AAVs পার্ট 6 সহ ভিভো জিন থেরাপির বর্তমান ক্লিনিক্যাল অ্যাপ্লিকেশন
Jul 25, 2024
পম্পে রোগ
পম্পে রোগ হল একটি গ্লাইকোজেন স্টোরেজ ডিসঅর্ডার যা পেশী এবং মটোনিউরনগুলিতে গ্লাইকোজেন সঞ্চয়নের দিকে পরিচালিত করে। 235,236 রোগীদের মধ্যে অ্যাসিড্যালফা-গ্লুকোসিডেস (GAA) কার্যকলাপের অভাব একটি ক্লিনিকাল প্যাথলজিতে গুরুতর/প্রাথমিক সূচনার ফলাফল যার মধ্যে রয়েছে গভীর দুর্বলতা হাইপোটোনিয়া এবং কার্ডিওরসপিরেটরি ব্যর্থতা।
পম্পে রোগ একটি অবক্ষয়জনিত রোগ যা স্মৃতিশক্তিকে প্রভাবিত করে, তবে আমাদের স্মৃতিতে এর নেতিবাচক প্রভাবের উপর বেশি জোর দেওয়া উচিত নয়। পরিবর্তে, আমাদের এই রোগটিকে ইতিবাচকভাবে দেখা উচিত এবং রোগীদের জীবনযাত্রার মান উন্নত করার জন্য কার্যকর চিকিত্সা চাওয়া উচিত।
আমরা জানি, মেমরি একটি খুব জটিল জ্ঞানীয় ফাংশন যা মস্তিষ্ক এবং নিউরনের একাধিক অঞ্চলের মধ্যে জটিল মিথস্ক্রিয়া জড়িত। পম্পে রোগ প্রধানত মস্তিষ্কের নিউরনগুলির ধীরে ধীরে মৃত্যুর কারণে ঘটে। অতএব, এই রোগটি স্মৃতিশক্তি গঠন এবং ধারণকে প্রভাবিত করে।
যাইহোক, আমাদের অবশ্যই বুঝতে হবে যে স্মৃতি সম্পূর্ণরূপে একজন ব্যক্তির পরিচয় এবং জীবনের মান নির্ধারণ করে না। যদিও পম্পে রোগ রোগীদের জ্ঞানীয় ক্ষমতা এবং স্ব-ব্যবস্থাপনার ক্ষমতাকে প্রভাবিত করে, তবুও তারা একটি অর্থপূর্ণ জীবন পেতে পারে। সামাজিক মিথস্ক্রিয়া, খেলাধুলা এবং শৈল্পিক সৃষ্টি পম্পে রোগের রোগীদের জীবনের প্রতি ইতিবাচক মনোভাব বজায় রাখতে সাহায্য করার সব উপায়।
এছাড়াও, পম্পে রোগের রোগীদের পরিবার এবং সম্প্রদায়ের উচিত তাদের সম্পূর্ণ যত্ন এবং সহায়তা দেওয়া। যত্ন এবং সমর্থন সূর্যের আলোর মতো, যা রোগীদের বিশ্বাস করতে সাহায্য করতে পারে যে তাদের এখনও মূল্য এবং মর্যাদা রয়েছে এবং তাদের হৃদয়ে উষ্ণতা এবং উত্সাহ নিয়ে আসে।
সংক্ষেপে, পম্পে রোগ নিঃসন্দেহে একটি হতাশাজনক রোগ, তবে আমাদের উচিত রোগীদের একটি ইতিবাচক মানসিকতা তৈরি করতে, তাদের জীবনযাত্রার মান উন্নত করতে, তাদের বিশ্বাস রাখতে এবং একটি ইতিবাচক মনোভাব, যত্নশীল যত্ন এবং বৈজ্ঞানিক চিকিত্সা পদ্ধতির মাধ্যমে জীবনকে আলিঙ্গন করতে সহায়তা করা উচিত। এটা দেখা যায় যে আমাদের মেমরির উন্নতি করতে হবে, এবং Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ Cistanche এছাড়াও নিউরোট্রান্সমিটারের ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করতে পারে, যেমন অ্যাসিটাইলকোলিনের মাত্রা বৃদ্ধি এবং বৃদ্ধির কারণ, যা স্মৃতি এবং শেখার জন্য খুবই গুরুত্বপূর্ণ। এছাড়াও, Cistanche রক্ত প্রবাহকে উন্নত করতে পারে এবং অক্সিজেন সরবরাহকে উন্নীত করতে পারে, যা নিশ্চিত করতে পারে যে মস্তিষ্ক পর্যাপ্ত পুষ্টি এবং শক্তি পায়, যার ফলে মস্তিষ্কের জীবনীশক্তি এবং সহনশীলতা উন্নত হয়।
মেমরি বাড়ানোর জন্য সম্পূরকগুলি জানুন ক্লিক করুন
সম্প্রতি, নবজাতকের স্ক্রীনিং প্রচেষ্টা 1:9,500 পর্যন্ত উল্লেখযোগ্যভাবে উচ্চতর ঘটনা আবিষ্কার করেছে, যা জিন থেরাপিকে প্রিসিম্পটোমেটিক চিকিত্সার জন্য একটি যুক্তিসঙ্গত সমাধান করে তুলেছে। পম্পে রোগের জন্য, চার-ফেজ I/II জিন থেরাপি স্টাডিজ FDA থেকে অনুমোদন পেয়েছে।
Corti et al.238 এবং Byrne et al.239 AAV1-সাইটোমেগালোভাইরাস (CMV)-GAA ইনজেকশনের মাধ্যমে প্রথম-মানুষের মধ্যে একটি পরীক্ষা পরিচালনা করেছেন, যার মধ্যে নয়জন রোগীর ডায়াফ্রামে বায়ুচলাচলের অপ্রতুলতা রয়েছে, যাতে পম্পে-এর শ্বাস-প্রশ্বাসের অক্ষমতার বৈশিষ্ট্য ঠিক করা যায়। রোগ (ইওপিডি)।
ফলাফলগুলি নির্দেশ করে যে ভেক্টরটি ব্যবহার করা নিরাপদ এবং সমস্ত বিষয়ে বায়ুচলাচল কর্মক্ষমতা উন্নত করার জন্য কার্যকর।
সমীক্ষাটি প্রাপ্তবয়স্ক পম্পে রোগীদের 242 (ClinicalTrials.gov:NCT02240407) মধ্যে GAA-এর থেরাপিউটিক স্তর বজায় রাখার জন্য একটি সময়ের পরে AAV(rAAV9-DES-hGAA) এর প্রশাসনের পুনরাবৃত্তি করার ক্ষমতা মূল্যায়ন করে।
প্রাথমিক ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে রিটুক্সিমাব এবং সিরোলিমাস ব্যবহার করে ইমিউন সিস্টেমের ফার্মাকোলজিক্যাল মডুলেশন, এএভি ডোজ করার আগে এবং সময়ে, অ্যান্টিবডি গঠনে বাধা দেয় এবং বারবার এএভি ডোজ করার অনুমতি দেয়। নবজাতকের স্ক্রীনিংয়ের কারণে প্রাথমিক হস্তক্ষেপের সাথে, এটি পেশী এবং লিভারকে প্রভাবিত করে এমন এলএসডিগুলির জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ পর্যবেক্ষণ, যেখানে সোম্যাটিক বৃদ্ধি জিনোম কপি সংখ্যা হ্রাস করতে পারে।
ইউনিভার্সিটি অফ ফ্লোরিডেট্যাম, ডক্টর বোনেম্যানের নেতৃত্বে একটি NIH ক্লিনিক্যাল সেন্টার দলের সাথে সহযোগিতায়, EOPD-এ আক্রান্ত শিশুদের মধ্যে AAV-GAA এর একটি শিরায় ডোজের নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা মূল্যায়ন করার জন্য একটি গবেষণাও পরিচালনা করছে।
এই গবেষণায় নথিভুক্ত রোগীরা একই ইমিউনোমডুলেশন রেজিমেন পাবেন যা এলওপিডি গবেষণায় ব্যবহার করা হয়েছে এএভি এবং জিএএ-তে প্রতিরোধ ক্ষমতা পরিচালনা করতে। ফ্লোরিডা বিশ্ববিদ্যালয়ে পরিচালিত কাজের পাশাপাশি, আরও কয়েকটি প্রোগ্রাম রোগীদের তাদের নিজস্ব এএভি ভেক্টর পরীক্ষা করার জন্য ক্লিনিকাল প্রোগ্রাম শুরু করেছে। পম্পে রোগ।
স্পার্ক থেরাপিউটিকসকে LOPD-তে GAA-এর জন্য ফেজ I/II ভেক্টর-মিডিয়াটেড লিভার জিন ট্রান্সফারে নথিভুক্ত করার অনুমোদন দেওয়া হয়েছে। এই পদ্ধতিটি AAV ভেক্টর-মধ্যস্থিত জিন স্থানান্তরের মাধ্যমে অর্জিত লিভারে GAA-এর স্থিতিশীল অভিব্যক্তির উপর নির্ভর করে, যার ফলে ট্রান্সজিনের বিরুদ্ধে কোনও স্পষ্ট ইমিউনোজেনিসিটি ছাড়াই পেরিফেরাল অঙ্গগুলিতে ক্রস-সংশোধন হয় (ClinicalTrials.gov: NCT04093349)।
প্রাক-ক্লিনিকাল ডেটা আশাব্যঞ্জক ফলাফল প্রকাশ করে, যা GAA-এর স্থায়ী প্লাজমা স্তরের পরামর্শ দেয়। বর্ধিত বেঁচে থাকা; এবং বন্য ধরনের ইঁদুরের তুলনায় কার্ডিয়াক, শ্বাসযন্ত্র এবং পেশী ফাংশন উন্নত।
ইআরটি-এর সাথে তুলনা করা, পম্পে রোগের যত্নের বর্তমান মান, SPK-3006 এছাড়াও অবাধ্য পেশী গোষ্ঠীতে অতিরিক্ত গ্লাইকোজেন বিল্ড-আপ ভাঙতে এবং পরিষ্কার করতে আরও কার্যকর ছিল সাধারণত ইআরটি (মেন্ডোজা, 2018, ইন্টারন্যাশনাল কংগ্রেস অফ বিশ্ব পেশী সমিতি, সম্মেলন)।243
ক্যালিফোর্নিয়া ইউনিভার্সিটি অব ইউনিভার্সিটি আরভাইন হেলথ (ClinicalTrials.gov: NCT04093349)-এ বর্তমানে প্রথম-মান-মানুষের ক্লিনিকাল স্টাডিজ চলছে। নিরাপত্তা মূল্যায়ন এবং এর জৈব সক্রিয়তা নির্ধারণের জন্য অ্যাসক্লেপিওস বায়োফার্মাসিউটিক্যালকে এফেজ I/II ওপেন-লেবেল ট্রায়ালে নথিভুক্ত করার অনুমোদন দেওয়া হয়েছে। ACTUS-101 (AAV2/8LSPhGAA) LOPD সহ মানুষের বিষয়গুলিতে দুটি ডোজ স্তরে।
লিভার-নির্দিষ্ট প্রোমোটার ব্যবহার করে, এই এএভি ভেক্টরটি লিভারের মধ্যে বিশেষভাবে GAA প্রকাশ করার জন্য তৈরি করা হয়েছিল যা কার্ডিয়াক এবং কঙ্কালের পেশীতে GAA নিঃসরণ এবং GAA-এর রিসেপ্টর-মধ্যস্থ গ্রহণের সাথে থাকে।
কেন্দ্রীয় অনুমান হল যে লিভার ডিপো থেকে ক্রমাগত GAA উৎপাদন পম্পে রোগে ERT-এর চেয়ে বেশি সুবিধা প্রদান করবে (ClinicalTrials.gov:NCT03533673)। জানুয়ারী 22, 2019-এ, প্রথম রোগীর প্রথম ধাপ I/II ক্লিনিক্যাল স্টাডিতে ACTUS-101.244 ডোজ করা হয়েছিল
গাউচার রোগ
গাউচার ডিজিজ, এলএসডিগুলির মধ্যে সবচেয়ে সাধারণ, হল একটি অটোসোমাল রিসেসিভ এলএসডি যা লাইসোসোমাল এনজাইম অ্যাসিডবিটা-গ্লুকোসিডেস (গ্লুকোসেরব্রোসিডেস) এর অভাবের কারণে ঘটে।
যদিও ভিন্নধর্মী এর উপস্থাপনা প্রকারের উপর ভিত্তি করে, তবে প্রধান ক্লিনিকাল প্রভাবগুলি হল হেপাটোস্প্লেনোমেগালি, নিউরোডিজেনারেশন, হাড়ের রোগ এবং পালমোনারি জটিলতা৷245 গাউচার রোগের জন্য এখন পর্যন্ত দুটি প্রাক্তন ভিভো জিন প্রতিস্থাপন ট্রায়াল হয়েছে৷
পেরিফেরাল রক্ত বা সিডি34+ কোষের রেট্রোভাইরাল ট্রান্সডাকশন ব্যবহার করে, ডানবার এবং কোহন246 একটি G1Gc ভেক্টরের নিরাপত্তা পরীক্ষা করেছে যা মানুষের গ্লুকোসেরব্রোসিডেস cDNA প্রকাশ করতে ভাইরালং টার্মিনাল রিপিট (LTR) প্রোমোটার ব্যবহার করে।
গবেষণার ফলে সংশোধিত কোষের ক্ষণস্থায়ী নিম্ন-স্তরের এক্সপ্রেশন দেখা দেয়, যদিও কোনো ক্লিনিকাল সুবিধা বা গ্লুকোসেরব্রোসিডেস এনজাইম কার্যকলাপের ফলে খুব কম।248
দ্বিতীয়, বর্তমানে সক্রিয় জিন-থেরাপি ট্রায়ালে, AVROBIO একটি প্রাক্তন ভিভো লেন্টিভাইরাল-ভিত্তিক জিন-থেরাপি পদ্ধতি ব্যবহার করছে যার ফলে রোগীর থেকে প্রাপ্ত হেমাটোপয়েটিক স্টেম সেলগুলিতে কাঙ্ক্ষিত জিনগুলির একটি স্থিতিশীল একীকরণের জন্য ডিজাইন করা হয়েছে (ClinicalTrials.gov:NCT04145037)।
প্রিক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি প্যারেন্ট স্টেম সেলগুলিতে লেন্টিভাইরাল ভেক্টর একীকরণ এবং সমন্বিত বংশধর কোষগুলির কার্যকর প্রতিলিপিতে ইতিবাচক ফলাফল দেখিয়েছে৷249
ফ্যাব্রি রোগ
ফ্যাব্রি রোগটি a-galactosidaseA (a-Gal A) এর ঘাটতি দ্বারা চিহ্নিত করা হয়, যার ফলে বিভিন্ন টিস্যুতে গ্লাইকোলিপিড (গ্লোবোট্রিওসিলসেরামাইড [Gb3] এবং গ্লোবোট্রিওসিলসফিঙ্গোসিন [লাইসোজিবি3]) জমা হয়।
ক্লিনিকাল প্রকাশের মধ্যে রয়েছে প্রগতিশীল কিডনি ফেইলিওর, হৃদরোগ, সেরিব্রোভাসকুলার ডিজিজ, ত্বকের ক্ষত এবং অন্যান্য অস্বাভাবিকতা। 250,251 যদিও ইআরটি ফ্যাব্রি আক্রান্ত রোগীদের পরিচর্যার বর্তমান মান, এটির সীমাবদ্ধতা রয়েছে যা জিন প্রতিস্থাপন থেরাপির প্রতি আগ্রহ বৃদ্ধি করে। তারিখে, তাদের মধ্যে দু'জন একটি প্রাক্তন ভিভোঅ্যাপ্রোচ (অ্যাভ্রোবিও এবং ইউনিভার্সিটি হেলথ নেটওয়ার্ক, টরন্টো) ব্যবহার করে, যেখানে অন্য দু'জন ভিভো পদ্ধতি ব্যবহার করে (সাংগামো থেরাপিউটিকস এবং ফ্রিলাইন থেরাপিউটিকস)।
AVROBIO-এর ভেক্টর (AVR-RD-01) হিমোপয়েটিক স্টেমসেল থেকে উদ্ভূত হয় যেখানে একটি লেন্টিভাইরাল ভেক্টর ব্যবহার করে একটি এক্স ভিভো প্রক্রিয়ায় জিন এনকোডিং AGA যোগ করা হয়। চলমান ফেজ I/II ক্লিনিকাল ট্রায়ালে (ClinicalTrials.gov: NCT03454893), অন্তর্বর্তীকালীন ডেটা দেখায় যে ফেজ I অংশে ডোজ করা চারটি রোগীই ক্লাসিক্যাল ফেব্রি (ESGCT বার্ষিক মিটিং অ্যাবস্ট্রাক্ট, লসেন, 2018) রোগীদের স্তরের উপরে AGA এনজাইম কার্যকলাপের মাত্রা বৃদ্ধি পেয়েছে। .251,254 ইউনিভার্সিটি হেলথ নেটওয়ার্কের লেন্টিভাইরাল পণ্যের জন্য প্রিক্লিনিকাল স্টাডিজও আশাব্যঞ্জক ফলাফল দেখিয়েছে।
ইউনিভার্সিটি হেলথ নেটওয়ার্কের লেন্টিভাইরাল এ-গাল এ ট্রান্সডুসড স্টেম সেল থেরাপি বর্তমানে বেশ কয়েকটি কানাডিয়ান ক্লিনিকাল ট্রায়াল সাইটে পরীক্ষা করা হচ্ছে (ClinicalTrials.gov: NCT02800070) (ASGCTA বার্ষিক সভা বিমূর্ত, সান দিয়েগো, 2010)।
সাংগামো থেরাপিউটিকস দ্বারা স্পনসর করা আরেকটি প্রথম-মানুষ পর্যায়ে I/II ট্রায়াল একটি AAV ভেক্টর (rAAV2/6) ব্যবহার করে ক্লিনিক্যালি উল্লেখযোগ্য মাত্রায় ঘাটতিপূর্ণ এনজাইম তৈরি করে। ST-920 হল একটি AAVvector যা একটি লিভার-নির্দিষ্ট প্রোমোটার সহ মানুষের a-Gal A-এর জন্য cDNA এনকোড করে যা রোগীর লিভারকে a-Gal A এনজাইম (ClinicalTrials.gov:NCT04046224) ক্রমাগত সরবরাহ করতে সক্ষম করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে।
ধ্রুবক উৎপাদন Gb3 এবং LysoGb3.251,256 হ্রাস করার জন্য প্রত্যাশিত একইভাবে, ফ্রিলাইন থেরাপিউটিকস একটি AAV ভেক্টর (rAAV8) ব্যবহার করে একটি লিভার-নির্দিষ্ট প্রোমোটার সহ a-Gal A-এর টেকসই উচ্চ স্তর তৈরি করতে।
ডোজ-এস্কেলেশন স্টাডিতে প্রারম্ভিক ডোজ সম্পর্কিত প্রাথমিক ডেটা 4 সপ্তাহের পোস্টডোজের মাধ্যমে প্লাজমা-গাল এ কার্যকলাপে 3- থেকে 4-গুণ বৃদ্ধি পেয়েছে এবং ডেটা কাটঅফের মাধ্যমে টিকে ছিল৷251
10 মার্চ, 2020-এ, ইউরোপীয় মেডিসিন এজেন্সির অরফান মেডিসিনাল প্রোডাক্টস কমিটির ইতিবাচক মতামতের ভিত্তিতে, ইউরোপীয় কমিশন ফ্যাব্রি রোগের চিকিত্সার জন্য FLT190-এর জন্য এতিম ওষুধের উপাধি প্রদান করে। যেটি সম্প্রতি উন্মুক্ত ফরনরোলমেন্ট।
MPS টাইপ III (MPS III)-সানফিলিপ্পো সিনড্রোম
MPS III, সানফিলিপ্পো সিনড্রোম নামেও পরিচিত, একটি প্রগতিশীল ব্যাধি যা নিউরাসেলে গ্লাইকোসামিনোগ্লাইকান জমা হওয়ার দ্বারা চিহ্নিত করা হয়৷254 MPS III প্রাথমিকভাবে সিএনএসকে প্রভাবিত করে, যার ফলে নিউরোডিজেনারেশন, প্রগতিশীল বুদ্ধিবৃত্তিক অক্ষমতা এবং উন্নয়নমূলক রিগ্রেশন হয়৷
MPS III এর সাথে মস্তিষ্ক সবচেয়ে বেশি প্রভাবিত অঙ্গ হওয়ায়, একই ধরনের পদ্ধতি ব্যবহার করে বিভিন্ন স্পনসরদের দ্বারা MPS IIIA এবং MPS IIIB উভয়ের জন্য মস্তিষ্ক-লক্ষ্যযুক্ত জিন প্রতিস্থাপন থেরাপি ক্রমবর্ধমানভাবে অধ্যয়ন করা হয়েছে৷ LYSOGENE, ফ্রান্সের একটি বায়োটেকনোলজি কোম্পানি, মানুষের SGSH বহন করার জন্য AAVrh.10 ব্যবহার করেছে৷ এবং MPS II এর চিকিত্সার জন্য SUMF1 cDNAs।
থেরাপিউটিক ভেক্টর AAVrh।{0}}hMPS3Awas প্রথম ধাপে চারটি শিশুকে দেওয়া হয়েছিল প্রথম-মানুষের মধ্যে ট্রায়ালভিয়া ইন্ট্রাসেরেব্রাল ইনজেকশন। চারটি রোগীকে এক বছরের পোস্টডোজের জন্য অনুসরণ করা হয়েছিল।
পরীক্ষার ফলাফলগুলি প্রমাণ করে যে প্রশাসনের পদ্ধতিটি সিএনএস-এ সরাসরি AAV ভেক্টর ডেলিভারির জন্য নিরাপদ। নিউরোকগনিটিভ মূল্যায়ন কনিষ্ঠতম শিশুর মধ্যে একটি জ্ঞানীয় সুবিধার পরামর্শ দিয়েছে, যেখানে তিনটি বয়স্ক রোগীর ক্ষেত্রে আরও সীমিত সুবিধা রয়েছে। ইঞ্জেকশন, MPS IB-এর চিকিৎসার জন্য সাতটি শিশুর মধ্যে একটি rAAV2/5 ভেক্টর এনকোডিং হিউম্যান aN-acetylglucosaminidase (NAGLU) দেওয়া হয়েছে।
প্রশাসনের পরে, মস্তিষ্কের কোষ দ্বারা টেকসই এনজাইম উত্পাদনের সাথে সিএনএস-এ NAGLU কার্যকলাপ বেসলাইন থেকে বৃদ্ধি পাওয়া গেছে। সব রোগীই সুস্থ শিশুর কাছাকাছি সবচেয়ে কম বয়সী কাজ করে তাদের নিউরোকগনিটিভ মূল্যায়নে উন্নতি দেখায়।
এই ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে এই পদ্ধতিটি MPS IB-এর শিশুদের মধ্যে জ্ঞানীয় পতনকে ধীর গতিতে প্রতিরোধ করতে পারে।
এনসিএল
এনসিএল হল উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত, অটোসোমাল, প্রগতিশীল শৈশব নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডারগুলির একটি গ্রুপ যা ক্লিনিক্যালি ডিমেনশিয়া, মৃগীরোগ এবং রেটিনাল অবক্ষয়ের মাধ্যমে দৃষ্টিশক্তি হ্রাস দ্বারা চিহ্নিত করা হয়।
মস্তিষ্ক এবং রেটিনার নিউরোনাল কোষে সেরয়েড লিপোফুসিন জমা হওয়ার কারণে এনসিএলগুলি ঘটে। আজ অবধি, NCL-এর 13টি রূপ রয়েছে, প্রতিটিতে লাইসোসোমাল সিস্টেমে জিন এনকোডিং প্রোটিনের স্বতন্ত্র ত্রুটি রয়েছে। 260-262 বর্তমানে, NCL-এর জন্য অনুমোদিত কোনও চিকিত্সা নেই।
এনসিএল-এর জন্য একটি কার্যকরী থেরাপি খুঁজে বের করার জন্য, নতুন জিন প্রতিস্থাপনের কৌশলগুলি অন্বেষণ করা হয়েছে৷ ওয়ারাল এট আল.263 একটি AAV সেরোটাইপ 2 ভেক্টর তৈরি করেছে যা মানব CLN2 cDNA (AAV2CUhCLN2) প্রকাশ করে এবং 10 টি শিশুর CNS-এর ভেক্টরিন পরিচালনা করে এনএলটিআইএনসিএল (এনএলসিএল) দেরীতে। .262
নিয়ন্ত্রণ বিষয়ের তুলনায়, CNSimaging দ্বারা মূল্যায়ন করা রোগের অগ্রগতি ধীর ছিল, যদিও পরিসংখ্যানগতভাবে তাৎপর্যপূর্ণ নয়, ধূসর পদার্থ এবং ভেন্ট্রিকুলার ভলিউম হ্রাস পেয়েছে।
উল্লেখযোগ্যভাবে, পরিবর্তিত হামবুর্গ স্কেল পোস্টডোজের ফলাফলগুলি নিয়ন্ত্রণ গোষ্ঠীর তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে কম কার্যকরী পতন দেখায়৷262,263এছাড়াও একটি ইন ভিভো পদ্ধতির ব্যবহারের সাথে, কেইন এট আল৷
264 উন্নত ascAAV9 ভেক্টর এসিবি হাইব্রিড প্রোমোটারের নিয়ন্ত্রণে hCLN6 জিনকে প্রকাশ করে। 262 scAAV9.CB.hCLN6 কে 4- বছর বয়সী NHP-এর CSF এবং ইন্ট্রাসেব্রোভেন্ট্রিকুলারলি (icv) মাইসে ইনজেক্ট করা হয়েছিল।
খুব কম ল্যাব অস্বাভাবিকতা সহ NHP-এর মস্তিষ্ক এবং মেরুদণ্ডের কর্ড জুড়ে উচ্চ ট্রান্সজিন অভিব্যক্তি পাওয়া গেছে। ইঁদুরকে দেওয়া আইসিভিনজেকশনও আশাব্যঞ্জক ফলাফল প্রদর্শন করেছে, যার মধ্যে রয়েছে ক্লাসিক CLN6 ব্রেন ডিজিজ প্যাথলজি প্রতিরোধ, আচরণগত ঘাটতি সংশোধন এবং বেঁচে থাকা।
একত্রে নেওয়া, ফলাফলগুলি scAAV9.CB.hCLN6.262,264-এর কার্যকারিতা এবং সুরক্ষা নির্দেশ করে এই পদ্ধতিটি অ্যামিকাস থেরাপিউটিকস দ্বারা গৃহীত হয়েছিল এবং বর্তমানে ব্যাটেন রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে ক্লিনিক্যালভাবে অধ্যয়ন করা হচ্ছে (ClinicalTrials.-gov: NCT02725580)। এনসিএল-এর জন্য ভিভো ফেজ I/II জিন-থেরাপির ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি সারণি 4-এ তালিকাভুক্ত করা হয়েছে।
উপসংহার
লাইসোসোমাল স্টোরেজ রোগে উন্নত থেরাপিউটিকসের আবির্ভাব রোগীদের জন্য নতুন সুযোগ প্রদান করে এবং আশা করা যায় রূপান্তরমূলক থেরাপিউটিক সুযোগগুলি।
ক্ষেত্রটি পরিপক্ক হওয়ার সাথে সাথে, আমরা আশা করি যে অতিরিক্ত নিরাপদ এবং কার্যকর থেরাপিউটিক বিকল্পগুলি ব্যাপকভাবে উপলব্ধ হবে। জিন-থেরাপি ঔষধি পণ্য পরিচালনার জন্য যোগ্য প্রদানকারীদের একটি নেটওয়ার্ক প্রতিষ্ঠার জন্য এখনও চ্যালেঞ্জ বিদ্যমান।
স্বীকৃতি
এই কাজটি ইউএস ন্যাশনাল ইনস্টিটিউট অফ হেলথ গ্রান্টK08 HL 146991-01 (LAG এবং কানাডিয়ান ইনস্টিটিউট অফ হেলথ রিসার্চ অনুদান 18059 (JPT) দ্বারা সমর্থিত ছিল
লেখক অবদান
সমস্ত লেখক এই নিবন্ধটি লেখার অবদান.
আগ্রহের ঘোষণা
আমি AveXis, Amicus, Neurogene, AffiniaTherapeutics, এবং Novartis-এর জন্য পরামর্শ ফি পেয়েছি। SJG Asklepios Biopharma, Neurogene, Abeona Therapeutics, Sarepta Therapeutics, Vertex Pharmaceuticals, LYSOGENE, এবং Amicus Therapeutics থেকে রয়্যালটি এবং/অথবা পরামর্শমূলক আয় পেয়েছে। LAG জিন থেরাপির জন্য একটি ফ্যাক্টর VIII বৈকল্পিক প্রোটিন ব্যবহারের সাথে সম্পর্কিত বৌদ্ধিক সম্পত্তি ধারণ করে, ফাইজারের জন্য একজন পরামর্শদাতা হিসাবে কাজ করেছে এবং যথাক্রমে স্পার্ক থেরাপিউটিকস/রোচে এবং ফাইজার দ্বারা স্পনসর করা হিমোফিলিয়া A এবং B ফেজ I/II ট্রায়ালগুলির জন্য ক্লিনিকাল প্রধান তদন্তকারী।
তথ্যসূত্র
1. Burghes, AH, এবং Beattie, CE (2009)। মেরুদন্ডের পেশীর অ্যাট্রোফি: বেঁচে থাকা মোটর নিউরন প্রোটিনের নিম্ন স্তর মোটর নিউরনকে অসুস্থ করে তোলে কেন? নাট। রেভ. নিউরোস্কি। 10,597-609।
2. Verhaart, IEC, Robertson, A., Wilson, IJ, Aartsma-Rus, A., Cameron, S., Jones,CC, Cook, SF, এবং Lochmüller, H. (2017)। 5q-লিঙ্কযুক্ত মেরুদন্ডের পেশীবহুল অ্যাট্রোফির ব্যাপকতা, ঘটনা এবং ক্যারিয়ার ফ্রিকোয়েন্সি - একটি সাহিত্য পর্যালোচনা। অরফানেট জে. রেয়ারডিস। 12, 124।
3. Sugarman, E.A., Nagan, N., Zhu, H., Akmaev, V.R., Zhou, Z., Rohlfs, E.M., Flynn, K., Hendrickson, B.C., Scholl, T., Sirko-Osadsa, D.A., and Allitto, B.A. (2012). Panethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 নমুনা। ইউর জে. হুম। জেনেট। 20, 27-32।
4. Lefebvre, S., Bürglen, L., Reboullet, S., Clermont, O., Burlet, P., Viollet, L., Benichou, B., Cruaud, C., Millasseau, P., Zeviani, M ., et al. (1995)। একটি মেরুদণ্ডের পেশীবহুল অ্যাট্রোফি-নির্ধারক জিনের সনাক্তকরণ এবং বৈশিষ্ট্য। সেল 80, 155-165।
5. Monani, UR, Lorson, CL, Parsons, DW, Prior, TW, Androphy, EJ, Burghes,AH, and McPherson, JD (1999)। একটি একক নিউক্লিওটাইড পার্থক্য যা স্প্লিসিং প্যাটার্ন পরিবর্তন করে এসএমএ জিন SMN1 কে কপি জিন SMN2 থেকে আলাদা করে। হুম। মোল.জেনেট। 8, 1177-1183।
6. Lorson, CL, Hahnen, E., Androphy, EJ, and Wirth, B. (1999)। SMN জিনের একটি একক নিউক্লিওটাইড স্প্লিসিং নিয়ন্ত্রণ করে এবং মেরুদন্ডের পেশীর অ্যাট্রোফির জন্য দায়ী। Natl. আকদ। বিজ্ঞান USA 96, 6307–6311।
7. Feldkötter, M., Schwarzer, V., Wirth, R., Wienker, TF, এবং Wirth, B. (2002)। রিয়েল-টাইম লাইট সাইক্লার PCR-এর উপর ভিত্তি করে SMN1 এবং SMN2 এর পরিমাণগত বিশ্লেষণ: দ্রুত এবং অত্যন্ত নির্ভরযোগ্য ক্যারিয়ার মেরুদণ্ডের পেশীগুলির তীব্রতার পরীক্ষা এবং পূর্বাভাস। আমি জে. হুম। জেনেট। 70, 358-368।
8. Finkel, RS, McDermott, MP, Kaufmann, P., Darras, BT, Chung, WK, Sproule,DM, Kang, PB, Foley, AR, Yang, ML, Martens, WB, et al. (2014) মেরুদণ্ডের পেশীবহুল অ্যাট্রোফি টাইপ I এবং ক্লিনিকাল ট্রায়ালের প্রভাবের পর্যবেক্ষণমূলক অধ্যয়ন। নিউরোলজি 83, 810-817।
9. ফাউস্ট, কেডি, নুরে, ই., মন্টগোমারি, সিএল, হার্নান্দেজ, এ., চ্যান, সিএম, এবং কাসপার, বিকে (2009)। ইন্ট্রাভাসকুলার AAV9 অগ্রাধিকারমূলকভাবে নবজাতকের নিউরন এবং অ্যাডাল্টাস্ট্রোসাইটকে লক্ষ্য করে। নাট। বায়োটেকনোল। 27, 59-65।
10. ডুক, এস., জসেমেট, বি., রিভিয়ের, সি., মারাইস, টি., ডুব্রেইল, এল., ডুয়ার, এএম, ফাইফে, জে., মৌলিয়ার, পি., কোলে, এমএ, এবং বারকাটস, এম. (2009)। স্ব-পরিপূরক AAV9 এর শিরায় প্রশাসন প্রাপ্তবয়স্ক মোটর নিউরনে ট্রান্সজিন ডেলিভারি সক্ষম করে। সেখানে। 17, 1187-1196।
11. ফাউস্ট, কেডি, ওয়াং, এক্স., ম্যাকগভর্ন, ভিএল, ব্রাউন, এল., বেভান, একে, হাইডেট, এএম, লে, টিটি, মোরালেস, পিআর, রিচ, এমএম, বুর্গেস, এএইচ, এবং কাসপার, বিকে (2010) ) SMN এর প্রাথমিক প্রসবোত্তর প্রসবের মাধ্যমে একটি মাউস মডেলে মেরুদন্ডের পেশীবহুল অ্যাট্রোফি ফিনোটাইপ উদ্ধার। নাট। বায়োটেকনোল। 28, 271-274।
12. Dominguez, E., Marais, T., Chatauret, N., Benkhelifa-Ziyyat, S., Duque, S., Ravassard, P., Carcenac, R., Astord, S., Pereira de Moura, A. , Voit, T., and Barkats, M. (2011)। একটি কোডন-অপ্টিমাইজড SMN1 সিকোয়েন্সের ইন্ট্রাভেনাস scAAV9 ডেলিভারি SMA ইঁদুরকে উদ্ধার করে। হুম। মোল। জেনেট। 20, 681-693।
For more information:1950477648nn@gmail.com
