগ্যভাবে আলাদা ছিল) ) বা (C) এর সাথে প্রাসঙ্গিক বৈশিষ্ট্যগুলির জন্য যা গ্র্যানজাইম, IRF4, BCL6, এবং GATA3 (নীচের প্যানেল) সহ উভয় ডেটা সেটে তাত্পর্যের সাথে যোগাযোগ করেছে; n=4 প্রতিলিপি/গোষ্ঠী একটি তাপ মানচিত্রে দেখানো হয়েছে৷ অনলাইন সম্পূরক চিত্র S8B এবং C পৃথক নমুনা এবং বর্ধিত ডেটার জন্য স্বাভাবিক গণনা উপস্থাপন করে। (E) নিষ্পাপ ইঁদুরের টিউমারের অগ্রগতি A-C-তে ইঁদুরের প্লীহা থেকে T কোষের সাথে গ্রহণযোগ্যভাবে স্থানান্তরিত হয়। গড় টিউমার ভলিউম + SEM দেখানো হয়; p-মানটি ভিন্নতার দ্বিমুখী বিশ্লেষণ থেকে পাওয়া যায়। সমস্ত ডেটা বার মানে + SEM প্রতিনিধিত্ব করে; (C) হিটম্যাপগুলি অমিল অ্যান্টিজেন নিয়ন্ত্রণের ভাঁজ গড় দ্বারা স্বাভাবিক করা হয়েছিল; Tukey এর পোস্ট হক পরীক্ষা পি<0.05 relative to all other groups (#) or respective DMEM control (*). (A–C) pooled results from two experiments; data in (E) were repeated twice. DMEM, Dulbecco's Modified Eagle Medium; TIM3, T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3; IFN, interferon; i.t., intratumor; OVA, ovalbumin; PD1, programmed cell death protein-1; UVP, UV inactivated PVSRIPO; Tet, tetanus toxoid; TIL, tumor-infiltrating lymphocytes; TNF, tumor necrosis factor.
টিউমার-অনুপ্রবেশকারী ইওসিনোফিলগুলি বিপরীতভাবে মানুষের টিউমারে ট্রেগসের সাথে যুক্ত
সাইটোকাইন ক্ষরণের মাধ্যমে অন্যান্য অ্যান্টিটিউমার ইমিউন ইফেক্টরের সাথে জড়িত হওয়া হল সিডি4+ টি কোষের একটি মূল CD40L-স্বাধীন প্রক্রিয়া। চিত্র 1, 3 এবং 4), একটি CD4+ টি-সেল নির্ভর পদ্ধতিতে (চিত্র 3D)। টিউমার ইওসিনোফিল ইনফ্লাক্স ইমিউনোথেরাপি প্রতিক্রিয়ার সাথে যুক্ত, 33–35 এবং সাম্প্রতিক কাজ প্রমাণ করেছে যে CD4+ টি কোষগুলি IL-5 এর মাধ্যমে PD1 অবরোধের পরে ইওসিনোফিলগুলির অ্যান্টিটিউমার ফাংশন তালিকাভুক্ত করে। ক্যান্সার জিনোম অ্যাটলাস (TCGA) থেকে প্যান-ক্যান্সার ডেটা সেট জিজ্ঞাসা করে মানুষের টিউমারের টিএমইতে সিডি4+ টি কোষ বা অন্যান্য বৈশিষ্ট্য। সনাক্ত করা ইওসিনোফিল জিন এক্সপ্রেশন স্বাক্ষরের উপস্থিতি বা অনুপস্থিতি দ্বারা স্তরিত করা হয়েছিল (চিত্র 5A, অনলাইন সম্পূরক চিত্র S11,12); টেস্টিকুলার জার্ম সেল টিউমার (TGCT) এবং Uveal মেলানোমা (UVM) ইওসিনোফিল সমৃদ্ধকরণ (n) সহ সীমিত ক্ষেত্রে বাদ দেওয়া হয়েছিল<3). While limited association of eosinophil presence was observed with CD8+ or CD4+ T-cell enrichment, eosinophil presence was associated with significantly lower Treg signatures across all cancer types (figure 5A, online supplemental figure S11B, C). Eosinophil presence was associated with longer survival in Low-Grade Glioma (LGG), where eosinophil density was also the highest (online supplemental figure S11A), but not in other tumor types (figure 5B, online supplemental figure S11D). Importantly, significant differences in Treg density on stratification by eosinophil enrichment were observed within several cancer types, with heterogenous relationships between CD4+ and CD8+ T-cell density (online supplemental figure S12). Notably, eosinophil influx was associated with reduced Treg proportions after polio recall in our studies (figures 1E and 4B, online supplemental figure S2). Together, these data may reflect a role for eosinophils in countering tumor-infiltrating Tregs.
cistanche tubulosa- ইমিউন সিস্টেম উন্নত
Cistanche Enhance Immunity পণ্য দেখতে এখানে ক্লিক করুন
【আরো জন্য জিজ্ঞাসা করুন】 ইমেল:cindy.xue@wecistanche.com / Whats অ্যাপ: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরের এমআরআইপিও চিকিত্সার পরে অ্যান্টিটিউমার টাইপ II অনাক্রম্যতা
আমরা পরবর্তীতে ইঁদুরে পোলিও প্রত্যাহার করার পরে ইওসিনোফিল অনুপ্রবেশের তাত্পর্য নির্ধারণ করার চেষ্টা করেছি। ইওসিনোফিল হল টাইপ II ইমিউন রেসপন্সের মধ্যস্থতাকারী, যা অ্যান্টি-হেলমিন্থ ইমিউনিটি এবং অ্যালার্জিক প্রদাহের ভূমিকা পালন করে। 39 ইওসিনোফিল নিয়োগের মধ্যস্থতা করা যেতে পারে আইএলসি2 সহ অন্যান্য টাইপ II ইমিউন মধ্যস্থতাকারীরা, যা CD এর সাথে সরাসরি মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে Th2 প্রতিক্রিয়াগুলিকে সমন্বয় করে{{4} } টি কোষ, 40 ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর GATA3 এবং ইওসিনোফিল প্রকাশ করে যা সাইটোকাইন IL-5 প্রচার করে, কিন্তু টি-সেল রিসেপ্টর এক্সপ্রেশনের অভাব রয়েছে। প্রকৃতপক্ষে, GATA3+ CD3Neg কোষগুলি ইঁদুরের টিউমারে এটি স্মরণ করার পরে বৃদ্ধি পায় (চিত্র 5C), সম্ভবত ILC2 প্রবাহকে প্রতিফলিত করে। আমরা পরবর্তীতে পরীক্ষা করেছি কিভাবে ইওসিনোফিলস পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরে পোলিও ভাইরোথেরাপি (mRIPO) কে প্রভাবিত করে এবং সরাসরি ILC2 পরিমাপ করে। ইওসিনোফিল হ্রাস (IL-5 নিরপেক্ষকরণ41 এর মাধ্যমে) B16-OVAhCD155 বিয়ারিং, পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুর (চিত্র 5D, E) তে mRIPO-এর অ্যান্টিটিউমার প্রভাবকে প্রশমিত করেছে; সিডি4+ টি-সেলের প্রবাহ কমায়নি; কিন্তু Treg অনুপাতে অবরুদ্ধ হ্রাস (চিত্র 5F)। অধিকন্তু, এটি পোলিও ভাইরোথেরাপি (mRIPO) ILC2 ইনফ্লাক্স (চিত্র 5F) এর দিকে পরিচালিত করে এবং পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরের ILC2 ফিনোটাইপগুলিকে পরিবর্তিত করে, IL-5 এবং প্ররোচিত PD1 এবং গ্রানজাইম বি এক্সপ্রেশন (চিত্র 5G) সহ। ইওসিনোফিলের মাত্রা নিয়ন্ত্রণে এর ভূমিকা ছাড়াও, IL-5 বি-কোষের পার্থক্যের জন্যও গুরুত্বপূর্ণ৷42 তবে, যেহেতু পোলিও প্রত্যাহারের অ্যান্টিটিউমার প্রভাবগুলি স্বাধীন-এবং সম্ভবত বি কোষ দ্বারা প্রতিরোধ করা হয় (চিত্র 3C), এবং পোলিও প্রত্যাহারে ধারাবাহিকভাবে শক্তিশালী ইওসিনোফিল অনুপ্রবেশের কারণে, আমরা উপসংহারে পৌঁছেছি যে IL-5 নিরপেক্ষকরণ ইওসিনোফিল হ্রাসের মাধ্যমে পোলিও রিকলের অ্যান্টিটিউমার প্রভাবকে হ্রাস করে। সমষ্টিগতভাবে, এই তথ্যগুলি ইওসিনোফিলের জন্য টিউমার প্রতিরোধী ভূমিকা প্রদর্শন করে এবং পোলিও প্রত্যাহার করার পরে পরিবর্তিত ফেনোটাইপগুলির সাথে ILC2 গুলির নিয়োগ এবং বোঝায় যে ইওসিনোফিলগুলি এটিকে ট্রেগ ঘনত্ব নিয়ন্ত্রণ করে৷
আগে থেকে বিদ্যমান পোলিও বিরোধী অ্যান্টিবডিগুলি লেরাপোল্টুরেভ (PVSRIPO) থেরাপির পরে দীর্ঘকাল বেঁচে থাকার সাথে যুক্ত; Lerapolturev পরে পেরিফেরাল eosinophils বৃদ্ধি
In trials of Lerapolturev in rGBM9 and melanoma,10 all patients were confirmed seropositive for anti-PVSRIPO neutralizing antibodies (from polio vaccine crossreacting antibodies) at the time of enrollment, a feature anticipated to correlate with pre-existing PVSRIPO specific CD4+ T-cell immunity. We queried both phase I (n=61)9 and II (n=72 at the time of data cut-off) clinical rGBM cohorts for the relationship between pretreatment Lerapolturev neutralizing antibodies and survival. In both cohorts, patients living >18 মাস পোস্ট-লেরাপোল্টুরেভ (আরজিবিএম-এ সাধারণ মধ্যম বেঁচে থাকা হল ~9 মাস)9 43 অ্যান্টিবডি টাইটারগুলিকে নিরপেক্ষ করার প্রিট্রিটমেন্ট উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি ছিল (চিত্র 6A, B)। পোলিও ভাইরোথেরাপির সাথে চিকিত্সা করা রোগীদের মধ্যে টাইপ II ইমিউন প্রতিক্রিয়া জড়িত হতে পারে কিনা তা সমাধানের জন্য, আমরা পুনরাবৃত্ত, অসংশোধনযোগ্য মেলানোমা (ফেজ I, n=12) এ লেরাপোল্টুরেভের একটি ছোট ডোজ-এস্কেলেশন ট্রায়াল থেকে উপলব্ধ অনুদৈর্ঘ্য সিবিসি বিশ্লেষণ করেছি। .10 11 এই তথ্যগুলি 8/12 রোগীর (চিত্র 6C) পরবর্তী রক্তে ইওসিনোফিলের মাত্রা বৃদ্ধি পেয়েছে যা নিউট্রোফিলের (10/12 রোগীদের) হ্রাসের সাথে মিলে গেছে। এই ফলাফলগুলি ইঙ্গিত দিতে পারে যে পূর্ব-বিদ্যমান অনাক্রম্যতা পোলিও ভাইরোথেরাপির অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতাতে অবদান রাখে এবং পোলিও ভাইরোথেরাপি ক্যান্সারে আক্রান্ত রোগীদের টাইপ II ইমিউন প্রতিক্রিয়া প্ররোচিত করে।
চিত্র 5 ইওসিনোফিলস মানুষের টিউমারে ট্রেগসের সাথে বিপরীতভাবে যুক্ত; mRIPO পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরের মধ্যে অ্যান্টিটিউমার টাইপ II প্রতিরোধ ক্ষমতা প্ররোচিত করে। (A) CIBERSORT ডিকনভোলুটেড টি-সেল সাবসেট দ্য ক্যান্সার জিনোম অ্যাটলাস ক্যান্সারের ধরন (n=29) ইওসিনোফিল স্ট্যাটাস দ্বারা স্তরিত, পেয়ার করা টি-টেস্ট থেকে p মান। (বি) ক্যান্সারের ধরন দ্বারা ইওসিনোফিল অবস্থার জন্য HRs (বেঁচে থাকা) ± 95% সিআই; 20 টিরও কম মৃত্যুর সাথে ক্যান্সারের প্রকারগুলি বাদ দেওয়া হয়েছিল; p মানগুলি ম্যানটেল-কক্স লগ-র্যাঙ্ক পরীক্ষা থেকে। (C) চিত্র 4C-এর ডেটা থেকে GATA3+ CD3Neg কোষের শতাংশ, p মানগুলি জোড়াবিহীন টি-পরীক্ষা থেকে। (D) ডিজাইন (E–H): পোলিও ইমিউনাইজড, B16-OVAhCD155 টিউমার-বহনকারী hCD155-ট্রান্সজেনিক ইঁদুরকে মক বা PVSRIPO ± eosinophil depletion (anti-IL-5) দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল অথবা IgG নিয়ন্ত্রণ করুন, সাপ্তাহিক 1mg)। গড় টিউমার ভলিউম+এসইএম (ই), টিউমারে ইওসিনোফিল এবং আইএলসি 2 ঘনত্ব (এফ), এবং টিউমার-অনুপ্রবেশকারী আইএলসি 2 এর ফেনোটাইপ (লিনেজ নেগসিডি90+ সিডি127+ সিডি25+ ) বনাম বংশ নেতিবাচক সিডি তুলনার জন্য 90+ কক্ষগুলি দেখানো হয়েছে (G)। (ই) (*) ভিন্নতার দ্বিমুখী বিশ্লেষণ p<0.05; (F–G) (*)Tukey's post hoc test p< 0.05 versus mock+IgG control. Online supplemental figure S11–S13 presents extended data. IL, interleukin; ILC2, type 2 innate lymphoid cell; i.p., intraperitoneal; i.t., intratumor; OVA, ovalbumin; PD1, programmed cell death protein-1; UVP, UV-inactivated PVSRIPO; Tet, tetanus toxoid; Tregs, regulatory T cells; mRIPO, mouse-adapted PVSRIPO.
চীনা ভেষজ cistanche উদ্ভিদ - অ্যান্টিটিউমার
আলোচনা
এই কাজটি টিউমার-স্থানীয় সিডি4+ টি-সেল রিকলের ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপি সম্ভাব্যতা প্রকাশ করে। সিডি4+ টি-সেল সাহায্য হল সম্পূর্ণ কার্যকরী অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি-সেল ইমিউনিটি1 44 এবং দীর্ঘমেয়াদী মেমরি তৈরি করার জন্য।{9}} অ্যান্টিটিউমার সিডি8+ টি কোষগুলি প্রত্যাহার করার পরে বৃহত্তর পলিফাংশনাল ফিনোটাইপগুলি প্রদর্শন করে, রিকল অ্যান্টিজেন-চিকিত্সা করা ইঁদুর থেকে গ্রহণযোগ্য টি-সেল স্থানান্তর নিষ্পাপ প্রাপকদের মধ্যে টিউমার বৃদ্ধিতে দেরি করে, এবং CD{14}} টি কোষের অভাব পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিতে UVP অ্যান্টিটিউমার প্রভাবগুলি ভোঁতা হয়েছিল৷ এটি সিডি4+ টি-কোষের বিধান নির্দেশ করে সিডি8+ টি কোষকে টিউমার প্রতিরোধে সহায়তা করে। প্রকৃতপক্ষে, CD4+ টি-সেল সাহায্য ক্লান্তি মার্কার ডাউন রেগুলেশন, উন্নত TNF/IFN- /গ্রানজাইম বি এক্সপ্রেশন, এবং Tbet/IRF4 ইনডাকশনের সাথে 'হেল্পড' ইফেক্টর টি কোষের সাথে যুক্ত, 3 এর সবকটিই পোলিওতে ঘটেছে ইমিউনাইজড ইঁদুরে ভাইরোথেরাপি। এই ধরনের টি-সেল সাহায্য সম্ভবত বহুমুখী, যার মধ্যে 'লাইসেন্সিং' ডিসি; CD4+ সাইটোকাইনের টি-সেল নিঃসরণ (যেমন, IL-21, IFN-); TME রিপ্রোগ্রামিং; অথবা CD8+ টি-সেল ইমিউন নজরদারিতে নিয়োগ করা ইওসিনোফিলের ইতিবাচক প্রভাবের মাধ্যমে। বা অধ্যবসায়, বি কোষগুলি পোলিও প্রত্যাহারের টিউমার প্রতিরোধী প্রভাবের বিপরীতে ছিল। পোলিও আমাদের গবেষণায় Tet এর তুলনায় ধারাবাহিকভাবে শক্তিশালী টিউমার এবং প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়াগুলির মধ্যস্থতা করে। একটি সম্ভাবনা হল যে এটি আমাদের মডেল সিস্টেমে পোলিও বনাম Tet টিকাদানের পরে প্রবর্তিত পূর্ব-বিদ্যমান অনাক্রম্যতার তীব্রতা এবং/অথবা গুণমানের পার্থক্যের কারণে। এই সম্ভাবনার সমর্থনে, Tet এবং UVP-এর অ্যান্টিটিউমার প্রভাব একই রকম ছিল যখন ইঁদুরকে ক্লিনিকাল গ্রেড আইপিওএল ভ্যাকসিন (চিত্র 2C) দিয়ে টিকা দেওয়া হয়েছিল, যা পোলিও টিকাদান কৌশলের (PVSRIPO+ALH) তুলনায় দুর্বল পোলিও প্রতিরোধ ক্ষমতাকে প্ররোচিত করেছিল। আমাদের অধ্যয়ন (অনলাইন সম্পূরক চিত্র S1B)। যাইহোক, এটাও সুপ্রতিষ্ঠিত যে অ্যান্টিজেনের প্রকৃতি (যেমন, এপিটোপ ঘনত্ব, যা পোলিও ক্যাপসিডে বেশি থাকে) অভিযোজিত প্রতিরোধ ক্ষমতাকে প্রভাবিত করতে পারে। 47 48 পোলিও রিকলের অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা শুধুমাত্র আংশিকভাবে সিডি8+ টি কোষের উপর নির্ভর করে। স্মরণ করুন অ্যান্টিজেন থেরাপির কারণে ইওসিনোফিল এবং আইএলসি2 ইনফ্লাক্স হয়েছে এবং ইওসিনোফিল হ্রাস এমআরআইপিও দিয়ে চিকিত্সা করা পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরের অ্যান্টিটিউমার প্রভাব হ্রাস করেছে। প্রেক্ষাপটের গুরুত্ব তুলে ধরে, ইওসিনোফিল এবং ILC2 উভয়ই প্রোটুমোরিজেনিক প্রভাবের মধ্যস্থতা করতে দেখানো হয়েছে৷{43}} হাঁপানিতে, CD4+ T কোষগুলি ILC2s এর মাধ্যমে eosinophils51 নিয়োগ করে৷52 ILC2s MHC ক্লাস II প্রকাশ করে এবং Th2 প্রতিক্রিয়াগুলি প্রচার করে৷ হেলমিন্থ ইনফেকশন।40 ক্যান্সারে, টিউমার ইওসিনোফিল অনুপ্রবেশ ইমিউনোথেরাপি প্রতিক্রিয়ার সাথে যুক্ত,33 34 ইওসিনোফিলগুলি CD8+ টি-সেল ইমিউন নজরদারি, 46 এবং ILC2গুলি অ্যান্টি-PD1 অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতাতে অবদান রাখে। 35 53 আমাদের কাজ ইঙ্গিত করে যে ইওসিনোফিলগুলির অ্যান্টিটিউমার ফাংশন, এবং সম্ভবত ILC2 এর, CD4+ টি কোষ দ্বারা নিযুক্ত হতে পারে। কিভাবে CD4+ টি-সেল রিকল টিউমারে ইওসিনোফিলগুলিকে নিয়োগ করে তা সম্পূর্ণরূপে নির্ধারণ করা বাকি আছে, তবে সাম্প্রতিক কাজগুলি দেখিয়ে একটি সম্ভাব্য ব্যাখ্যা প্রদান করে যে PD1 অবরোধের সময় CD দ্বারা IL-5 নিঃসরণ হয়4+ টি কোষ ইওসিনোফিলগুলির প্রসারণকে প্ররোচিত করে এবং এটি নিয়োগ করে৷36 অধিকন্তু, পোলিও ভাইরোথেরাপির পরে টিউমার হোমোজেনেট এবং TDLN এক্সপ্লান্টগুলির সাইটোকাইন বিশ্লেষণেও পোলিও-ইমিউনাইজড ইঁদুরগুলিতে ইওসিনোফিল-প্রোমোটিং GM-CSF এবং IL-5 বৃদ্ধি পাওয়া প্রকাশ করেছে (অনলাইন SB2) )
চিত্র 6 আগে থেকে বিদ্যমান পোলিও বিরোধী অ্যান্টিবডিগুলি লেরাপোল্টুরেভ (পিভিএসআরআইপিও) থেরাপির পরে দীর্ঘকাল বেঁচে থাকার সাথে যুক্ত; Lerapolturev পরে পেরিফেরাল eosinophils বৃদ্ধি। (A, B) Pretreatment Lerapolturev সিরাম নিউট্রালাইজেশন টাইটারগুলি পুনরাবৃত্ত গ্লিওব্লাস্টোমা (rGBM) ফেজ I (A, Ph1, NCT01491893) এবং ফেজ II (B, Ph2, NCT02986178) পরীক্ষায় পরিমাপ করা হয়েছিল। বেঁচে থাকা রোগীদের জন্য গড় + SEM টাইটারের পাশাপাশি মিডিয়ান নিউট্রালাইজেশন টাইটার (1:2000) দ্বারা পৃথক হওয়ার পরে বেঁচে থাকা
আমরা মানুষের টিউমারে টিউমার ইওসিনোফিল ইনফ্লাক্স এবং ট্রেগ ঘনত্বের মধ্যে একটি বিপরীত সম্পর্কও আবিষ্কার করেছি এবং অ্যান্টিজেন থেরাপি প্রত্যাহার করার ফলে ট্রেগসের অনুপাত কমে যায় যা ইওসিনোফিল ইনফ্লাক্সের সাথে যুক্ত, সিডি{0}} টি-সেল নিয়ন্ত্রণে ইওসিনোফিলের পারস্পরিক ভূমিকা বোঝায়। জীববিজ্ঞান সিডি4+ টি-সেল রিকলের পরে কীভাবে ইওসিনোফিলস অ্যান্টিটিউমার প্রভাবের মধ্যস্থতা করে এবং ILC2 এই প্রক্রিয়াটিতে অবদান রাখে কিনা তা নির্ধারণের জন্য আরও অধ্যয়নের প্রয়োজন। এলজিজি-এর সম্ভাব্য ব্যতিক্রম ছাড়া, বেশিরভাগ ক্যান্সারের ক্ষেত্রেই ইওসিনোফিলের ঘনত্বের পার্থক্যগুলি প্রাগনোস্টিক বলে মনে হয় না, যেখানে ইওসিনোফিলের মাত্রা অন্যান্য সমস্ত টিউমারের মধ্যে সর্বোচ্চ ছিল। মজার বিষয় হল, পেরিফেরাল ইওসিনোফিল এবং গ্লিওমা গ্রেডের মধ্যে একটি নেতিবাচক সম্পর্ক রিপোর্ট করা হয়েছে54; এবং শ্বাসযন্ত্রের অ্যালার্জি এবং অ্যাটোপি নিম্ন গ্লিওমা ঘটনার সাথে যুক্ত। 55 আমরা Th2 পোলারাইজিং ভ্যাকসিনেশন কৌশল ব্যবহার করেছি, পোলিও এবং টিটেনাস ভ্যাকসিনের ক্লিনিকাল ব্যবহারের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, CD4+ টি-সেল রিকলের অ্যান্টিটিউমার সম্ভাব্যতা বোঝার জন্য। যদিও—সামান্যভাবে—Th1/Tc1, Th2/Tc2, এবং Th17/ Tc17 মেরুকরণগুলি পারস্পরিকভাবে একচেটিয়া, এই প্রসঙ্গে অ্যান্টিজেন থেরাপি প্রত্যাহার করুন Th1 (CD8+ টি-সেল এনগেজমেন্ট, Tbet/IFN- CD-এ প্রকাশ{{ 20}} টি কোষ); Th2 (eosinophil/ILC2 নিয়োগ, CD4+ T কোষে GATA3 এক্সপ্রেশন); এবং অল্প পরিমাণে, Th17 (CD4+ /CD8+ T কোষে ROR t এক্সপ্রেশন) মেরুকরণ বৈশিষ্ট্য। এই তথ্যগুলি মাউন্টিং প্রমাণ যোগ করে যে বিভিন্ন CD4+ টি-সেল মেরুকরণ, Th1 এর বাইরে, সামঞ্জস্যপূর্ণ এবং উত্পাদনশীল অ্যান্টিটিউমার প্রতিরোধী প্রতিক্রিয়া তৈরি করতে পারে৷ 56–58 আমাদের কাজ দেখায় যে, পূর্ব-বিদ্যমান অনাক্রম্যতা ভাইরাল প্রতিলিপিকে সীমাবদ্ধ করে। টিউমার, এটি পোলিও ভাইরোথেরাপির অ্যান্টিটিউমার কার্যকারিতা বাড়ায়। এই কাজের একটি সীমাবদ্ধতা হ'ল এটি মুরিন সিস্টেমে সঞ্চালিত হয়েছিল যা পোলিও/টেট মেমরি সিডি4+ টি-সেল প্রতিক্রিয়া বা মানুষের মধ্যে টিএমই-এর ভিন্নতা ক্যাপচার করে না। অধিকন্তু, নিযুক্ত টিউমার মডেলগুলির দ্রুত বৃদ্ধির কারণে, চিকিত্সা শুরু করার সময় টিউমারগুলি তুলনামূলকভাবে ছোট ছিল। তা সত্ত্বেও, মানুষের জন্য আমাদের পর্যবেক্ষণের প্রযোজ্যতার পরামর্শ দিয়ে, পোলিও ভাইরোথেরাপির পরে দীর্ঘকাল বেঁচে থাকা আরজিবিএম রোগীদের ক্ষেত্রে পোলিও নিরপেক্ষ অ্যান্টিবডি টাইটারগুলি বেশি ছিল এবং মেলানোমা (8/12) রোগীদের মধ্যে রক্তে ইওসিনোফিলের মাত্রা বেড়ে যায়। পোলিও ভাইরোথেরাপি (লেরাপোল্টুরেভ)। সতর্কতা হিসাবে, উচ্চতর নিরপেক্ষ পোলিও অ্যান্টিবডি টাইটারগুলি উচ্চতর ইমিউন কার্যকরী অবস্থা প্রতিফলিত করতে পারে। যদিও আমরা এই সম্ভাবনাকে বাদ দিতে পারি না, এই তথ্যগুলি সর্বনিম্নভাবে প্রকাশ করে যে আগে থেকে বিদ্যমান অনাক্রম্যতা রোগীদের সফল পোলিও ভাইরোথেরাপিকে বাধা দেয় না। আমাদের পর্যবেক্ষণগুলিও ইঙ্গিত করে যে পোলিও প্রত্যাহার করার টিউমার প্রতিরোধী প্রভাবগুলিকে জোরদার করার জন্য লেরাপোল্টুরেভের একাধিক ডোজ নিশ্চিত করা যেতে পারে। প্রকৃতপক্ষে, লেরাপোল্টুরেভের সাথে চিকিত্সা করা মেলানোমা আক্রান্ত রোগীদের প্রতিক্রিয়াগুলি গোষ্ঠীতে সবচেয়ে বেশি সংখ্যক চিকিত্সার সাথে ক্লাস্টার করা হয়েছিল৷ 10 ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপিতে CD4+ টি কোষের বিশিষ্ট গুরুত্বের প্রেক্ষিতে,1 32 ক্রমবর্ধমান প্রচেষ্টাগুলি লাভের লক্ষ্য রাখে CD4+ টি-কোষ টিউমারের মধ্যে সাহায্য করে, উদাহরণস্বরূপ, CD40 অ্যাগোনিস্টিক অ্যান্টিবডি, 59 বা MHC ক্লাস II এপিটোপস44 সহ পেপটাইড ভ্যাকসিনের সাহায্যে যা প্রাইম নিওঅ্যান্টিজেন-নির্দিষ্ট সিডি4+ এবং সিডি8+ টি Cell.60 আমাদের কাজ শৈশব ভ্যাকসিন-নির্দিষ্ট মেমরি সিডি4+ টি কোষ ব্যবহার করার সম্ভাব্যতা উন্মোচন করে যাতে সিডি4+ টি কোষের বহুমুখী টিউমার প্রতিরোধী প্রক্রিয়া জড়িত থাকে।
তথ্যসূত্র
1 Borst J, Ahrends T, Bąbała N, et al. সিডি4+ টি কোষ ক্যান্সার ইমিউনোলজি এবং ইমিউনোথেরাপিতে সাহায্য করে। Nat Rev Immunol 2018;18:635–47.
2 আহরেন্ডস টি, বুসেলার জে, সেভারসন টিএম, এট আল। সিডি4+ টি কোষ সহজাত এবং সাহায্য-স্বাধীন স্মরণ ক্ষমতা সহ মেমরি সিডি8+ টি কোষ তৈরি করতে সহায়তা করে। ন্যাট কমিউন 2019; 10:5531।
3 আহরেন্ডস টি, স্প্যানজার্ড এ, পিলজেকার বি, এট আল। সিডি4+ টি কোষগুলি কয়েনহিবিটরি রিসেপ্টর ডাউনরেগুলেশন এবং টিস্যু আক্রমণাত্মকতা সহ সাইটোটক্সিক টি-সেল ইফেক্টর প্রোগ্রাম প্রদান করতে সহায়তা করে। অনাক্রম্যতা 2017;47:848–61।
4 Schenkel JM, Fraser KA, Beura LK, et al. টি সেল মেমরি। আবাসিক মেমরি CD8 T কোষ প্রতিরক্ষামূলক সহজাত এবং অভিযোজিত প্রতিরোধমূলক প্রতিক্রিয়া ট্রিগার করে। বিজ্ঞান 2014;346:98–101।
5 Ariotti S, Hogenbirk MA, Dijkgraaf FE, et al. টি সেল মেমরি। ত্বকের আবাসিক মেমরি cd{1}t কোষগুলি টিস্যু-ওয়াইড প্যাথোজেন সতর্কতার একটি অবস্থা ট্রিগার করে৷ বিজ্ঞান 2014;346:101-5।
6 Rosato PC, Wijeyesinghe S, Stolley JM, et al. ভাইরাস-নির্দিষ্ট মেমরির টি-কোষগুলি টিউমারগুলি তৈরি করে এবং টিউমার ইমিউনোথেরাপির জন্য পুনরায় ব্যবহার করা যেতে পারে। ন্যাট কমিউন 2019; 10:567।
7 Çuburu N, Bialkowski L, Pontejo SM, et al. কঠিন টিউমারের বিরুদ্ধে স্থানীয় ইমিউনোথেরাপির জন্য অ্যান্টি-সাইটোমেগালোভাইরাস অনাক্রম্যতা ব্যবহার করা। Proc Natl Acad Sci USA 2022;119:e2116738119।
8 Gromeier M, Lachmann S, Rosenfeld MR, et al. ম্যালিগন্যান্ট গ্লিওমার চিকিৎসার জন্য ইন্টারজেনারিক পোলিওভাইরাস রিকম্বিন্যান্টস। Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:6803–8.
9 Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE 2nd, et al. পুনরাবৃত্ত গ্লিওব্লাস্টোমা রিকম্বিন্যান্ট পোলিওভাইরাস দিয়ে চিকিত্সা করা হয়। N Engl J Med 2018;379:150–61.
10 Beasley GM, Nair SK, Farrow NE, et al. অপ্রতিরোধ্য, চিকিত্সা-অবাধ্য মেলানোমা সহ রোগীদের মধ্যে ইন্ট্রাটুমোরাল PVSRIPO-এর প্রথম ধাপের ট্রায়াল। জে ইমিউনোথার ক্যান্সার 2021;9:e002203।
11 Beasley GM, Brown MC, Farrow NE, et al. মাল্টিমোডালিটি বিশ্লেষণ টি-সেল অনুপ্রবেশকারী টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্ট এবং মেলানোমা রোগীদের পেরিফেরাল ইমিউন স্ট্যাটাসের একটি প্রাগনোস্টিক সুবিধা প্রদান করে। জে ইমিউনোথার ক্যান্সার 2022;10:e005052।
12 Brown MC, Mosaheb MM, Mohme M, et al. টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের মধ্যে কোষের ভাইরাল সংক্রমণ নির্বাচনী tbk1-irf3 সংকেতের মাধ্যমে অ্যান্টিটিউমার ইমিউনোথেরাপির মধ্যস্থতা করে। Nat Commun 2021;12:1858.
13 ব্রাউন MC, হল EK, Boczkowski D, et al. রিকম্বিন্যান্ট পোলিওভাইরাস সহ ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপি ডেনড্রাইটিক কোষ এবং টিউমার অ্যান্টিজেন-নির্দিষ্ট সিটিএলগুলির IFN-প্রধান সক্রিয়করণকে প্ররোচিত করে। সাই ট্রান্সল মেড 2017;9:eaan4220।
14 হল EK, ব্রাউন MC, Boczkowski D, et al. রিকম্বিন্যান্ট অনকোলাইটিক পোলিওভাইরাস, PVSRIPO, এর শক্তিশালী সাইটোটক্সিক এবং সহজাত প্রদাহজনক প্রভাব রয়েছে, যা মানুষের স্তন এবং প্রোস্টেট ক্যান্সার জেনোগ্রাফ্ট মডেলগুলিতে মধ্যস্থতাকারী থেরাপি। অনকোটার্গেট 2016;7:79828–41।
15 ইয়াং ওয়াই, ব্রাউন এমসি, ঝাং জি, এট আল। পোলিও ভাইরোথেরাপি সিএনএসকে আচ্ছন্ন করে ছড়িয়ে থাকা মাইক্রোগ্লিয়া অ্যাক্টিভেশনের মাধ্যমে ম্যালিগন্যান্ট গ্লিওমা মাইলয়েড অনুপ্রবেশকে লক্ষ্য করে। নিউরো অনকল 2023: noad052।
16 Brown MC, Bryant JD, Dobrikova EY, et al. ভাইরাল, 7- মিথাইল-গুয়ানোসাইন ক্যাপ-স্বাধীন অনুবাদ এবং মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস-ইন্টার্যাক্টিং কাইনেস-মধ্যস্থ প্রভাব দ্বারা সেরিন/আরজিনিন-সমৃদ্ধ প্রোটিন কিনেসের উপর অনকোলাইসিস। জে ভাইরল 2014;88:13135–48।
17 হকেন জে, ট্রয় এসবি। সহায়ক এবং নিষ্ক্রিয় পোলিও ভ্যাকসিন: একটি পদ্ধতিগত পর্যালোচনা। ভ্যাকসিন 2012;30:6971-9।
18 সোয়াইন এসএল। মেরুকৃত th1 এবং th2 মেমরি কোষের জেনারেশন এবং ভিভো অধ্যবসায়। অনাক্রম্যতা 1994; 1:543-52।
19 মোসাহেব MMet al. জিনগতভাবে স্থিতিশীল পোলিওভাইরাস ভেক্টর ডেনড্রাইটিক কোষ এবং প্রধান অ্যান্টিটিউমার CD8 T কোষের অনাক্রম্যতা সক্রিয় করে। Nat Commun 2020;11:524.
20 Blanchard C, Rothenberg ME. ইওসিনোফিলের জীববিজ্ঞান। Adv Immunol 2009;101:81–121.
21 Mittrücker HW, Matsuyama T, Grossman A, et al. পরিপক্ক বি এবং টি লিম্ফোসাইট ফাংশনের জন্য ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর lsirf/irf4 এর জন্য প্রয়োজনীয়তা। বিজ্ঞান 1997; 275:540-3।
22 Groeneveldt C, Kinderman P, van Stigt Thans JJC, et al. প্রি-ইনডিউড রিওভাইরাস-নির্দিষ্ট টি-সেল অনাক্রম্যতা রিওভাইরাস থেরাপির অ্যান্টিক্যান্সার কার্যকারিতা বাড়ায়। জে ইমিউনোথার ক্যান্সার 2022;10:e004464।
23 Selvanesan BCet al. লিস্টেরিয়া অগ্ন্যাশয়ের টিউমারে টিটেনাস টক্সয়েড প্রোটিন সরবরাহ করে এবং ইঁদুরের ক্যান্সার কোষের মৃত্যুকে প্ররোচিত করে। Sci Transl Med 2022;14:eabc1600।
24 Tähtinen S, Feola S, Capasso C, et al. অনকোলাইটিক ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপি বাড়ানোর জন্য আগে থেকে বিদ্যমান অনাক্রম্যতা ব্যবহার করা। ক্যান্সার রেস 2020;80:2575–85।
25 Cachot A, Bilous M, Liu YC, et al. টিউমার-নির্দিষ্ট সাইটোলাইটিক cd4 টি কোষ মানুষের ক্যান্সারের বিরুদ্ধে অনাক্রম্যতা মধ্যস্থতা করে। Sci Adv 2021;7:eabe3348.
26 ওহ DY, Kwek SS, Raju SS, et al. ইন্ট্রাটুমোরাল সিডি4+ টি কোষ মানুষের মূত্রাশয় ক্যান্সারে টিউমার-বিরোধী সাইটোটক্সিসিটির মধ্যস্থতা করে। সেল 2020;181:1612–25। 27 Quezada SA, Simpson TR, Peggs KS, et al. টিউমার-প্রতিক্রিয়াশীল CD4 (+) T কোষগুলি সাইটোটক্সিক কার্যকলাপের বিকাশ ঘটায় এবং লিম্ফোপেনিক হোস্টে স্থানান্তরের পরে বৃহৎ প্রতিষ্ঠিত মেলানোমা নির্মূল করে। জে এক্সপ মেড 2010;207:637-50।
28 পেরেজ-ডিয়েজ এ, জোনকার এনটি, চোই কে, এট আল। সিডি 8 কোষের তুলনায় সিডি 4 কোষগুলি টিউমার প্রত্যাখ্যানে আরও দক্ষ হতে পারে। রক্ত 2007;109:5346-54।
29 Corthay A, Skovseth DK, Lundin KU, et al. প্রাথমিক অ্যান্টিটিউমার ইমিউন প্রতিক্রিয়া CD4+ টি কোষ দ্বারা মধ্যস্থতা করে। অনাক্রম্যতা 2005;22:371-83।
30 চার্চ SE, Jensen SM, Antony PA, et al. টিউমার-নির্দিষ্ট সিডি4+ টি কোষ ইফেক্টর এবং মেমরি টিউমার-নির্দিষ্ট সিডি8+ টি কোষ বজায় রাখে। Eur J Immunol 2014;44:69–79.
31 Lu Z, Yuan L, Zhou X, et al. সিডি40-টি কোষের স্বাধীন পথগুলি CD8 (+) সাইটোটক্সিক টি লিম্ফোসাইটের প্রাইমিং করতে সাহায্য করে। J Exp Med 2000;191:541–50।
32 Hung K, Hayashi R, Lafond-Walker A, et al. টিউমার প্রতিরোধী প্রতিক্রিয়ায় CD4 (+) T কোষের কেন্দ্রীয় ভূমিকা। J Exp Med 1998;188:2357–68।
33 সাইমন SCS, Hu X, Panten J, et al. ইওসিনোফিল জমা হওয়া ইমিউন চেকপয়েন্ট ইনহিবিটারগুলির সাথে মেলানোমা চিকিত্সার প্রতিক্রিয়ার পূর্বাভাস দেয়। অনকোইমিউনোলজি 2020;9:1727116।
34 Mackensen A, Meidenbauer N, Vogl S, et al. মেটাস্ট্যাটিক মেলানোমা রোগীদের চিকিৎসার জন্য অ্যান্টিজেন-নির্দিষ্ট সিডি8+ টি কোষ ব্যবহার করে দত্তক টি-সেল থেরাপির প্রথম ধাপের অধ্যয়ন। জে ক্লিন অনকল 2006; 24:5060-9।
35 Jacquelot N, Seillet C, Wang M, et al. কো-ইনহিবিটরি অণু PD-1 এর অবরোধ মেলানোমাতে ILC2-নির্ভর অ্যান্টিটিউমার অনাক্রম্যতা প্রকাশ করে। ন্যাট ইমিউনল 2021; 22:851–64।
36 Blomberg OS, Spagnuolo L, Garner H, et al. আইএল-5-সিডি4+ টি কোষ এবং ইওসিনোফিল তৈরি করে স্তন ক্যান্সারে ইমিউন চেকপয়েন্ট অবরোধের প্রতিক্রিয়া বাড়াতে সহযোগিতা করে। ক্যান্সার কোষ 2023;41:106–23।
37 Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, et al. ক্যান্সারের অনাক্রম্য ল্যান্ডস্কেপ। অনাক্রম্যতা 2018;48:812–30।
38 নিউম্যান AM, Steen CB, Liu CL, et al. ডিজিটাল সাইটোমেট্রি সহ বাল্ক টিস্যু থেকে কোষের প্রকার প্রাচুর্য এবং অভিব্যক্তি নির্ধারণ করা। ন্যাট বায়োটেকনোল 2019;37:773–82।
39 লয়েড সিএম, স্নেলগ্রোভ আরজে। টাইপ 2 অনাক্রম্যতা: আমাদের দৃষ্টিভঙ্গি প্রসারিত করা। Sci Immunol 2018;3:eaat1604.
40 Oliphant CJ, Hwang YY, Walker JA, et al. গ্রুপ 2 সহজাত লিম্ফয়েড কোষ এবং cd4(+) টি কোষের মধ্যে MHCII-মধ্যস্থ ডায়ালগ টাইপ 2 প্রতিরোধ ক্ষমতাকে শক্তিশালী করে এবং পরজীবী হেলমিন্থ বহিষ্কারের প্রচার করে। অনাক্রম্যতা 2014;41:283–95।
41 Moynihan KD, Opel CF, Szeto GL, et al. সংমিশ্রণ ইমিউনোথেরাপির মাধ্যমে ইঁদুরের মধ্যে বৃহৎ প্রতিষ্ঠিত টিউমার নির্মূল করা যা সহজাত এবং অভিযোজিত ইমিউন প্রতিক্রিয়া নিযুক্ত করে। ন্যাট মেড 2016;22:1402–10।
42 Kouro T, Takatsu K. IL-5- এবং ইওসিনোফিল-মধ্যস্থ প্রদাহ: আবিষ্কার থেকে থেরাপি পর্যন্ত। Int Immunol 2009;21:1303-9.
43 Barthel FP, Johnson KC, Varn FS, et al. প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে ছড়িয়ে থাকা গ্লিওমার অনুদৈর্ঘ্য আণবিক গতিপথ। প্রকৃতি 2019;576:112–20।
44 Alspach E, Lussier DM, Miceli AP, et al. MHC-II নিওঅ্যান্টিজেন টিউমার প্রতিরোধ ক্ষমতা এবং ইমিউনোথেরাপির প্রতিক্রিয়াকে আকার দেয়। প্রকৃতি 2019;574:696–701।
45 Laidlaw BJ, Craft JE, Kaech SM. CD8 (+) T সেল মেমরিতে CD4 (+) T কোষের বহুমুখী ভূমিকা। ন্যাট রেভ ইমিউনল 2016;16:102–11।
46 Arnold IC, Artola-Boran M, Gurtner A, et al. ইওসিনোফিলে GM-CSF-IRF5 সিগন্যালিং অক্ষ টাইপ 1 টি কোষের প্রতিক্রিয়া সক্রিয় করার মাধ্যমে অ্যান্টিটিউমার অনাক্রম্যতা প্রচার করে। J Exp Med 2020;217:e20190706.
47 Bachmann MF, Rohrer UH, Kündig TM, et al. বি কোষের প্রতিক্রিয়াশীলতার উপর অ্যান্টিজেন সংস্থার প্রভাব। বিজ্ঞান 1993;262:1448-51।
48 লিঙ্ক A, Zabel F, Schnetzler Y, et al. সহজাত অনাক্রম্যতা কণার ফলিকুলার পরিবহনের মধ্যস্থতা করে কিন্তু দ্রবণীয় প্রোটিন অ্যান্টিজেন নয়। জে ইমিউনল 2012;188:3724–33।
49 Trabanelli S, Chevalier MF, Derré L, et al. ILc2s এর প্রো- এবং অ্যান্টি-টিউমার ভূমিকা। সেমিন ইমিউনল 2019; 41:101276।
50 সাইমন SCS, Utikal J, Umansky V. ক্যান্সারে eosinophils এর বিরোধী ভূমিকা। ক্যান্সার ইমিউনল ইমিউনোথার 2019;68:823–33।
51 লয়েড সিএম, হেসেল ইএম। হাঁপানিতে টি কোষের কাজ: শুধু T (H) 2 কোষের চেয়ে বেশি। Nat Rev Immunol 2010;10:838–48.
52 Smith SG, Chen R, Kjarsgaard M, et al. গুরুতর হাঁপানি এবং ক্রমাগত শ্বাসনালী ইওসিনোফিলিয়া রোগীদের শ্বাসনালীতে সক্রিয় গ্রুপ 2 সহজাত লিম্ফয়েড কোষের সংখ্যা বৃদ্ধি পেয়েছে। জে অ্যালার্জি ক্লিন ইমিউনল 2016;137:75–86।
53 মোরাল JA, Leung J, Rojas LA, et al. Ilc2S টিস্যু-নির্দিষ্ট ক্যান্সার প্রতিরোধ ক্ষমতা সক্রিয় করে PD-1 অবরোধকে বাড়িয়ে তোলে। প্রকৃতি 2020;579:130-5।
54 Huang Z, Wu L, Hou Z, et al. গ্লিওমা গ্রেডিংয়ে ইওসিনোফিলস এবং অন্যান্য পেরিফেরাল ব্লাড বায়োমার্কার: একটি প্রাথমিক গবেষণা। BMC নিউরোল 2019; 19:313।
55 Ostrom QT, Lu D, Lu R, et al. গ্লিওব্লাস্টোমা এবং মেনিনজিওমা সহ মার্কিন প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে অটোইমিউনিটি এবং অ্যাটোপির প্রাদুর্ভাব। নিউরো অনকল 2022;24:1807-9।
56 Tuzlak S, Dejean AS, Iannacone M, et al. কোষের মেরুকরণকে একক সাইটোকাইন থেকে জটিলে পুনঃস্থাপন করা সাহায্য করে। ন্যাট ইমিউনল 2021; 22:1210-7।
57 নিশিমুরা T, Iwakabe K, Sekimoto M, et al. ভিভোতে টিউমার নির্মূলে অ্যান্টিজেন নির্দিষ্ট টি হেল্পার টাইপ 1 (Th1) এবং Th2 কোষের স্বতন্ত্র ভূমিকা। J Exp Med 1999;190:617–27।
58 Lorvik KB, Hammarström C, Fauskanger M, et al. টিউমার-নির্দিষ্ট Th2 কোষের গ্রহণযোগ্য স্থানান্তর একটি ইন সিটু ইনফ্ল্যামেটরি ইমিউন প্রতিক্রিয়া ট্রিগার করে টিউমার নির্মূল করে। ক্যান্সার রেস 2016;76:6864–76।
59 Vonderheide RH. ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপিতে Cd40 অ্যাগোনিস্ট অ্যান্টিবডি। আন্নু রেভ মেড 2020; 71:47–58। 60 Ott PA, Hu Z, Keskin DB, et al. মেলানোমা রোগীদের জন্য একটি ইমিউনোজেনিক ব্যক্তিগত নিওঅ্যান্টিজেন ভ্যাকসিন। প্রকৃতি 2017;547:217-21।
