কিডনি রোগে এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর প্রতিপক্ষ

বিমূর্ত:হাইপারগ্লাইসেমিয়া, হাইপারটেনশন, অ্যাসিডোসিস এবং ইনসুলিন বা প্রোইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনের উপস্থিতি থেকে কিডনি রোগে এন্ডোথেলিন (ET) বৃদ্ধি পাওয়া যায়। এই প্রসঙ্গে, ET, এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর টাইপ A (ETA) অ্যাক্টিভেশন, অ্যাফারেন্ট ধমনীগুলির টেকসই ভাসোকনস্ট্রিকশন ঘটায় যা ক্ষতিকারক প্রভাব তৈরি করে যেমন হাইপারফিল্ট্রেশন, পডোসাইট ক্ষতি, প্রোটিনুরিয়া এবং অবশেষে, জিএফআর হ্রাস। অতএব, প্রোটিনুরিয়া কমাতে এবং কিডনি রোগের অগ্রগতি ধীর করার জন্য একটি থেরাপিউটিক কৌশল হিসাবে এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর বিরোধীদের (ইআরএ) প্রস্তাব করা হয়েছে। প্রাক-ক্লিনিকাল এবং ক্লিনিকাল প্রমাণ প্রকাশ করেছে যে ERA-এর প্রশাসন কিডনি ফাইব্রোসিস, প্রদাহ এবং প্রোটিনুরিয়া হ্রাস করে। বর্তমানে, কিডনি রোগের চিকিৎসার জন্য অনেক ERA-এর কার্যকারিতা এলোমেলোভাবে নিয়ন্ত্রিত পরীক্ষায় পরীক্ষা করা হচ্ছে; যাইহোক, এর মধ্যে কিছু, যেমন অ্যাভোসেন্টান এবং অ্যাট্রাসেন্টান, তাদের ব্যবহারের সাথে সম্পর্কিত প্রতিকূল ঘটনার কারণে বাণিজ্যিকীকরণ করা হয়নি। অতএব, ERAs এর প্রতিরক্ষামূলক বৈশিষ্ট্যের সুবিধা নিতে, ET এর ব্যবহারA রিসেপ্টর-নির্দিষ্ট প্রতিপক্ষ এবং/অথবা তাদের সোডিয়াম-গ্লুকোজ কোট্রান্সপোর্টার 2 ইনহিবিটরস (SGLT2i) এর সাথে একত্রিত করার প্রস্তাব করা হয়েছে শোথ প্রতিরোধ করার জন্য, প্রধান ERA-সম্পর্কিত ক্ষতিকর প্রভাব। কিডনি রোগের চিকিৎসার জন্য দ্বৈত অ্যাঞ্জিওটেনসিন-II টাইপ 1/এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর ব্লকার (স্পার্টান) এর ব্যবহারও মূল্যায়ন করা হচ্ছে। এখানে, আমরা বিকশিত প্রধান ERA এবং তাদের কিডনি-প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবগুলির প্রাক-ক্লিনিকাল এবং ক্লিনিকাল প্রমাণ পর্যালোচনা করেছি। উপরন্তু, আমরা নতুন কৌশলগুলির একটি ওভারভিউ প্রদান করেছি যা কিডনি রোগের চিকিৎসায় ERAs সংহত করার প্রস্তাব করা হয়েছে।

কীওয়ার্ড: এন্ডোথেলিন; এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর প্রতিপক্ষ (ইআরএ); atrasentan; স্পার্টান কিডনি রোগ

1. ভূমিকা: এন্ডোথেলিন সিস্টেম

এন্ডোথেলিন (ET) হল একটি 21-অ্যামিনোএসিড পলিপেপটাইড যা জীবের প্রধান ভাসোকনস্ট্রিক্টর হিসাবে বর্ণনা করা হয়। এটি প্রধানত এন্ডোথেলিয়াল কোষ দ্বারা উত্পাদিত হয়, তবে কিডনি সিস্টেমের কোষ দ্বারাও উত্পাদিত হয়, যেমন এপিথেলিয়াল এবং মেসাঞ্জিয়াল কোষ [1]। হিকি এট আল। 1985 সালে এন্ডোথেলিয়াম দ্বারা উত্পাদিত কৈশিক সংকোচন ঘটাতে সক্ষম এমন একটি অণুর অস্তিত্ব বর্ণনাকারী প্রথম ব্যক্তি ছিলেন কিন্তু 1988 সাল পর্যন্ত ET সনাক্ত করা হয়নি [2,3]। ET পলিপেপটাইড তিনটি আইসোফর্মে উপস্থিত: ET-1, ET-2, এবং ET-3, ET-1 হল সবচেয়ে বড় ভাসোকনস্ট্রিক্টর এবং একমাত্র প্রোটিনে পাওয়া যায় কিডনি মধ্যে স্তর [4]. ET-2 এবং ET-3 ET-1 থেকে পৃথক হয় যথাক্রমে N-টার্মিনাল প্রান্তের দুটি এবং পাঁচটি অবশিষ্টাংশে (সারণী 1), যা রিসেপ্টর-বাইন্ডিং অ্যাফিনিটির পার্থক্যগুলি নির্ধারণ করে [ 5]। অধিকন্তু, ET-1 প্রধানত এন্ডোথেলিয়াল কোষ দ্বারা নির্গত হয়, যখন অন্ত্র এবং কিডনি ET-2 উৎপন্ন করে এবং নিউরাল টিস্যু ET-3 প্রকাশ করে; তিনটি আইসোফর্ম প্যারাক্রাইন বা অটোক্রাইন পদ্ধতিতে কাজ করতে পারে [৫]।

সারণী 1. ET1, ET2 এবং ET3 অ্যামিনো অ্যাসিড ক্রম। ET হল একটি 21-অ্যামিনো অ্যাসিড পেপটাইড যা জীবের তিনটি ভিন্ন আইসোফর্মে উপস্থিত থাকে: ET-1, ET-2 এবং ET-3 [5]; তাদের মধ্যে অ্যামিনো অ্যাসিড অনুক্রমের পার্থক্যগুলি গাঢ়ভাবে দেখানো হয়েছে।

ET-এর ক্রিয়া দুটি ঝিল্লি জি-প্রোটিন যুগল রিসেপ্টরের মাধ্যমে প্রবাহিত হয়: এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর A (ETA) এবং B (ETB)। ইটিএ ভাস্কুলার মসৃণ পেশী কোষগুলিতে স্থানীয়করণ করা হয় এবং অ্যামিনো অ্যাসিডের ক্রমগুলির পার্থক্যের কারণে ET-1 এবং ET-2-এর তুলনায় ET-3-এর জন্য আরও বাঁধাইকারী সম্পর্ক উপস্থাপন করে (সারণী 1)। ইটিএ অ্যাক্টিভেশন একটি শক্তিশালী ভাসোকনস্ট্রিক্টর প্রতিক্রিয়া প্ররোচিত করে এবং কোষের বিস্তার এবং এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্সের সঞ্চয়কে উৎসাহিত করে। ETB ভাস্কুলার মসৃণ পেশী কোষ এবং এন্ডোথেলিয়াল কোষে উপস্থিত। তিনটি ইটি আইসোফর্ম ইটিবি রিসেপ্টরের জন্য একই সখ্যতা উপস্থাপন করে এবং এটির সক্রিয়করণ অ্যান্টিপ্রোলিফেরেটিভ এবং অ্যান্টিফাইব্রোটিক প্রভাব তৈরি করে, সেইসাথে বিভিন্ন ভাসোডিলেটর অণুগুলি প্রকাশ করে [6]। কিছু বিশেষজ্ঞ ET রিসেপ্টরগুলির একটি বর্ধিত শ্রেণীবিভাগের পরামর্শ দিয়েছেন, ETB-কে ETB1 এবং ETB2-তে উপবিভক্ত করে যথাক্রমে এন্ডোথেলিয়াল কোষে উপস্থিত রিসেপ্টর এবং মসৃণ পেশী কোষগুলিতে উপস্থিত রিসেপ্টরগুলিকে আলাদা করার জন্য। যাইহোক, এমন কোন ফার্মাকোলজিকাল প্রমাণ নেই যা এই দুটি কোষের ধরন দ্বারা প্রকাশিত রিসেপ্টরগুলির মধ্যে পার্থক্য প্রদর্শন করে [7]। ET-1 ইটিএ-তে আবদ্ধ হওয়ার ফলে জি-প্রোটিন এবং ফসফোলিপেস সি (পিএলসি) যুক্ত হয়, যা ইনোসিটল ট্রাইফসফেট (আইপি3) এবং ডায়াসিলগ্লিসারল (ডিএজি) গঠনের দিকে পরিচালিত করে। তারপর, IP3 নির্দিষ্ট এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম রিসেপ্টরকে সক্রিয় করে যাতে সঞ্চিত Ca2+ মুক্তির উদ্দীপনা হয়, যার ফলে অন্তঃকোষীয় Ca2+ দ্রুত বৃদ্ধি পায়, যা কোষের সংকোচন এবং পরবর্তী ভাসোকনস্ট্রিকশনের অনুমতি দেয়। ইটিএ রিসেপ্টরগুলির মাধ্যমে ET-1 কার্যকলাপের সাথে কোষের বৃদ্ধি বা মাইটোজেনেসিসের মতো অন্যান্য শারীরবৃত্তীয় প্রভাবগুলি সম্পাদন করার জন্য ফসফোলিপেস ডি (পিএলডি) বা মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস (এমএপিকে) পথের মতো অন্যান্য সংকেত পথও জড়িত থাকে। . বিপরীতভাবে, ETB রিসেপ্টরগুলি নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেসেস (NOS) সিস্টেমের সক্রিয়করণের মাধ্যমে এবং নাইট্রিক অক্সাইড (NO) [8,9] হিসাবে ভাসোডিলেটর প্রকাশের মাধ্যমে তাদের ভাসোডিলেটর প্রভাব তৈরি করে।

কিডনিতে, রক্ত ​​প্রবাহ এবং গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ নিয়ন্ত্রণে এবং জল-সোডিয়াম এবং অ্যাসিড-বেস ব্যালেন্সে ET-এর একটি অপরিহার্য ভূমিকা রয়েছে। ইটিএ এবং ইটিবি গ্লোমেরুলার পডোসাইট, মেসাঞ্জিয়াল কোষ এবং অ্যাফারেন্ট এবং এফারেন্ট ধমনীতে প্রকাশ করা হয়। টিউবুলার কম্পার্টমেন্ট সম্পর্কে, ETB রেনাল টিউবিউলের সমস্ত অঞ্চলে প্রকাশ করা হয় যখন ETA খুব কমই প্রক্সিমাল টিউবুলে এবং হেনলে এর লুপে প্রকাশ করা হয় [10]। শারীরবৃত্তীয় পরিস্থিতিতে, ইটিএর মাধ্যমে ET-1 অ্যাফারেন্ট ধমনীতে ভাসোকনস্ট্রিকশন তৈরি করে, রক্তের প্রবাহ হ্রাস করে এবং ফলস্বরূপ, গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ হার (GFR)। বিপরীতভাবে, ETB এর সক্রিয়করণ ভাসোডিলেশন, অ্যান্টিপ্রোলাইফারেটিভ প্রভাব এবং ET-1 ডিপোরেশনকে প্ররোচিত করে [8,9]। ডায়াবেটিস বা উচ্চ রক্তচাপের মতো রোগগত পরিস্থিতিতে, হাইপারগ্লাইসেমিয়া, অ্যাসিডোসিস এবং ইনসুলিন, অ্যাঞ্জিওটেনসিন II এবং প্রোইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনের উপস্থিতির কারণে ET-1-এর ঘনত্ব বৃদ্ধি পায়, যা টেকসই ভাসোকনস্ট্রিকশন ঘটায়। এটি ক্ষতিকারক প্রভাবগুলিতে অবদান রাখতে পারে যেমন হাইপারফিল্ট্রেশন (প্রধানত প্রাথমিকভাবে ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি বা প্রাথমিক স্থূলতা-সম্পর্কিত কিডনি রোগ [11-13]) বা পডোসাইট ক্ষতি এবং অবশেষে, প্রোটিনুরিয়া এবং জিএফআর হ্রাস (চিত্র 1) [14]।

এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর বিরোধীদের (ইআরএ) প্রোটিনুরিয়া কমাতে এবং জিএফআর হ্রাসের অগ্রগতি বিলম্বিত করার জন্য একটি থেরাপিউটিক কৌশল হিসাবে অনুমান করা হয় [14]। সাম্প্রতিক বছরগুলিতে কিডনি রোগে ERA ব্যবহার করে আশাব্যঞ্জক ফলাফল পাওয়া গেছে। এই পর্যালোচনার উদ্দেশ্য হল প্রধান ERA এবং সেই পদ্ধতিগুলির একটি সংক্ষিপ্ত বিবরণ প্রদান করা যার দ্বারা এই ওষুধগুলি কিডনিকে রক্ষা করে আপডেট করা পরীক্ষামূলক অধ্যয়ন এবং এলোমেলো ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে প্রাপ্ত ফলাফলগুলির উপর বিশেষ ফোকাস করে৷ উপরন্তু, আমরা কিডনি রোগ প্রতিরোধের জন্য ERA চালু করার জন্য প্রধান অভিনব পন্থাগুলির এক ঝলক প্রদান করি।

চিত্র 1. এন্ডোথেলিন সিস্টেমের স্কিম। ET-1 কিডনিতে বিপরীত প্রভাব তৈরি করে ETA এবং ETB এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার মাধ্যমে কাজ করে। ETA সক্রিয়করণের ফলে সৃষ্ট প্রভাবগুলি লাল রঙে দেখানো হয়েছে এবং ETB সক্রিয়করণের প্রভাবগুলি নীল রঙে দেখানো হয়েছে। রোগগত পরিস্থিতিতে, হাইপারগ্লাইসেমিয়া, অ্যাসিডোসিস এবং ইনসুলিন, অ্যাঞ্জিওটেনসিন II এবং প্রোইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনের উপস্থিতি ET-1 ঘনত্বের বৃদ্ধি ঘটায়, যা রেনাল ফাংশনের উপর ক্ষতিকর প্রভাব তৈরি করে, যেমন ভাসোকনস্ট্রিকশন এবং এন্ডোথেলিয়াল ক্ষতি, প্রদাহ, ফাইব্রোসিস, পডোসাইট ক্ষতি বা অ্যালবুমিনুরিয়া।

2. পদ্ধতি

পরীক্ষামূলক এবং মানুষের কিডনি রোগে এন্ডোথেলিন সিস্টেম এবং এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর প্রতিপক্ষের সাথে সম্পর্কিত প্রকাশনাগুলি খুঁজে পেতে আমরা নভেম্বর-ডিসেম্বর 2022-এর মধ্যে PubMed, Scopus এবং Google Academic-এ নিম্নলিখিত সার্চ টার্মগুলি ব্যবহার করে সার্চ করেছি: "এন্ডোথেলিন বা ET", "এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর বিরোধী বা ERA", "এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর A বা ETA", "এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর B বা ETB", "কিডনি", "কিডনি রোগ", "দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ", "কিডনি আঘাত", "পরীক্ষামূলক মডেল", " ইঁদুর", "ইঁদুর", "পডোসাইটস", "এলোমেলো ক্লিনিকাল ট্রায়াল"। আমরা প্রাপ্ত প্রতিবেদনগুলি সমালোচনামূলকভাবে পর্যালোচনা করেছি এবং পর্যালোচনা পাঠ্যটি তৈরি করতে প্রাসঙ্গিক গবেষণাগুলি নির্বাচন করেছি। বিভাগগুলির জন্য "5. কিডনি ক্ষতির উপর ERAs প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবের প্রাক-ক্লিনিক্যাল পরীক্ষামূলক প্রমাণ" এবং "6. কিডনি রোগের অগ্রগতি প্রতিরোধের জন্য ERAs ব্যবহার করে র্যান্ডমাইজড নিয়ন্ত্রিত ট্রায়াল (RCTs)", আমরা প্রধানত গত পাঁচ বছরে প্রকাশিত কাজগুলিতে ফোকাস করেছি। বিষয়ের উপর পূর্ববর্তী পর্যালোচনাগুলিকে ওভারল্যাপ করতে। অনুরোধের ভিত্তিতে লেখকদের কাছ থেকে সম্পূর্ণ সাহিত্য পর্যালোচনা কৌশল পাওয়া যায়। আরও, আমরা অপ্রকাশিত চলমান ক্লিনিকাল ট্রায়াল সম্পর্কিত তথ্য পেতে নভেম্বর-ডিসেম্বর 2022-এর মধ্যে https://clinicaltrials.gov-এর সাথে পরামর্শ করেছি যা আমরা সংশ্লিষ্ট ন্যাশনাল ক্লিনিক্যাল ট্রায়াল (NCT) নম্বর ব্যবহার করা শুরু করেছি।

3. এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর প্রতিপক্ষ

এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর প্রতিপক্ষ (ইআরএ) হল এমন ওষুধ যা এন্ডোথেলিন রিসেপ্টরকে ব্লক করে, এন্ডোথেলিনের ক্রিয়া প্রতিরোধ করে। বিভিন্ন ধরনের ERA বিদ্যমান, যেগুলি ETA বা ETB-এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার জন্য তাদের সখ্যতার দ্বারা আলাদা করা যেতে পারে। কিছু ক্ষেত্রে, এই বিরোধীরা নির্বাচনীতা উপস্থাপন করে না এবং উভয় রিসেপ্টরের সাথে যোগাযোগ করতে সক্ষম হয়। প্রতিটি রিসেপ্টর সাব-টাইপের জন্য একটি ERA-এর সিলেক্টিভিটি [125I]-ET-1-এর বিরুদ্ধে একটি প্রতিযোগিতা বাঁধাই পর্যায় দ্বারা নির্ধারিত হয় যা উভয় রিসেপ্টর, ETA এবং ETB-তে প্রতিটি যৌগের ভারসাম্য বিচ্ছিন্নতা ধ্রুবক গণনা করতে দেয়। একটি সিলেক্টিভিটি থ্রেশহোল্ড প্রতিষ্ঠা করতে, 2006 সালে, ম্যাগুয়ার এবং ডেভেনপোর্ট এট আল। [১৫] প্রস্তাব করেছেন যে একটি ERA-এর জন্য ETA বা ETB-এর জন্য 100-গুণ বেশি নির্বাচনীতা উপস্থাপন করা উচিত যাতে একটি বা অন্য রিসেপ্টরের জন্য নির্বাচনী বিবেচনা করা হয়। যাদের 100-গুণ কম নির্বাচনীতা আছে তাদের অ-নির্বাচিত বা মিশ্র বিরোধী হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ করা উচিত [15]। প্রধান ERAগুলি সারণি 2 এ সংক্ষিপ্ত করা হয়েছে।

এখানে বর্ণিত বেশিরভাগ বিরোধীরা এখনও চলমান ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে তদন্তের অধীনে রয়েছে, অন্যরা কার্যকারিতার অভাবের কারণে বা রোগীদের নিরাপত্তার সাথে আপস করে তাদের ব্যবহারের সাথে সম্পর্কিত প্রতিকূল ঘটনাগুলির উপস্থিতির কারণে ক্লিনিকাল অনুশীলনে ব্যবহার করা হয় না। অতএব, এই যৌগগুলির সুস্পষ্ট উপকারী প্রভাবগুলির (টেবিল 2) সুবিধা নেওয়ার জন্য, অধ্যয়নের অধীনে থেরাপিউটিক পন্থাগুলি হল অন্যান্য নেফ্রোপ্রোটেক্টিভ ওষুধ যেমন সোডিয়াম-গ্লুকোজ কোট্রান্সপোর্টার 2 ইনহিবিটরস (SGLT2i) এবং স্পার্সেন্টানের মতো দ্বৈত ওষুধের ব্যবহারগুলির সাথে ERA-এর সংমিশ্রণ। যা একই সময়ে এনজিওটেনসিন-II টাইপ 1 এবং এন্ডোথেলিন রিসেপ্টরকে ব্লক করে।

3.1। ইটিএ-সিলেক্টিভ রিসেপ্টর বিরোধী

ইটিএর সাথে ET-1-এর আবদ্ধতা, প্যাথলজিক অবস্থার মধ্যে, রক্তনালী সংকোচন, প্রদাহ, কোষের আঘাত, ফাইব্রোসিস এবং অবশেষে প্রোটিনুরিয়া এবং রেনাল ফাংশন হ্রাস [৩১] হতে পারে। এই প্রভাবগুলিকে প্রতিহত করার জন্য, সম্ভাব্য থেরাপিউটিক এজেন্ট হিসাবে বেশ কয়েকটি নির্বাচনী ইটিএ-রিসেপ্টর বিরোধীদের বিকাশ করা হয়েছে। তাদের মধ্যে কিছু বর্তমানে পালমোনারি ধমনী উচ্চ রক্তচাপ (অ্যামব্রিসেন্টান এবং ম্যাসিটেন্টান) চিকিত্সার জন্য ব্যবহৃত হয়, এদিকে, অন্যরা এখনও চলমান এলোমেলো ক্লিনিকাল গবেষণায় অধ্যয়নের অধীনে রয়েছে। আজ অবধি, ETA-নির্বাচিত রিসেপ্টর বিরোধীদের কেউ কিডনি রোগের চিকিত্সার জন্য অনুমোদিত হয়নি, তাদের প্রদর্শিত কিডনি সুরক্ষামূলক প্রভাব (টেবিল 2) সত্ত্বেও।

BQ-123 ছিল প্রথম ETA নির্বাচনী প্রতিপক্ষ পেপটাইড বিচ্ছিন্ন যা Strep tomyces misakiensis fermentation পণ্য থেকে প্রাপ্ত। এটি প্রাণী এবং মানুষ উভয় ক্ষেত্রেই তদন্তে ব্যবহৃত হয়েছে যেখানে অণু গ্লোমেরুলার ব্যাপ্তিযোগ্যতা হ্রাস করেছে [20]। দারুসেনটান (LU 135252) হল একটি নির্বাচনী এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর বিরোধী, ইটিএ রিসেপ্টর [17] এর প্রতি উচ্চ সখ্যতা সহ, 170:1 ETA:ETB [32] এর আপেক্ষিক নির্বাচনের অনুপাত সহ। এটি দুটি প্রাথমিক সীসা কাঠামোর অপ্টিমাইজেশন থেকে উদ্ভূত হয়েছে (LU 110896 এবং LU 110897) যা মানুষের রিকম্বিন্যান্ট ইটিএ রিসেপ্টরগুলির লাইব্রেরির একটি স্ক্রিনিংয়ে পাওয়া গেছে [33]। দারুসেন্টান প্রাথমিক ক্লিনিকাল গবেষণায় প্রতিরোধী উচ্চ রক্তচাপ রোগীদের রক্তচাপ হ্রাস করার প্রতিশ্রুতি দিয়েছিলেন কিন্তু দুর্ভাগ্যবশত তৃতীয় ধাপের ক্লিনিকাল গবেষণায় কার্যকারিতা অর্জন করতে ব্যর্থ হন [৩২]। ইটিএ নির্বাচনী প্রতিপক্ষের অন্যান্য উদাহরণ হল সিটাক্সেন্টান, অ্যামব্রিসেনটান, অ্যাভোসেন্টান, অ্যাট্রাসেন্টান, ম্যাসিটেন্টান এবং জিবোটেন্টান (সারণী 2)। বর্তমানে, সিটাক্সেন্টান, অ্যামব্রিসেনটান এবং ম্যাসিটেন্টান পালমোনারি আর্টারিয়াল হাইপারটেনশন [২১,৩৪,৩৫] চিকিত্সার জন্য অনুমোদিত যখন অ্যাভোসেন্টান, অ্যাট্রাসেন্টান এবং জিবোটেনটান কিডনি রোগের থেরাপিউটিক এজেন্ট হিসাবে প্রস্তাবিত হয়েছে [১৯,২৪,৩৬]। ম্যাসিটেন্টান হল একটি সালফামাইড যা ইটিএ-র জন্য উচ্চ সখ্যতা রয়েছে যা 2013 সালে অনুমোদনের পর থেকে পালমোনারি ধমনী উচ্চ রক্তচাপে ব্যবহৃত হয়েছে [37,38]। এটি বিরোধীদের পরবর্তী প্রজন্মের অন্তর্গত, কারণ এটি বোসেন্টান [20] এর কাঠামোগত ভিত্তি অনুসরণ করে বিকশিত হয়েছিল, তবে একটি দীর্ঘায়িত রিসেপ্টর বাঁধাই ক্ষমতা এবং উন্নত ফার্মাকোডাইনামিক্স এবং ফার্মাকোকিনেটিক্স [37,38] এর মতো উন্নতির সাথে। ভিভোতে, ম্যাসিটেন্টান সাইটোক্রোম P450 3A4 (CYP3A4) দ্বারা একটি সক্রিয় মেটাবোলাইটে বিপাকিত হয়, যাকে বলা হয় অ্যাপ্রোসিটেন্টান (একটি অ-নির্বাচিত ইরা, নীচে দেখুন) [২৬]। অ্যাভোসেন্টান হল একটি নির্বাচনী ইটিএ ইনহিবিটর যা ইটিবি রিসেপ্টরগুলির উপর ইটিএর জন্য ~500-ভাঁজ নির্বাচনীতা উপস্থাপন করে [৩৯]। এটি ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথির চিকিত্সার জন্য তৈরি করা হয়েছিল। ওয়েনজেল ​​এট আল দ্বারা সম্পাদিত একটি গবেষণা। 2009 সালে [২৩] প্রমাণ করে যে RAS ব্লকারদের সাথে অ্যান্টিহাইপারটেনসিভ থেরাপির মানদণ্ডে অ্যাভোসেন্টান যুক্ত করা ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি রোগীদের ক্ষেত্রে অতিরিক্ত অ্যান্টিপ্রোটিনিউরিক প্রভাব তৈরি করে। যাইহোক, অ্যাভোসেন্টানের সাথে দীর্ঘমেয়াদী চিকিত্সা পরীক্ষা করার জন্য একটি দ্বিতীয় গবেষণা নিরাপত্তা উদ্বেগের কারণে অকালে বন্ধ করা হয়েছিল [36]। অ্যাট্রাসেন্টান হল একটি মৌখিক নির্বাচনী ইটিএ ইনহিবিটার যার একটি নির্বাচনী ইটিএ: 1200:1 [40] এর ETB ব্লকেড অনুপাত এবং 1800-ইটিএ [39] এর জন্য ফোল্ড সিলেক্টিভিটি। ডায়াবেটিস এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের রোগীদের মধ্যে, অ্যাট্রাসেন্টান রেনাল ইভেন্ট এবং অ্যালবুমিনুরিয়ার ঝুঁকি হ্রাস করে [19,22,41]। বর্তমানে, প্রোটিনিউরিক গ্লোমেরুলার রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে অ্যাট্রাসেনটানের কার্যকারিতা এবং সুরক্ষা মূল্যায়নের জন্য এটি চলমান ফেজ 2 ক্লিনিকাল ট্রায়ালে অধ্যয়ন করা হচ্ছে (অফিনিটি: প্রোটিনিউরিক গ্লোমেরুলার ডিজিজ-এনসিটি04573920 রোগীদের মধ্যে অ্যাট্রাসেন ট্যান)। অবশেষে, জিবোটেন্টান একটি নির্বাচনী ইটিএ বিরোধী, যা এই নির্দিষ্ট রিসেপ্টরের সাথে একটি শক্তিশালী সখ্যতা দেখায় [42]। একটি সাম্প্রতিক ক্লিনিকাল ট্রায়ালে, এটি প্রমাণিত হয়েছে যে জিবোটেন্টান সিস্টেমিক স্ক্লেরোসিস-সম্পর্কিত দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের চিকিত্সার জন্য উপকারী হতে পারে কারণ আনুমানিক জিএফআরের উন্নতিতে এর প্রভাব এবং চিকিত্সার সময় এন্ডোথেলিন সিরামের মাত্রা বৃদ্ধির অনুপস্থিতি [24]।

3.2। ETB-নির্বাচিত রিসেপ্টর প্রতিপক্ষ

কিছু ETB-নির্বাচিত প্রতিপক্ষ তৈরি করা হয়েছে। এটি এই সত্য দ্বারা ব্যাখ্যা করা যেতে পারে যে যখন এন্ডোথেলিন ইটিবিকে আবদ্ধ করে, এটি ভাসোডিলেশনের মতো উপকারী প্রভাবগুলিকে ট্রিগার করে; তাই ETB-এর ক্রিয়াকে বাধা দেওয়া একটি উপযুক্ত থেরাপিউটিক কৌশল নাও হতে পারে। উপরন্তু, ETB-নির্বাচিত বিরোধীরা সাধারণত ETA-নির্বাচিত অ্যাগোনিস্টদের তুলনায় কম শক্তিশালী হয় [20]। যাইহোক, ETB ব্লক করার জন্য কিছু ছোট অণু তৈরি করা হয়েছে, যেমন নন-পেপটাইড RO468443 যা প্রদর্শন করে 2000-ভাঁজ ETB সিলেক্টিভিটি [43], এবং A192621 [20]। তবুও, সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ ETB-নির্বাচিত প্রতিপক্ষ হল BQ-788, যা ইশিকাওয়া এট আল দ্বারা প্রথমবারের মতো বর্ণনা করা হয়েছিল। 1994 সালে। BQ-788 BQ-123, একটি ETA-নির্বাচিত ERA-এর সংমিশ্রণে অধ্যয়ন করা হয়েছে এবং এটি অ্যালবুমিনের গ্লোমেরুলার ব্যাপ্তিযোগ্যতা হ্রাস করে কিন্তু BQ-এর প্রভাবে যোগ করে না{{16} }} মনোথেরাপিতে [৩৯]। ক্যান্সারে, BQ-788 কোষের বৃদ্ধিকে বাধা দেয় এবং ভিভো এবং ভিট্রো উভয় ক্ষেত্রেই মেলানোমা কোষের মৃত্যু ঘটায় [২৬]।

3.3। অ-নির্বাচিত এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর প্রতিপক্ষ

কিছু ERA ETA বা ETB রিসেপ্টরগুলির সাথে যোগাযোগ করতে পারে। কিছু অ-নির্বাচিত ERA হল বোসেন্টান, টেজোসেন্টান এবং এপ্রোসিটেন্টান। বোসেন্টান হল একটি নন-পেপটাইড ডেরিভেটিভ ডুয়াল এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর প্রতিপক্ষ যার ইটিএ এবং ইটিবি উভয় রিসেপ্টর এর সাথে সম্পর্ক রয়েছে, কিন্তু ইটিএ (ETA:ETB 20:1) [22,35,40] এর প্রতি সবেমাত্র উচ্চতর সখ্যতা রয়েছে। বর্তমানে, এটি পালমোনারি আর্টারিয়াল হাইপারটেনশন [৩৪] এবং পেডিয়াট্রিক ইডিওপ্যাথিক পালমোনারি হাইপারটেনশন [২২] এর চিকিৎসায় ব্যবহৃত হয়। বোসেন্টান ভাস্কুলার প্রতিরোধ ক্ষমতা হ্রাস করে, যার ফলে হৃদস্পন্দন ব্যাহত না করে কার্ডিয়াক আউটপুট বৃদ্ধি পায়। এটি এন্ডোথেলিয়াল কোষের বিস্তার [25] প্রতিরোধে ভূমিকা পালন করে। তেজোসেন্টান হল একটি দ্বৈত এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর বিরোধী যার একটি নির্বাচনী অনুপাত 30:1 ETA:ETB [44]। এটি হৃদযন্ত্রের ব্যর্থতার চিকিত্সার জন্য তৈরি করা হয়েছিল এবং প্রাক-ক্লিনিকাল গবেষণায় দেখা গেছে যে বোসেন্টান ইঁদুরের হেমোডাইনামিক্স এবং রেনাল ফাংশনকে উন্নত করে [২৬] কিন্তু ডিসপনিয়া উন্নত করে না বা কার্ডিওভাসকুলার ইভেন্টের ঝুঁকি কমায় না [২৬]। অ্যাপ্রোসিটেন ট্যান (ACT-132577) হল ETA/ETB-এর দ্বৈত প্রতিরোধক যার একটি নির্বাচনী অনুপাত 1:16 [45–47]। এটি সালফোনামাইড শ্রেণীর অণুর অন্তর্গত এবং ম্যাসিটেন্টান [45-47] থেকে অক্সিডেটিভ ডিপ্রোপাইলেশন দ্বারা প্রাপ্ত হয়। 2022 সালে সমাপ্ত PRECISION ক্লিনিকাল ট্রায়ালে, অ্যাপ্রোসিটেন্টান প্রতিরোধী উচ্চ রক্তচাপ রোগীদের রক্তচাপ কমিয়েছে [27]।

3.4। এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর বিরোধীদের অন্যান্য প্রকার

স্পার্টান (BMS-346567) হল একটি দ্বৈত এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর/এনজিওটেনসিন-II টাইপ 1 রিসেপ্টর প্রতিপক্ষ (DEARA) যা ETA (~1000-গুণ) এর জন্য উচ্চ সম্পর্ক উপস্থাপন করে। এটি ইরবেসার্টান, একটি এনজিওটেনসিন II টাইপ 1 রিসেপ্টর বিরোধী এবং বাইফেনাইল সালফোনামাইড, একটি এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর বিরোধী উভয়ের কাঠামোগত উপাদানগুলিকে একত্রিত করে তৈরি করা হয়েছিল। এইভাবে, স্পার্সেনটান একই সময়ে RAS এবং এন্ডোথেলিন সিস্টেমকে ব্লক করে কারণ এটি অতিরিক্ত রিনোপ্রোটেক্টিভ প্রভাব দেখাবে বলে আশা করা হচ্ছে। স্পার্সেন্টান হাইপারটেনসিভ রোগীদের রক্তচাপ কমায় [২৮]। অ্যান্টিপ্রোটিনিউরিক এবং স্পার্টানের সম্ভাব্য নেফ্রোপ্রোটেক্টিভ প্রভাবগুলি বর্তমানে ফোকাল সেগমেন্টাল গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস (ডুপ্লেক্স স্টাডি) [২৯] এবং আইজিএ নেফ্রোপ্যাথি (প্রোটেক্ট স্টাডি; NCT03762850) রোগীদের চলমান ফেজ 3 ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে অধ্যয়ন করা হয়েছে।

সাপোর্টিভ সার্ভিস অফ ওয়েসিস্তানচে- চীনের বৃহত্তম সিস্টানচে রপ্তানিকারক:

ইমেল:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/টেল:+86 15292862950

দোকান:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop