AAVs পার্ট 3 সহ ভিভো জিন থেরাপির বর্তমান ক্লিনিকাল অ্যাপ্লিকেশন

GAN

GAN হল কেন্দ্রীয় এবং পেরিফেরাল স্নায়ুতন্ত্রের একটি অটোসোমাল রিসেসিভ নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার যা সাধারণত প্রগতিশীল দুর্বলতা এবং অ্যাটাক্সিয়া সহ উপস্থাপন করে। ব্যক্তিরাও সংবেদনশীল ক্ষতি এবং অ্যাম্বুলেশনের ক্ষতির শিকার হন এবং শ্বাসযন্ত্রের ব্যর্থতায় আত্মহত্যা করেন।

ক্রমবর্ধমান উত্তরাধিকার এবং স্মৃতি দুটি বিষয় যেগুলির মধ্যে সরাসরি সংযোগ নেই বলে মনে হয়, তবে তাদের মধ্যে একটি ঘনিষ্ঠ সম্পর্ক রয়েছে। রিসেসিভ ইনহেরিটেন্স বলতে বোঝায় জিনগত উত্তরাধিকারের ঘটনা যা জিনোমে বিদ্যমান কিন্তু সুস্পষ্ট ফেনোটাইপিক পরিবর্তন ঘটায় না। স্মৃতি বলতে বোঝায় মানুষের জ্ঞানীয় প্রক্রিয়া চলাকালীন তথ্য সংগ্রহ, সঞ্চয় এবং পুনরুদ্ধার করার ক্ষমতা। সুতরাং, কিভাবে এই দুটি বিষয় সংযুক্ত করা হয়?

প্রথমত, অব্যহতিমূলক উত্তরাধিকার এবং স্মৃতি উভয়ই স্নায়ুতন্ত্রের পণ্য। আমাদের মস্তিষ্কে কয়েক বিলিয়ন নিউরন রয়েছে, যা প্রিগ্যাংলিওনিক সাবস্ট্যান্টিয়া নিগ্রা এবং সিন্যাপসের মাধ্যমে তথ্য প্রেরণ করে। নিউরনের মধ্যে সংযোগ এবং সিন্যাপসের সংক্রমণ দক্ষতা সবই জিন দ্বারা প্রভাবিত হয়। অতএব, আমরা বলতে পারি যে স্নায়ুতন্ত্রের বিকাশ এবং কার্যকারিতা হ'ল রেসেসিভ উত্তরাধিকার এবং স্মৃতির মধ্যে একটি সেতু।

দ্বিতীয়ত, ক্রমবর্ধমান উত্তরাধিকার এবং স্মৃতিতেও পারস্পরিক প্রভাব সম্পর্ক রয়েছে। কিছু গবেষণায় দেখা গেছে যে জিনের ভিন্নতা স্মৃতিশক্তির কর্মক্ষমতাকে প্রভাবিত করতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, কিছু জিনের ক্ষতি বা মিউটেশন মস্তিষ্কে সিন্যাপ্সের গঠন এবং স্থিতিশীলতাকে প্রভাবিত করতে পারে, যার ফলে মানুষের স্মৃতিশক্তি প্রভাবিত হয়। একই সময়ে, মেমরি ট্রেনিং রিসেসিভ উত্তরাধিকারকেও প্রভাবিত করতে পারে। কিছু পরীক্ষায় দেখা গেছে যে নির্দিষ্ট পরিস্থিতিতে, স্মৃতির প্লাস্টিকতা নির্দিষ্ট জিনের অভিব্যক্তি এবং মিউটেশনকে প্রভাবিত করতে পারে, যার ফলে পৃথক বংশের ফিনোটাইপিক বৈশিষ্ট্যগুলি পরিবর্তন হয়।

অবশেষে, অব্যবহৃত উত্তরাধিকার এবং স্মৃতি উভয়ই পরিবর্তন এবং উন্নত করা যেতে পারে। যদিও আমরা আমাদের জিনোম পরিবর্তন করতে পারি না, আমরা একটি অনুকূল পরিবেশ এবং অনুশীলন তৈরি করে আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারি। উদাহরণস্বরূপ, একটি স্বাস্থ্যকর জীবনধারা, ভাল ঘুম এবং জ্ঞানীয় প্রশিক্ষণ স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে। একইভাবে, কিছু নতুন প্রযুক্তি এবং চিকিত্সা, যেমন জিন সম্পাদনা এবং জিন থেরাপি, উত্তরাধিকার-সম্পর্কিত অবস্থার চিকিত্সা এবং উন্নতি করতেও ব্যবহার করা যেতে পারে।

সারসংক্ষেপে, ক্রমবর্ধমান উত্তরাধিকার এবং স্মৃতির মধ্যে একটি ঘনিষ্ঠ সম্পর্ক রয়েছে। যদিও আমরা আমাদের জেনেটিক উত্তরাধিকারকে সম্পূর্ণরূপে নিয়ন্ত্রণ করতে পারি না, আমরা একটি অনুকূল পরিবেশ এবং অনুশীলন তৈরি করে আমাদের স্মৃতি পরিবর্তন এবং উন্নত করতে পারি, যা আমাদের ইতিবাচক হওয়া উচিত। এটা দেখা যায় যে আমাদের আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে, এবং Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ Cistanche এছাড়াও নিউরোট্রান্সমিটারের ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করতে পারে, যেমন অ্যাসিটাইলকোলিনের মাত্রা বৃদ্ধি এবং বৃদ্ধির কারণ, যা স্মৃতি এবং শেখার জন্য খুবই গুরুত্বপূর্ণ। এছাড়াও, Cistanche রক্ত ​​​​প্রবাহকে উন্নত করতে পারে এবং অক্সিজেন সরবরাহকে উন্নীত করতে পারে, যা নিশ্চিত করতে পারে যে মস্তিষ্ক পর্যাপ্ত পুষ্টি এবং শক্তি পায়, যার ফলে মস্তিষ্কের জীবনীশক্তি এবং সহনশীলতা উন্নত হয়।

মেমরি উন্নত করতে সম্পূরকগুলি জানুন ক্লিক করুন

নিউরোপ্যাথলজিকাল স্টাডির ভিত্তিতে, গিগাটন এক্সপ্রেশনের ক্ষয় হয় যা সেরিবেলার কর্টেক্স, ব্রেনস্টেম এবং মেরুদন্ডের পশ্চাৎ কলামগুলিকে প্রভাবিত করে, এটি AAV9 জিন স্থানান্তরের ইন্ট্রাথেকেল ডেলিভারির জন্য একটি আদর্শ প্রার্থী ব্যাধি তৈরি করে (বেইলি এট আল.63 দ্বারা পর্যালোচনা করা হয়েছে)।

মধ্যবর্তী ফিলামেন্টগুলিকে সংগঠিত ও অবনমিত করার জন্য গিগাক্সোনিন প্রয়োজন এবং ঘন বান্ডিলযুক্ত মধ্যবর্তী ফিলামেন্ট সহ বর্ধিত অ্যাক্সনের দিকে নিয়ে যায় (বেইলি এট আল.63 দ্বারা পর্যালোচনা করা হয়েছে)।

ন্যাশনাল ইনস্টিটিউট অফ হেলথ (NIH; ClinicalTrials.gov: NCT02362438) এ ইন্ট্রাথেকাল AAV9/GAN-এর একটি ধাপ 1 ডোজ বৃদ্ধির অধ্যয়ন চলছে।

ভবিষ্যত আউটলুক

AAV2 ব্যবহার করে প্রাথমিক ইন্ট্রাসেরিব্রাল জিন-ট্রান্সফার ট্রায়ালের প্রায় 2 দশক পরে, সিএনএসে জিন স্থানান্তরের পদ্ধতিগুলি ব্যাপকভাবে প্রসারিত হয়েছে। যখন ফোকাল জিন স্থানান্তর কাঙ্খিত হয়, যেমন PD এবং AADC-এর জন্য, AAV2 ভেক্টরের সাহায্যে এমআরআই-গাইডেড কনভেকশন-এনহান্সড ডেলিভারির মতো পদ্ধতি ব্যবহার করে ব্রেইনটিস্যুতে আরও সঠিক জিন স্থানান্তর করা সম্ভব।64-66

যাইহোক, বেশিরভাগ সিএনএস রোগের জন্য আদর্শভাবে পুরো সিএনএসে বিস্তৃত এবং দক্ষ জিন স্থানান্তর প্রয়োজন। নতুন AAV ক্যাপসিডের আবিষ্কার, যেমন AAV9, একাধিক স্টেরিওট্যাক্সিক ইনজেকশনের চেয়ে অনেক বেশি মাত্রায় জিন স্থানান্তর অনুমোদন করেছে। 9,10,67-69 পশুর মডেলে অসংখ্য অধ্যয়ন ছাড়াও, AAV9-এর প্রয়োগ একটি ইন্ট্রাথেকাল ইনজেকশনের পর ক্লিনিক্যাল ট্রায়ালে প্রদর্শিত হয়েছে। (GAN-এর জন্য) বা ইনট্রাভেনাস ইনজেকশনের মাধ্যমে (SMA13-এর মতো)।

এটি প্রত্যাশিত যে AAV9 বা অনুরূপ AAV ক্যাপসিডের ব্যবহার শীঘ্রই আরও CNS রোগে জিন থেরাপির প্রয়োগকে প্রসারিত করবে। যাইহোক, যেখানে AAV9 বৃহত্তর সংখ্যক সিএনএস রোগের চিকিত্সা করার ক্ষমতা ব্যাপকভাবে প্রসারিত করেছে, এটি এখনও মস্তিষ্ক জুড়ে সংখ্যালঘু কোষকে লক্ষ্য করে।70

সামনের দিকে তাকিয়ে, বৃহত্তর সিএনএস টার্গেটিং দক্ষতা সহ AAV ক্যাপসিডের একটি নতুন প্রজন্ম সিএনএস-নির্দেশিত জিন থেরাপি চিকিত্সার কার্যকারিতা বাড়াবে, সেইসাথে জিন থেরাপির মাধ্যমে সম্ভাব্যভাবে চিকিত্সা করা যেতে পারে এমন রোগের সংখ্যাকে প্রসারিত করবে।

ওকুলার ডিসঅর্ডারের জন্য ক্লিনিকাল ইন ভিভো জিন থেরাপি

জিন থেরাপি মূলধারার চিকিৎসা অনুশীলনে তার স্থান অর্জন করেছে লুক্সটার্নের এফডিএ অনুমোদনের পর, একটি AAV2-উত্তরাধিকারসূত্রে রেটিনাল ডিজিজ (IRD) রেটিনাল পিগমেন্ট এপিথেলিয়াম (RPE)65-LCA (LCA2) ভিত্তিক চিকিৎসা।

এই সাফল্যটি কয়েক দশক ধরে একাধিক গোষ্ঠীর কাজের উপর ভিত্তি করে তৈরি হয়েছিল, যার মধ্যে একটি পণ্যকে বাণিজ্যিকীকরণ করতে গিয়েছিল। 71-76 চিকিত্সা করা রোগীরা আলোর সংবেদনশীলতা এবং চাক্ষুষরূপে নির্দেশিত আচরণে জীবন পরিবর্তনকারী উন্নতি প্রদর্শন করেছিলেন।

RPE65 জীববিজ্ঞানের বিশদ সারসংক্ষেপ, প্রাণীর মডেলগুলিতে প্রাক-ক্লিনিকাল স্টাডিজ এবং একাধিক গোষ্ঠীর দ্বারা জিন থেরাপির সাহায্যে LCA2-এর চিকিত্সা ইতিমধ্যেই প্রকাশিত হয়েছে৷77,78

এই প্রোগ্রামের নাটকীয় সাফল্য একাডেমিয়া এবং শিল্পকে একইভাবে অনুঘটক করেছে ধারণার প্রমাণ প্রতিষ্ঠা করতে যে জিন থেরাপি অন্যান্য রেটিনা রোগের প্রাণীর মডেলগুলিতে দৃষ্টি পুনরুদ্ধার বা সংরক্ষণ করতে পারে, যার মধ্যে AMD, choroideremia, ACHM, রেটিনাইটিস পিগমেন্টোসা এবং XLRS.79- সহ কিন্তু সীমাবদ্ধ নয়। 85

মজার বিষয় হল, যাইহোক, এই প্রাক-ক্লিনিকাল সাফল্যগুলি ধারাবাহিকভাবে ক্লিনিকাল ফলাফলগুলিতে অনুবাদ করেনি যতটা শক্তিশালী LCA2 রোগীদের মধ্যে পর্যবেক্ষণ করা হয়েছে। এবং/অথবা ইমিউন প্রতিক্রিয়া সম্ভবত একটি ভূমিকা পালন করেছে।

রেটিনাল জিন থেরাপি স্পেস এবং বৃহত্তর জিন থেরাপি ক্ষেত্রে ভবিষ্যত সাফল্য নির্ভর করবে সম্ভাব্য থেরাপিউটিক ডোজ রেঞ্জগুলি সনাক্ত করার উপর যা (1) প্রাইমেট রেটিনায় উপযুক্ত কোষের ধরনকে লক্ষ্য করার এবং (2) থেরাপিউটিক ট্রান্সজিন এক্সপ্রেশনের পর্যাপ্ত স্তরের চালনা করার প্রমাণিত ক্ষমতার উপর ভিত্তি করে। . যেখানে অনেকগুলি কারণ AAV এর ট্রপিজম, ট্রান্সডাকশন দক্ষতা এবং রেটিনায় সম্পর্কিত ইমিউন প্রতিক্রিয়াতে অবদান রাখে, সেখানে প্রসবের পথটি বিশেষভাবে গুরুত্বপূর্ণ। বর্তমান এবং উন্নয়নশীল পদ্ধতির সংক্ষিপ্তসার, তাদের সুবিধা এবং অসুবিধাগুলি এবং প্রাসঙ্গিক ক্লিনিকাল উদাহরণগুলি নীচে আলোচনা করা হয়েছে।

সুব্রেটিনাল ইনজেকশন (এসআরআই)

বেশিরভাগ ক্লিনিকাল ট্রায়ালে এসআরআই নিযুক্ত করা হয় কারণ এটি থেরাপিউটিককে সিটুতে বসানোর অনুমতি দেয় (ফটোরিসেপ্টর (পিআর) এবং আরপিই-এর মধ্যে একটি অস্ত্রোপচারের মাধ্যমে তৈরি স্থান যাকে সাবরেটিনাল "ব্লেব" হিসাবে উল্লেখ করা হয়)।

বেশিরভাগ আইআরডি পিআর-নির্দিষ্ট জিনের মিউটেশনের কারণে ঘটে। সবচেয়ে সাধারণ ক্লিনিকাল টার্গেটসেলের (অর্থাৎ, আরপিই এবং পিআর) নৈকট্য ছাড়াও, এই বগিটির প্রতিরোধ ক্ষমতার কারণে এসআরআই আকর্ষণীয়। পদ্ধতিগতভাবে বিতরণ করা AAV-এর বিপরীতে, সাবরেটিনলি ডেলিভারি করা ভেক্টর পূর্ববর্তী চেম্বার-সম্পর্কিত ইমিউন ডেভিয়েশন (ACAID) থেকে তুলনামূলকভাবে কম ইমিউন রেসপন্সাকিন বের করে।93,94

যাইহোক, এসআরআই একটি চ্যালেঞ্জিং কৌশল, যাকে "নিজের কাছে প্রায় একটি উপ-বিশেষত্ব" হিসাবে বর্ণনা করা হয়েছে। , ছানি প্রগতি, বা রেটিনাল/কোরয়েডাল হেমোরেজ।96

সাবরেটিনাল ব্লেব তৈরির জন্য অন্তর্নিহিত RPE থেকে রেটিনাকে বিচ্ছিন্ন করা প্রয়োজন। থিকোন-এক্সক্লুসিভ ফোভিয়া বিচ্ছিন্নতার জন্য বিশেষভাবে সংবেদনশীল। কিছু LCA2 রোগীর ফোভিয়ার নিচে ভেক্টরের SRI সেন্ট্রাল রেটিনাল পাতলা হয়ে যাওয়া এবং চাক্ষুষ তীক্ষ্ণতা হারানোর দিকে পরিচালিত করে।75

কোরয়েডারেমিয়া রোগীদের মধ্যে রেটিনার পুরুত্বের অনুরূপ হ্রাস পরিলক্ষিত হয়েছে।96সাবরেটিনাল জিন থেরাপির অস্ত্রোপচারের কৌশলটি প্রতিষ্ঠিত সাবরেটিনাল পদ্ধতির উপর পূর্বাভাস দেওয়া হয়েছে, যেমন সাবরেটিনাল টিস্যু প্লাজমিনোজেন অ্যাক্টিভেটর (টিপিএ) ইনজেকশন এএমডির সাথে সম্পর্কিত সাবরেটিনাল হেমোরেজের জন্য।

যাইহোক, আইআরডি-তে উপস্থিত রেটিনাল কাঠামোর বিশেষ বৈশিষ্ট্যগুলির সাথে কৌশলটিকে মানিয়ে নিতে নির্দিষ্ট বিবেচনা করা আবশ্যক। সাবরেটিনাল জিন থেরাপিতে ভিট্রিওরেটিনাল সার্জনরা ইনট্রাঅপারেটিভ অপটিক্যাল কোহেরেন্স টমোগ্রাফি (ওসিটি) এর ইউটিলিটি রিপোর্ট করেছেন, যা অস্ত্রোপচারের সময় ভিভো রিয়েল-টাইম ফিডব্যাকের অনুমতি দেয়।97

একটি মাইক্রোনিডেল (সাধারণত একটি 38- থেকে 41-গেজ, টেফলন-টিপড, প্রসারণযোগ্য বা অপ্রসারিতযোগ্য, একটি ক্যানুলা যা অ্যাপারস প্ল্যানা ট্রোকারের মাধ্যমে স্থাপন করা হয়) দিয়ে সাবরেটিনালব্লেব তৈরি করা একটি চ্যালেঞ্জিং এবং সমালোচনামূলক। পদ্ধতির ধাপ.98

সুই-অনুপ্রবেশের ধাপে ত্রুটির একটি সংকীর্ণ মার্জিন রয়েছে: সুচের ডগায় অত্যধিক গভীর অনুপ্রবেশের ফলে রক্তক্ষরণ, ক্যানুলা টিপ বাধা, অনিচ্ছাকৃত সুপ্রাকোরয়েডাল ভেক্টর ডেলিভারি বা স্থায়ী RPE আঘাত হতে পারে; যাইহোক, খুব অগভীর সূঁচের প্রবেশ ব্লেব গঠনের সময় ইন্ট্রারেটিনাল হাইড্রেশন দ্বারা রেটিনোস্কিসিস তৈরি করতে পারে।97

কিছু সার্জন এই স্থানটিতে ভেক্টর ইনজেকশন দেওয়ার আগে ভারসাম্যযুক্ত লবণের দ্রবণ (BSS) দিয়ে তৈরি একটি "প্রি-ব্লেব" তৈরি করেন, যা ব্লেব তৈরির সময় ভিট্রিয়াস ক্যাভিটিতে ভেক্টরের ক্ষতি রোধ করতে পারে।

আরেকটি অস্ত্রোপচারের বিবেচনা হল বর্তমান ট্রান্সভার্সাল সাবরেটিনাল ডেলিভারি পদ্ধতির সাথে যুক্ত অভিন্ন এবং সঠিক ভলিউম ডেলিভারির অন্তর্নিহিত অসুবিধা।

ভেক্টর ভলিউম একটি BSS প্রাক-ব্লেব ব্যবহার দ্বারা প্রভাবিত হতে পারে, রেটিনোটমি সাইট থেকে ভিট্রিয়াস এগ্রেস থেকে ভেক্টরের ক্ষতি এবং সার্জনের বিচক্ষণতার কারণে অসম্পূর্ণ টার্গেটভেক্টর ভলিউম ডেলিভারি (ফোভেলস্ট্রেচিং বা ম্যাকুলার হোল গঠনের জন্য উদ্বেগ বা অন্যান্য নিরাপত্তা বিবেচনা)।

ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে যেখানে অল্প সংখ্যক বিষয়ের সাথে ডোজ-বর্ধিতকরণের সিদ্ধান্ত নেওয়া হয়, এটি যথাযথভাবে সুরক্ষা বা কার্যকারিতার সিদ্ধান্ত নেওয়া চ্যালেঞ্জিং হতে পারে যদি না ডোজ করা সমস্ত রোগীদের মধ্যে সুনির্দিষ্ট এবং অভিন্ন ভেক্টর ভলিউম ডেলিভারির নিশ্চিতকরণ অর্জন করা যায়।

এটি লক্ষ করাও গুরুত্বপূর্ণ যে, এর আপেক্ষিক প্রতিরোধ ক্ষমতা থাকা সত্ত্বেও, AAV ভেক্টরগুলি এখনও একটি প্রতিকূল প্রভাবের স্তরে পৌঁছাতে এবং সাবরেটিনাল স্পেসে হোস্ট-সেল প্রতিক্রিয়া জানাতে সক্ষম।

ইউনিভার্সিটি কলেজ লন্ডনে (ClinicalTrials.gov: NCT00643747) RPE{{0}LCA-এর জন্য ফেজ I/IIক্লিনিক্যাল ট্রায়ালগুলিতে, AAV2-RPE65.71,99 এর 1 1012 vg SRI অনুসরণ করে চোখের প্রদাহ লক্ষ্য করা গেছে

ইউনিভার্সিটি অফ পেনসিলভানিয়া/ইউনিভার্সিটি অফ ফ্লোরিডা ট্রায়ালে (ClinicalTrials.gov: NCT00481546) কোনো প্রদাহ লক্ষ্য করা যায়নি। NantesUniversity Hospital ট্রায়ালে (ClinicalTrials.gov: NCT01496040), যেটি উল্লেখযোগ্যভাবে একটি ভিন্ন AAV ক্যাপসিড (AAV4) ব্যবহার করেছে, স্পার্ক থেরাপিউটিকসের ফেজ III ট্রায়ালে (ClinicalTrials.gov:096mm) প্রদাহটি 4.8 1010 vg.100 এ উল্লেখ করা হয়েছে। পর্যবেক্ষণ করা হয়েছে 1.5 1011 vg.76,101 উল্লেখযোগ্য প্রদাহ এছাড়াও 1 1011 vg এ choroideremia জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়ালে পরিলক্ষিত হয়েছে। 90,102

বিভিন্ন মাত্রায় যে প্রদাহটি ক্লিনিকালভাবে পরিলক্ষিত হয়েছে সেগুলি ভেক্টর উত্পাদন এবং বৈশিষ্ট্য, AAV ক্যাপসিড এবং অন্তর্নিহিত রেটিনাল রোগের অবস্থার পার্থক্যের জন্য দায়ী হতে পারে।

যেহেতু ফোকাস এখন আইআরডি-র জন্য জিন থেরাপির মূল্যায়নে স্থানান্তরিত হয়েছে যেখানে লক্ষ্য কোষগুলি পিআর, তাই জিন-প্রতিস্থাপন পণ্যের প্রাচুর্য এবং ভেক্টর ডোজিংয়ের মধ্যে সম্পর্ক বিবেচনা করা মূল্যবান।

যেকোন জিন থেরাপি সফল হওয়ার জন্য, পর্যাপ্ত থেরাপিউটিক ট্রান্সজেন এক্সপ্রেশন (যেমন, প্রোটিন) মাত্রা এমন মাত্রায় অর্জন করতে হবে যা নিয়ন্ত্রণে অযোগ্য প্রদাহ সৃষ্টি করে না। আদর্শভাবে, পশুর মডেলগুলিতে ন্যূনতম কার্যকর ডোজ এবং NOAEL (নোবেজযোগ্য প্রতিকূল প্রভাব স্তর) এর মধ্যে একটি পর্যাপ্ত পরিসর থাকা উচিত যাতে একটি ফেজ I/IIdose-এস্কেলেশন অধ্যয়ন করা যেতে পারে।

লজিক নির্দেশ করে যে রেটিনাল প্রোটিনের ত্রুটির কারণে সৃষ্ট আইআরডিগুলি তুলনামূলকভাবে নিম্ন স্তরে প্রকাশিত হতে পারে জিন থেরাপির মাধ্যমে আরও সহজে সমাধান করা যেতে পারে।

IRD বনাম ক্লিনিকাল ফলাফলের বৃহৎ পশু মডেলের প্রাক-ক্লিনিকাল অনুসন্ধানের তুলনা এই ধারণাটিকে সমর্থন করে, যদিও প্রকাশিত ক্লিনিকাল ফলাফলগুলি খুব কমই রয়ে গেছে। AGTC দ্বারা স্পন্সর করা প্রিক্লিনিকাল স্টাডিজ RPGR X-লিঙ্কড রেটিনাইটিস পিগমেন্টোসা (XLRP) এর রোগাক্রান্ত ক্যানিন মডেলে AAVRPGR (রেটিনাইটিস পিগমেন্টোসা GTPase রেগুলেটর) মূল্যায়ন করেছে।103 কার্যকারিতা (ফান্ডাস অটোফ্লুরোসেন্সের উন্নতি) ডোজ 1038 এবং 1038 কম ডোজে রিপোর্ট করা হয়েছে। এই বছরের ASGCT সভায় 4.5 1011 vg.103 বায়োজেনের 6-মাসের AAV-RPGR ফেজ I/II ক্লিনিকাল ট্রায়ালের ফলাফল উপস্থাপন করা পর্যন্ত দেখা যায়নি।

এটি উচ্চ মাত্রায় (5 1011 ভিজি) চিকিত্সা করা একজন রোগীর ছয়জন চিকিত্সা করা XLRP রোগীর ভিজ্যুয়াল ক্ষেত্রের উন্নতি, "অসাধারণ চাক্ষুষ উন্নতি" এবং "সম্ভাব্য আউটার সেগমেন্ট পুনর্জন্মের প্রমাণ" রিপোর্ট করেছে। পরিচালনাযোগ্য প্রদাহ শুধুমাত্র এই উচ্চ-ডোজ গ্রুপে পরিলক্ষিত হয়েছিল।

যদিও এখনও উপস্থাপিত/প্রকাশিত হয়নি, AGTC-এর প্রেস রিলিজ 104 (তারিখ অ্যাক্সেস করা হয়েছে 6-12-20) বলে যে 17 জনের মধ্যে 9 জন চিকিত্সা করা রোগীর দৃষ্টিতে উন্নতি হয়েছে, যা মাইক্রোপেরিমেট্রি এবং/অথবা সর্বোত্তম-সংশোধিত ভিজ্যুয়াল তীক্ষ্ণতা (BCVA) দ্বারা পরিমাপ করা হয়েছে। শুধুমাত্র সাবম্যাকুলার ইনজেকশনের রোগীরাই এই উন্নতি দেখিয়েছেন।

ইনজেকশনের 6 মাস পরে, সেই নয়জন রোগীর উন্নতি স্থিতিশীল ছিল। এই রোগীদের মধ্যে চারটিতে (4/8 পরীক্ষা করা হয়েছে), চাক্ষুষ সংবেদনশীলতার উন্নতি হয়েছে (যেমন, মাইক্রোপেরিমেট্রি)।

প্রোটিওমিক বিশ্লেষণ প্রকাশ করে যে পিআর সেন্সরি সিলিয়াম (পিএসসি) প্রতি RPGR-এর প্রায় 2,000 অণু রয়েছে, যা এটিকে রডগুলিতে 1,087তম সবচেয়ে সমৃদ্ধ প্রোটিন তৈরি করে৷105 বিপরীতে, প্রাক-ক্লিনিকাল স্টাডিজ AAV-সাইক্লিক নিউক্লিওটাইড-গেটেড চ্যানেলের মূল্যায়ন করে (CNGB3) CNGB3 ACHM-এর অ্যাডগ মডেলে 5 1010 vg এবং প্রদাহ 5 1011 vg-তে রেটিনাল ফাংশনে শুধুমাত্র সামান্য উন্নতি প্রকাশ করেছে।

CNGB3 ACHM-এর জন্য ফেজ I/II ট্রায়ালগুলি 2016 সালে AGTC এবং MeiraGTx উভয়ের দ্বারা শুরু হয়েছিল, কিন্তু ক্লিনিকাল ফলাফলগুলি এখনও উপস্থাপিত/প্রকাশিত হয়নি। সাইক্লিক নিউক্লিওটাইড-গেটেড চ্যানেলগুলি উচ্চভাবে প্রকাশ করা হয় ( 61,000 অণু প্রতি পিএসসি), এগুলিকে RPGR-এর তুলনায় অনেক বেশি করে তোলে।105

সাইক্লিকনিউক্লিওটাইড-গেটেড চ্যানেল সাবুনিট আলফা 3 (CNGA3) ACHM-এর একটি ভেড়ার মডেলে প্রিক্লিনিকাল স্টাডিজ 1.8 1011 ভিজি (সর্বনিম্ন ডোজটেস্টেড) এবং প্রদাহ 6.0 1011 ভিজিতে রেটিনাল ফাংশনে শক্তিশালী উন্নতি প্রকাশ করেছে।

ইউনিভার্সিটি হসপিটাল টিউবিনজেন এবং লুডভিগ ম্যাক্সিমিলিয়ান ইউনিভার্সিটি অফ মিউনিখ (ClinicalTrials.gov: NCT02610582)-এ পরিচালিত ফেজ I/II ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি নিম্নলিখিত ডোজগুলিতে রোগীদের চিকিত্সা করেছে: 1 1010 vg, 5 1010 vg, or 1 1011 vg.91

কোনো নিয়ন্ত্রণযোগ্য প্রদাহের খবর পাওয়া যায়নি, এবং ভেক্টর দ্বারা মধ্যস্থতা করা জৈবিক কার্যকলাপের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, সমস্ত মাত্রায় ভিজ্যুয়াল তীক্ষ্ণতা, বৈপরীত্য সংবেদনশীলতা এবং বর্ণগত বৈষম্যের থ্রেশহোল্ডের সামান্য উন্নতি পরিলক্ষিত হয়েছে।

RPGR-XLRP-এর তুলনায় CNGA3-ACHM-এ প্রিক্লিনিকাল স্টাডিতে থেরাপি দেওয়ার জন্য প্রয়োজনীয় ডোজগুলি বেশি ছিল, যদিও CNGA3-ACHM ক্লিনিকাল ফলাফলগুলি ইঙ্গিত করে যে IRDগুলি উচ্চভাবে প্রকাশিত জিনের ত্রুটির কারণে সৃষ্ট এখনও সফল হতে পারে।

কিছু আইআরডি, যেমন MYO7A-সম্পর্কিত উশার সিন্ড্রোম এবং ABCA4-সংশ্লিষ্ট স্টারগার্ড রোগ, মিউটেশন ইনজিনের কারণে ঘটে যার জন্য কোডিং সিকোয়েন্সগুলি একটি স্ট্যান্ডার্ডএএভি ভেক্টর (প্যাকেজিং ক্ষমতা 5 কেবি) এর মধ্যে ফিট করার জন্য খুব বড়।

লেন্টিভাইরাস, যা একটি বৃহত্তর পেলোড (9.7 কেবি) মিটমাট করতে পারে, তাই 2011/2012 সালে শুরু হওয়া ফেজ I/II ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে এই IRDগুলিকে মোকাবেলা করার জন্য বেছে নেওয়া হয়েছিল। উভয় ট্রায়ালের জন্য জৈবিক কার্যকলাপের কোন রিপোর্ট প্রকাশিত হয়নি।

এটিকে দায়ী করা হয় যে লেন্টিভাইরাস খারাপভাবে পোস্টমিটোটিক পিআর, 106,107 টার্গেট সেল USH1B এবং Stargardt উভয়ের মধ্যে স্থানান্তর করে। দ্বৈত AAV ​​ভেক্টর প্ল্যাটফর্ম তৈরি করার জন্য একাধিক গোষ্ঠীর দ্বারা বর্তমানে প্রচেষ্টা চলছে যা PRs.108,109-এ বড় জিন সরবরাহের প্রচার করবে

মনোজেনিক রোগের বাইরে, এএভি এএমডি (ওয়েট এএমডি) এর নিওভাসকুলার ফর্মের জন্য এককালীন চিকিত্সা হিসাবে কাজ করার জন্য এসআরআই এর মাধ্যমে রেটিনায় অ্যান্টিভাসকুলার এন্ডোথেলিয়াল গ্রোথ ফ্যাক্টর (ভিইজিএফ) রিএজেন্টগুলিকে ভেক্টরাইজ করতেও ব্যবহৃত হচ্ছে।

এটি VEGF ইনহিবিটরদের মান-অব-কেয়ার মাসিক ইন্ট্রাভিট্রিয়াল ইনজেকশনের (আইভিআই) তুলনায় একটি সম্ভাব্য উন্নতির প্রতিনিধিত্ব করে যা কম সম্মতিতে ভুগতে পারে। REGENXBIO সম্প্রতি একটি ফেজ I/IIa ট্রায়াল সম্পন্ন করেছে যেখানে পাঁচটি সমগোত্রের রোগীরা প্রতি চোখে 3 109 vg এবং 2.4 1011 vg এর মধ্যে AAV8- anti VEGF ফ্যাব ডোজ পেয়েছেন। প্রোটিন এক্সপ্রেশন লেভেলে ডোজ-নির্ভর বৃদ্ধি 1 মাসের পাইতে পরিলক্ষিত হয়েছিল

কোনও ওষুধ-সম্পর্কিত AEs ছিল না এবং কোনও ইমিউন প্রতিক্রিয়া বা ড্রাগ-সম্পর্কিত চোখের প্রদাহের কোনও ক্লিনিকাল লক্ষণ ছিল না। কোহর্ট 1 (3 109 ভিজি/চোখ) বা কোহর্ট 2 (1 1010 ভিজি/চোখ) এর মধ্যে উন্নতির কোনও স্পষ্ট লক্ষণ উল্লেখ করা হয়নি, কোহোর্ট 3 (6 1010 ভিজি/চোখ) রোগীদের মধ্যে বিসিভিএ এবং কেন্দ্রীয় রেটিনাল পুরুত্বের উন্নতি দেখা গেছে। কোহোর্ট 3-এর 50% রোগী 2 বছর পর্যন্ত চিকিত্সার পরে ইনজেকশন-মুক্ত থাকেন (অর্থাৎ IVIs VEGF ইনহিবিটার নেই)।

অতি সম্প্রতি, কোহর্ট 5 (2.5 1011 vg/ey) এর ফলাফলে দেখা গেছে যে 73% রোগী চিকিত্সার পর অন্তত 9 মাস পর্যন্ত ইনজেকশন-মুক্ত ছিলেন। REGENXBIO এর বিতরণ পদ্ধতি পরিবর্তন করার পরিকল্পনা রয়েছে।

এর লক্ষ্য হল একটি মাইক্রোক্যানুলার মাধ্যমে সাবরেটিনাল স্পেসে AAV সরবরাহ করা যা সুপ্রাকোরয়েডাল স্পেস থেকে রেটিনার পশ্চাৎভাগে প্রবেশ করে (নীচের বিভাগটি দেখুন) এবং এটি করার মাধ্যমে, চিকিত্সার অ্যাক্সেসযোগ্যতা বৃদ্ধি করা (ভিট্রেক্টমি/ফুল-ব্লাউনসার্জারির প্রয়োজন হবে না)।আরেকটি বিষয়। আইআরডি জিন থেরাপি ক্ষেত্রের মধ্যে আগ্রহের বিষয় হল সাবরেটিনাল পদ্ধতির সুবিধার জন্য ঝুঁকির বিকশিত বিশ্লেষণ।

একটি উদাহরণ হল SRIis এর মাধ্যমে শঙ্কু-এক্সক্লুসিভ ফোভিয়া বিচ্ছিন্ন করা বাঞ্ছনীয় কিনা। রেটিনা সংরক্ষণ (যেমন, GUCY2DLCA1) সত্ত্বেও গুরুতর কার্যকরী ঘাটতির উপস্থিতি দ্বারা চিহ্নিত কিছু আইআরডিতে, ম্যাকুলার এসআরআই একটি আকর্ষণীয় ঝুঁকি-সুবিধা অনুপাত তৈরি করে। 110,111 সহজ কথায় বলতে গেলে, সম্পূর্ণভাবে অকার্যকর ফোভাল শঙ্কুযুক্ত রোগীদের কার্যকারিতার ক্ষেত্রে ঝুঁকিহীন ঝুঁকি থাকে তাদের সংরক্ষিত রেটিনাল লেমিনার আর্কিটেকচার হিসাবে লাভের সম্ভাবনা তাদের (1) অস্ত্রোপচারের ফোভাল বিচ্ছিন্নতা সহ্য করার সম্ভাবনা বেশি এবং (2) সম্ভাব্য থেরাপিতে আরও বেশি গ্রহণযোগ্য করে তোলে।

এটি এমন রোগীদের সাথে বিপরীতে যারা শঙ্কুর কার্যকারিতা ধরে রাখে এবং সক্রিয়ভাবে রেটিনার অবক্ষয় (অর্থাৎ, রেটিনাইটিস পিগমেন্টোসা) করে। পরবর্তী পরিস্থিতিতে, বিচ্ছিন্নতার মার্জিনের বাইরে পার্শ্ববর্তীভাবে ছড়িয়ে দিতে সক্ষম AAV-এর SRI ফোভাল বিচ্ছিন্নতার সাথে সম্পর্কিত ঝুঁকিগুলি এড়ানোর সময় ফোভাল শঙ্কুতে জিন এক্সপ্রেশনের থেরাপিউটিক স্তরের মধ্যস্থতা করতে পারে।

প্রকৃতপক্ষে, এই ধরনের ভেক্টরের অতিরিক্ত-ফোভাল এসআরআই (AAV44.9 ভিত্তিক) অস্ত্রোপচারের সময় ফোভিয়াকে বিচ্ছিন্ন করার প্রয়োজন ছাড়াই ম্যাকাকের ফোভাল শঙ্কুর 98% ট্রান্সডাকশনকে উন্নীত করেছে।

উপরন্তু, এই অভিনব ভেক্টরগুলি যেগুলি ইনজেকশন ব্লেবমে থেকে পার্শ্ববর্তীভাবে ছড়িয়ে পড়ে রেটিনার একটি বৃহত্তর বিস্তৃতি জুড়ে কার্যকরী উন্নতি করতে সক্ষম করে।112 অস্ত্রোপচারের জটিলতা সত্ত্বেও, এসআরআই যে অনেক সুবিধা প্রদান করে (বাইরের রেটিনাল কোষে শক্তিশালী জিনের অভিব্যক্তি, ডেলিভারি toa তুলনামূলকভাবে ইমিউন- বিশেষ সুবিধাপ্রাপ্ত সাইট, আইআরডি-কে সম্বোধন করার ক্ষেত্রে এর প্রমাণিত সাফল্য, এবং এর নিরাপত্তা আরও বাড়াতে অভিনব ক্যাপসিড প্রযুক্তি অন্বেষণ করা হচ্ছে) পরামর্শ দেয় যে এই বিতরণ পদ্ধতি কিছু সময়ের জন্য ব্যবহার করা অব্যাহত থাকবে।

For more information:1950477648nn@gmail.com