AAVs পার্ট 2 সহ ভিভো জিন থেরাপির বর্তমান ক্লিনিক্যাল অ্যাপ্লিকেশন

SGT-001 (ClinicalTrials.gov: NCT03368742) ব্যবহার করে সলিড বায়োসায়েন্সেস AAV9 ব্যবহার করে একটি ফেজ 1/2 ওপেন-লেবেল ক্লিনিকাল ট্রায়াল শুরু করেছে এবং একটি CK8 পেশী-নির্দিষ্ট প্রবর্তক (SGT-001) ​​কঙ্কাল এবং কার্ডিয়াকমাসকেল লক্ষ্য করে ডিএমডি অধ্যয়ন।

মায়োকার্ডিয়াম এবং মেমরির মধ্যে সম্পর্ক একটি গবেষণা ক্ষেত্র যা সাম্প্রতিক বছরগুলিতে অনেক মনোযোগ পেয়েছে। মায়োকার্ডিয়াম কার্ডিয়াক পেশী টিস্যু বোঝায়। হৃৎপিণ্ডের প্রধান অংশ হিসেবে, এটি শুধুমাত্র রক্ত ​​পাম্প করার ভূমিকাই পালন করে না, মানুষের স্বাস্থ্যের ওপরও গুরুত্বপূর্ণ প্রভাব ফেলে। স্মৃতি মানুষের চেতনা এবং আচরণের ভিত্তিগুলির মধ্যে একটি এবং এর গুরুত্ব স্বতঃসিদ্ধ। তাই মায়োকার্ডিয়াম এবং মেমরি মধ্যে সংযোগ কি?

প্রথমত, মায়োকার্ডিয়াম এবং স্মৃতির মধ্যে একটি ঘনিষ্ঠ সম্পর্ক রয়েছে। গবেষণায় দেখা গেছে যে হৃদরোগে আক্রান্ত রোগীরা স্মৃতিশক্তি হ্রাসের মতো জ্ঞানীয় কর্মহীনতার সম্মুখীন হবেন। এর কারণ হল হৃদরোগ মানুষের শরীরের ক্ষতি করতে পারে, যার ফলে মস্তিষ্কে দুর্বল রক্ত ​​প্রবাহ বা হাইপোক্সিয়ার মতো সমস্যা দেখা দেয়, যা মানুষের স্মৃতিশক্তিকে প্রভাবিত করে। অতএব, স্বাভাবিক স্মৃতিশক্তি এবং জ্ঞানীয় কার্যকারিতা বজায় রাখার জন্য মায়োকার্ডিয়ামকে সুস্থ রাখা অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ।

মায়োকার্ডিয়াল ব্যায়াম স্মৃতিশক্তির উন্নতিতে ইতিবাচক প্রভাব ফেলে। ব্যায়াম মানুষের মায়োকার্ডিয়ামের স্বাস্থ্যের উন্নতি করতে পারে, মায়োকার্ডিয়ামের স্থিতিস্থাপকতা এবং নমনীয়তা বাড়াতে পারে, হৃৎপিণ্ডের রক্ত ​​পাম্প করার ক্ষমতা বাড়াতে পারে, মায়োকার্ডিয়ামের স্থিতিশীলতা এবং সহনশীলতা উন্নত করতে পারে এবং মায়োকার্ডিয়ামকে মস্তিষ্কে রক্ত ​​​​পরিবহন করতে সাহায্য করে, যার ফলে এটি বজায় থাকে। মস্তিষ্কের স্বাস্থ্য। এছাড়াও, ব্যায়াম ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়াল কোষের কার্যকারিতা বাড়াতে পারে, মস্তিষ্কে রক্ত ​​​​প্রবাহ বাড়াতে পারে এবং মস্তিষ্কের নিউরনের বৃদ্ধি এবং মেরামতকে উন্নীত করতে সাহায্য করে, যার ফলে মানুষের স্মৃতিশক্তি উন্নত হয়।

সংক্ষেপে, মায়োকার্ডিয়াম এবং স্মৃতির মধ্যে প্রকৃতপক্ষে একটি নির্দিষ্ট সম্পর্ক রয়েছে। অতএব, আমাদের সর্বদা আমাদের মায়োকার্ডিয়ামের স্বাস্থ্যের প্রতি মনোযোগ দেওয়া উচিত এবং মায়োকার্ডিয়ামের স্থিতিশীলতা এবং সহনশীলতা উন্নত করতে এবং মৌলিকভাবে আমাদের স্মৃতিশক্তি এবং জ্ঞানীয় ফাংশন বজায় রাখার জন্য ব্যায়ামের মতো স্বাস্থ্যকর কার্যকলাপে সক্রিয়ভাবে অংশগ্রহণ করা উচিত। শুধুমাত্র এইভাবে আমরা জীবনের সৌন্দর্য আরও ভালভাবে উপভোগ করতে পারি এবং একটি ভাল আগামীকে স্বাগত জানাতে পারি। দেখা যায় আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে। Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ Cistanche এর অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট, অ্যান্টি-ইনফ্লেমেটরি এবং অ্যান্টি-এজিং প্রভাব রয়েছে, যা মস্তিষ্কে অক্সিডেটিভ এবং প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া কমাতে সাহায্য করতে পারে, যার ফলে স্নায়ুতন্ত্রের স্বাস্থ্য রক্ষা করে। এছাড়াও, Cistanche স্নায়ু কোষের বৃদ্ধি এবং মেরামতকেও প্রচার করতে পারে, যার ফলে নিউরাল নেটওয়ার্কগুলির সংযোগ এবং কার্যকারিতা বৃদ্ধি পায়। এই প্রভাবগুলি স্মৃতিশক্তি, শেখার ক্ষমতা এবং চিন্তার গতি উন্নত করতে সাহায্য করতে পারে এবং জ্ঞানীয় কর্মহীনতা এবং নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের ঘটনাকে প্রতিরোধ করতে পারে।

মস্তিষ্কের কার্যকারিতা উন্নত করার উপায়গুলি জানুন ক্লিক করুন

এই ক্যাসেটে নিউরোনাল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস (এনএনওএস)-বাইন্ডিং ডোমেন রয়েছে, পেশী পারফিউশন বাড়ানোর জন্য এসআরএস 16/17 দ্বারা এনকোড করা হয়েছে। 5।

পরিপূরক সক্রিয়করণের সাথে বারবার সমস্যা হয়েছে যার ফলে এফডিএ দ্বারা 2টি ক্লিনিকাল হোল্ড হয়েছে। 2018 সালে প্রথমটি থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া সম্পর্কিত ছিল। দ্বিতীয়টি ছিল 2019 সালের অক্টোবরে কারণ আরও বিস্তৃত পরিপূরক সক্রিয়করণ লাল রক্ত ​​​​কোষ (RBCs) কে প্রভাবিত করে এবং কিডনি ক্ষতি এবং কার্ডিওপালমোনারি অপ্রতুলতা সৃষ্টি করে।

সলিড ট্রায়ালের জন্য ক্লিনিকাল ফলাফলগুলি কম ডোজে চিকিত্সা করা প্রথম দল থেকে রিপোর্ট করা হয়েছিল। একক রোগীর মধ্যে, মাইক্রোডাইস্ট্রফিন ডব্লিউবি-এর মাধ্যমে 5% মাত্রার পরিমাণের নিচে এবং IF-এর মাধ্যমে প্রায় 10% ফাইবারে সনাক্ত করা হয়েছিল।

এনএনওএস এবং বিটা-সারকোগ্লাইকানের একত্রীকরণও রিপোর্ট করা হয়েছিল। অন্য দুটি বিষয়ে, IF এবং WB দ্বারা খুব কম মাত্রায় মাইক্রোডিস্ট্রফিন সনাক্ত করা হয়েছিল।

মার্চ 2020-এ, ঘোষণা করা হয়েছিল যে 3 মাস চিকিত্সার পরে, তৃতীয় রোগী, 2 1014 mg/kg মাত্রায় ডোজ, 50%-70% পেশী ফাইবার মাইক্রো-ডিস্ট্রোফিন প্রকাশ করে, WB সনাক্তকরণ স্বাভাবিকের 8% সহ। সলিড ট্রায়ালের জন্য ক্লিনিকাল হোল্ড 1 অক্টোবর, 2020 থেকে তুলে নেওয়া হয়েছিল।

এক্সএলএমটিএম

XLMTM মায়োটুবুলারিন 1 (MTM1) জিনের মিউটেশনের কারণে ঘটে, যা Xq28.31 Myotubularin-এ অবস্থিত, একটি সর্বব্যাপী প্রকাশিত ফসফোইনোসাইটাইড ফসফেটেস, একটি ঝিল্লি এনজাইম হিসাবে কাজ করে এবং কঙ্কালের পেশী বিকাশ এবং হোমিওস্ট্যাসিসে ভূমিকা পালন করে৷32

MTM1-এ মিউটেশন, যার ফলে ফাংশন নষ্ট হয়ে যায়, টি-টিউবুল নেটওয়ার্কের কার্যকারিতা এবং সংগঠনকে ব্যাহত করে উত্তেজনা-কাপলিং সংকোচন প্রক্রিয়াকে প্রভাবিত করে। , এবং শ্বাসযন্ত্রের অপর্যাপ্ততা.34

প্রসবপূর্ব সূচনার লক্ষণগুলির মধ্যে রয়েছে ভ্রূণের নড়াচড়া কমে যাওয়া এবং পলিহাইড্রামনিওস। পেশী বায়োপসি বড় কেন্দ্রীয়ভাবে স্থাপন করা নিউক্লিয়াস সহ ছোট পেশী তন্তুগুলির একটি অভিন্ন চেহারা দেখায়। RECENSUS প্রাকৃতিক ইতিহাস অধ্যয়ন রিপোর্ট করেছে যে প্রায় সমস্ত রোগীর জন্মের সময় শ্বাসযন্ত্রের সহায়তার প্রয়োজন হয় %18 মাস বয়সে 64% মৃত্যুহার।

Approximately 74% of patients surviving >18 মাসের জন্য ট্র্যাকিওস্টোমি এবং যান্ত্রিক বায়ুচলাচল প্রয়োজন। 34ইঁদুরের মধ্যে Mtm1 এর ব্যাঘাত মানব XLMTM এর সাথে অনুরূপ প্যাথলজি এবং প্রারম্ভিক মৃত্যুর সাথে সাদৃশ্যপূর্ণ। 35 Mtm1 এর ইন্ট্রামাসকুলার ইনজেকশন AAV উদ্ধার পেশী ফাংশন দ্বারা সরবরাহ করা হয়, যা নির্দেশ করে যে কার্যকরী মায়োটুবুলারিন রোগের পুনরুদ্ধার হতে পারে।

পরবর্তীকালে, চাইল্ডার্স ল্যাব 37-39 থেকে একটি সিরিজ গবেষণায় পেশী-নির্দিষ্ট ডেসমিন (ডিইএস) প্রবর্তক ব্যবহার করে Mtm1 প্রকাশকারী AAV8 ভেক্টরের পদ্ধতিগত প্রশাসন ব্যবহার করে দীর্ঘমেয়াদী থেরাপিউটিক কার্যকারিতা দেখানো হয়েছে।

Mtm1-ঘাটতি ইঁদুরে, rAAV8.-desmin.Mtm1, 3 1013 vg/kg-এ পেশী রোগবিদ্যা সংশোধন করা হয়েছে এবং 6-মাসের অধ্যয়ন জুড়ে দীর্ঘায়িত বেঁচে থাকা। মাউসে কম ডোজ অস্বাভাবিক কার্যকর।

MTM1 মিউটেশন বহনকারী ক্যানাইন মডেল লোকোরিজনাল ভাস্কুলার ডেলিভারি থেকে উন্নত ফাংশন। এই অধ্যয়নগুলি মায়োটিউবুলার মায়োপ্যাথির পুরো শরীরের সংশোধন সহ ক্যানিন মডেলে আরও বিস্তৃত অধ্যয়নের পথ তৈরি করেছে৷

10 সপ্তাহ বয়সে ক্যানাইন মডেলে (n=3 perdose) rAAV8.desmin.cMTM1 (0.3 1014, 2 1014, এবং 5 1014 mg/kg) এর ডোজ-এস্কেলেটিং ইন্ট্রাভেনাস স্টাডিতে , স্যালাইন-চিকিত্সা করা, বয়সের সাথে মিলিত মিউট্যান্ট এবং স্বাভাবিক লিটারমেটদের নিয়ন্ত্রণ হিসাবে তুলনা করে, দুটি উচ্চ মাত্রায় অতিরিক্ত নিরাপত্তা উদ্বেগ ছাড়াই স্বাভাবিক থেকে আলাদা করা ক্লিনিকাল ফলাফলগুলির সাথে রোগের বিপরীত দিকে পরিচালিত করে।

একসাথে, এই প্রাক-ক্লিনিকাল গবেষণাগুলি XLMTM.37,38-এর দীর্ঘমেয়াদী সংশোধনের জন্য AAV8 এর সাথে জিন থেরাপির সম্ভাব্যতা, নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা দেখিয়েছে। ASPIRO ট্রায়াল হল একটি ফেজ 1/2 ওপেন-লেবেল, এলোমেলো, আরোহী-ডোজ অধ্যয়ন যা নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা মূল্যায়ন করে। AT132 (resamirigenebilparvovec) এর।

এই দুই-অংশের জিন-ট্রান্সফার স্টাডিতে, নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতার জন্য দুটি ডোজ মূল্যায়ন করে পার্ট 1-এ একটি একক শিরায় ডোজ দেওয়া হয়: 1 1014 mg/kg এবং 3 1014 mg/kg (ClinicalTrials.gov:NCT03199469)। অধ্যয়নের পার্ট 2-এ, আটটি বিষয় 3 1014 মিলিগ্রাম/কেজি বা বিলম্বিত চিকিত্সা নিয়ন্ত্রণ বাহুতে এলোমেলো করা হয়েছে।

অগাস্ট 2019 পর্যন্ত, 12 জন রোগী অধ্যয়নে নথিভুক্ত করা হয়েছিল যার মধ্যে ছয়টি (কোহর্ট 1) একটি কম ডোজ গ্রহণ করা হয়েছিল এবং কোহর্ট 2 (n=4) চিকিত্সাবিহীন নিয়ন্ত্রণের তুলনায় উচ্চ মাত্রায় চিকিত্সা করা হয়েছিল।

অডেন্টেস দ্বারা ভাগ করা প্রাথমিক ফলাফলগুলি 4 থেকে 72 সপ্তাহের মধ্যে নিরাপত্তা এবং কার্যকারিতা এবং ফলো-আপে একটি অনুকূল প্রতিক্রিয়া দেখিয়েছে। সমস্ত চিকিত্সা করা বিষয়ের বুটোনের শ্বাসযন্ত্রের কার্যকারিতার একটি ক্লিনিক্যালি অর্থপূর্ণ উন্নতি হয়েছে, যার সাথে প্রতিদিনের বায়ুচলাচলের প্রয়োজনীয়তা হ্রাসের পাশাপাশি গড় শ্বাসযন্ত্রের চাপ (এমআইপি) এর উন্নতি হয়েছে।

CHOP-INTEND দ্বারা পরিমাপ করা মোটর ফাংশনে একটি ইতিবাচক প্রতিক্রিয়াও দেখা গেছে। 9 টি বিষয়ের জন্য উপলব্ধ পেশী বায়োপসি সামগ্রিক পেশী হিস্টোলজির উন্নতির সাথে শক্তিশালী ডোজ-নির্ভর টিস্যু ট্রান্সডাকশন এবং মায়োটুবুলারিন প্রোটিন এক্সপ্রেশন প্রদর্শন করেছে।

এটি প্রাকৃতিক ইতিহাসের ডেটার সাথে বৈপরীত্য যেখানে XLMTM বিষয়গুলির a2 ছিল৷{1}}CHOP-INTEND স্কোরের বেসলাইন থেকে পয়েন্ট বার্ষিক পতন এবং 12 মাসে MIP-তে একটি হ্রাস৷ 40 2018 সালে, এই বিচারে অগ্রগতির স্বীকৃতির পরে, FDA AT132 কে রিজেনারেটিভ মেডিসিন অ্যাডভান্সড থেরাপি (RMAT) উপাধি দেওয়া হয়েছে, যা FDA এর ফাস্ট ট্র্যাক এবং ব্রেকথ্রু থেরাপির সমতুল্য।

দুর্ভাগ্যবশত, যেহেতু ট্রায়ালটি অনুকূলভাবে এগোচ্ছে বলে মনে হচ্ছে, মে 2020 সালে, ট্রায়ালের পৃষ্ঠপোষক অডেন্টেস, রোগীদের গোষ্ঠীর কাছে একটি চিঠিতে রিপোর্ট করেছিলেন যে 3 1014 মিগ্রা/কেজি উচ্চ মাত্রায় AT132 গ্রহণ করার পরে ট্রায়ালে একজন অংশগ্রহণকারী মারা গেছে। পরবর্তীকালে, জুন 2020-এ, অডেন্টেস আরও বিশদ ভাগ করে নেয় যখন উচ্চ-ডোজের দলটির মধ্যে 3 জনের একজন মারা যায়।

দুটি মৃত্যু একই রকম ক্লিনিকাল কোর্স অনুসরণ করে, প্রত্যেকেই জিন থেরাপি গ্রহণের 46 সপ্তাহ পর প্রগতিশীল লিভারের রোগে আক্রান্ত। মৃত্যুর প্রত্যক্ষ কারণ ছিল লিভারের জটিলতার পর সাধারণীকৃত সেপসিস।

কম ডোজ গ্রহণকারী ছয়জন রোগীর মধ্যে কেউই গুরুতর AEs (SAEs) অনুভব করেননি, যদিও তাদের চারজনের হেপাটোবিলিয়ারি রোগের ইতিহাস রয়েছে। এই SAE-এর তিনজন রোগীর মধ্যে উল্লেখযোগ্য বৈশিষ্ট্যের মধ্যে রয়েছে বয়স্ক বয়স, ভারী ওজন, আগে থেকে বিদ্যমান হেপাটোবিলিয়ারি রোগের প্রমাণ এবং 3 1014 মিগ্রা/কেজি উচ্চ মাত্রার ডোজ।

XLMTM ট্রায়াল এখন এফডিএ দ্বারা ক্লিনিকাল হোল্ডে রয়েছে এবং আরও ব্যাখ্যার জন্য অনুসন্ধান করা হচ্ছে৷ সক্রিয় ডেটা সংগ্রহ চলছে৷ উপসংহারে, এই পর্যালোচনাতে, আমরা সিস্টেমিক ডেলিভারির বিস্তৃত প্রয়োগের সম্ভাবনাকে চিত্রিত করার জন্য তিনটি নিউরোমাসকুলার ডিসঅর্ডারের মধ্যে জিন-থেরাপি ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি হাইলাইট করি৷ নিঃসন্দেহে, পদ্ধতিগত জিন বিতরণে উল্লেখযোগ্য অগ্রগতি হয়েছে; তবে, বেশ কিছু সীমাবদ্ধতার সমাধান করা বাকি।

প্রতিটি রোগের কার্যকারিতা এবং নিরাপত্তার জন্য আরও বিশ্লেষণ এবং দীর্ঘমেয়াদী ফলো-আপ প্রয়োজন। XLMTM ট্রায়ালের গুরুতর জটিলতার জন্য আরও অধ্যয়নের প্রয়োজন।

সিএনএস রোগের জন্য জিন থেরাপি

AAV ভেক্টর ব্যবহার করে সিএনএস রোগের জন্য জিন থেরাপি প্রায় 2 দশক আগে AAV2 ভেক্টরের স্টেরিওট্যাক্সিক ইন্ট্রাসেরিব্রাল ডেলিভারি ব্যবহার করে শুরু হয়েছিল। প্রাথমিক অগ্রগামী ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি সিডি, এডি এবং পিডির জন্য ছিল।

যেখানে AD এবং PD-এর পন্থাগুলি ছিল ফোকাল দ্বিপাক্ষিক ইনজেকশন, সেখানে CD-এর ক্লিনিকাল ট্রায়াল 12টি স্বতন্ত্র জায়গায় স্টেরিওট্যাক্সিক AAV2 প্রশাসনকে মস্তিষ্কের সর্বত্র ভেক্টর বিতরণকে সর্বাধিক করার চেষ্টা করেছিল।

AADC অভাবজনিত ব্যাধি অনুসরণ করে, আবার AAV2 ব্যবহার করে, এবং এটি একটি CNS জিন থেরাপি ট্রায়ালে রোগ-পরিবর্তনকারী কার্যকারিতার একটি প্রধান প্রদর্শনী ছিল। এই প্রাথমিক সিএনএস জিন থেরাপি ট্রায়ালগুলি সিএনএসকে নিরাপদে চিকিত্সা করার জন্য AAV-ভিত্তিক জিন স্থানান্তরের সম্ভাব্যতা প্রদর্শন করেছে।

খ্রি

AD একটি নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার যা বয়স-সম্পর্কিত ডিমেনশিয়ার প্রধান কারণ। AD এবং সংশ্লিষ্ট নিউরোপ্যাথলজি সম্পর্কে গভীর উপলব্ধি AD এর জন্য অসংখ্য ভাইরাল-মধ্যস্থ জিন-স্থানান্তর পদ্ধতির বিকাশের দিকে পরিচালিত করেছে, যেমনটি রাইকওয়ার এট আল দ্বারা পর্যালোচনা করা হয়েছে।

একটি পদ্ধতি যা ক্লিনিকাল ট্রায়ালে প্রবেশ করেছে তা হ'ল স্নায়ু বৃদ্ধির ফ্যাক্টর (এনজিএফ) সরবরাহ করা, যা কোলিনার্জিকনিউরনগুলির বেঁচে থাকার জন্য অনুমান করা হয়। 42,43 রোগীদের বেসাল ফোরব্রেইনে দ্বিপাক্ষিক ইন্ট্রাসেরিব্রাল ডেলিভারিএএভি2-এনজিএফের একটি ফেজ 1 অধ্যয়ন হালকা থেকে মাঝারি এডি-সম্পর্কিত ডিমেনশিয়া আশাব্যঞ্জক ফলাফল দেখিয়েছে।

সার্জিক্যাল ডেলিভারি নিরাপদ এবং ভালভাবে সহনীয় ছিল, এবং ইনজেকশনের 2 বছর পরে রোগের চিকিত্সাগতভাবে প্রাসঙ্গিক অগ্রগতির অভাব ছিল।44 তবে, পরবর্তী র্যান্ডমাইজড নিয়ন্ত্রিত ফেজ 2 অধ্যয়নে (n=49), কার্যকারিতার শেষ পয়েন্টগুলি পূরণ করা হয়নি। এই প্রাথমিক ব্যর্থতা, AD এর জন্য জিন থেরাপি পাইপলাইনে অসংখ্য অতিরিক্ত অ্যাপ্লিকেশন রয়েছে।

পিডি

পিডি হল একটি নিউরোডিজেনারেটিভ মুভমেন্ট ডিসঅর্ডার যা ব্র্যাডিকাইনেসিয়া, গাইটের দুর্বলতা এবং পরে জ্ঞানীয় হ্রাস দ্বারা চিহ্নিত করা হয় যা বেসাল গ্যাংলিয়াতে ডোপামিনার্জিক নিউরনের ক্ষতির কারণে ঘটে।

GABAergicneuronal সিগন্যালিং (AAV2-GAD [AAV2-গ্লুটামিক অ্যাসিড ডিকারবক্সিলেস]) এবং ডোপামিন উত্পাদন বৃদ্ধির লক্ষ্যে ভাইরাল-মধ্যস্থিত জিন থেরাপি পদ্ধতিগুলি অধ্যয়ন করা হয়েছে (AAV2-hAADC, অ্যামিনোএসিড ডিকারবক্সিলেস) প্রাথমিক পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়ালে।

প্রাথমিক ওপেন-লেবেল, ডোজ-এস্কেলেশন ফেজ 1 গবেষণায় 12 পিডি রোগীর সাবথ্যালামিক নিউক্লিয়াসে একতরফাভাবে ইনজেকশন দেওয়া AAV-GAD বিতরণের অনুসন্ধান করা হয়েছে। চিকিত্সা-সম্পর্কিত কোনো AE ছিল না, এবং সমস্ত বিষয়গুলি চিকিত্সা করা গোলার্ধের মধ্যে থ্যালামিক বিপাক হ্রাসের সাথে মোটর কার্যকারিতার উন্নতি প্রদর্শন করেছে৷46

ফেজ 2 এলোমেলোভাবে নিয়ন্ত্রিত ট্রায়ালে, উন্নত PD সহ রোগীরা হয় একটি ছলনা পদ্ধতি (n=23) বা AAV2-GAD-এর দ্বিপাক্ষিক আধান সাবথ্যালামিক নিউক্লিয়াস (n=22) পেয়েছিলেন।

পদ্ধতিটি আবার ভালভাবে সহ্য করা হয়েছিল, এবং চিকিত্সা গোষ্ঠীর রোগীরা মোটর ফাংশনে উন্নতি দেখায়৷47 এই ফলাফলগুলি 12 মাস ইনজেকশনের পরে টিকে ছিল৷48

এটি অনুমান করা হয় যে এই মস্তিষ্কের অঞ্চলে GAD সরবরাহের ফলে সাবথ্যালামিক নিউরন এবং মোটর কর্টিকাল অঞ্চলগুলির মধ্যে নতুন কার্যকরী পথ তৈরি হয়, যাকে "GAD-সম্পর্কিত পথ" বলা হয়, যা চিকিত্সা গ্রুপের ক্লিনিকাল উন্নতির সাথে সম্পর্কযুক্ত।49

একটি বিকল্প পদ্ধতিতে, AADC, ডোপামিনের সংশ্লেষণের সাথে জড়িত একটি এনজাইম, PD রোগীদের পুটামেনে ডোপামিন উৎপাদন বৃদ্ধির জন্য বিতরণ করা হয়। মাঝারিভাবে উন্নত PD সহ পাঁচজন রোগীর মধ্যে AAV-hAADC-এর দ্বিপাক্ষিক-অন্তর্জাতিক আধানের একটি পর্ব 1 গবেষণায়, পুটামেনে AADC অভিব্যক্তি 30% বৃদ্ধি পেয়েছে এবং রোগীদের মধ্যে একটি পরিমিত ক্লিনিকাল উন্নতি হয়েছে।

পরবর্তী ডোজ-এস্কেলেশন স্টাডি কম-ডোজ কোহর্টে পজিট্রন এমিশন টমোগ্রাফি (পিইটি) স্ক্যানে 30% AADC এক্সপ্রেশন বৃদ্ধি এবং উচ্চ-ডোজ কোহোর্টে 75% বৃদ্ধির সাথে একই ফলাফল প্রদর্শন করেছে।

এই গবেষণায়, তিনজন রোগীর একটি পোস্টোপারেটিভ ইন্ট্রাক্রানিয়াল হেমোরেজ ছিল (একটি উপসর্গহীন, দুটি উপসর্গবিহীন)। 51 দীর্ঘমেয়াদী ফলো-আপে, প্রভাব 96 সপ্তাহ পর্যন্ত অব্যাহত থাকে। 52 অতি সম্প্রতি, ফেজ 1 জিন-ডেলিভারি অপ্টিমাইজেশন স্টাডিতে, গ্যাডোটেরিডল AAV-এর সাথে একযোগে পরিচালিত হয়। 2-ভেক্টর স্প্রেড এবং কভারেজের ভিজ্যুয়ালাইজেশন সহজতর করার জন্য পুটামেনে এমআরআই-নির্দেশিত আধানের মাধ্যমে AADC।

এই তিন-স্তরের ডোজ-এস্ক্যালেশনস্টাডিতে (এন=5 ডোজ লেভেল প্রতি), 13% থেকে 79% পর্যন্ত AADC কার্যকলাপে ডোজ-প্রতিক্রিয়াশীল বৃদ্ধি ছিল যা মোটর ফলাফলের উন্নতির সাথে সম্পর্কযুক্ত, যার মধ্যে ডিস্কিনেসিয়া ছাড়া লেভোডোপায় বর্ধিত প্রতিক্রিয়া সহ .53 উভয় পদ্ধতিই অনুকূল নিরাপত্তা প্রোফাইল এবং প্রতিশ্রুতিশীল ক্লিনিকাল প্রতিক্রিয়া প্রদর্শন করেছে, কিন্তু বৃহত্তর, ভাল-নিয়ন্ত্রিত অধ্যয়ন প্রয়োজন।

সিডি

CD হল একটি leukodystrophy যা অ্যাস্পার্টোঅ্যাসিলেজ জিনের (ASPA) প্যাথোজেনিক রূপের কারণে ঘটে। এএসপিএ অলিগোডেনড্রোসাইট দ্বারা প্রকাশ করা হয় এবং এটি ডিসিটাইলেশনের মাধ্যমে এন-এসিটাইল অ্যাসপার্টেট (এনএএ) এর অবক্ষয়ের জন্য দায়ী।

সিএনএসে এনএএর উচ্চতা পরিবর্তনশীল ডাউনস্ট্রিম প্রভাব রয়েছে যা CD-এর অন্তর্নিহিত প্যাথোফিজিওলজি ব্যাখ্যা করতে পারে, যার মধ্যে বিভ্রান্তিকর মায়লিনেশন, প্যারেনকাইমাল শোথ, এবং শ্বেত পদার্থের শূন্যতা (লিওন এট আল.৫৪ দ্বারা পর্যালোচনা করা হয়েছে)।

CD-এর ক্লিনিকাল উপস্থাপনা ASPA-এর অবশিষ্ট কার্যকলাপের মাত্রা এবং NAA-এর সংশ্লিষ্ট ঘনত্বের উপর ভিত্তি করে পরিবর্তিত হয়। এটি প্রগতিশীল স্পঞ্জি নিউরোডিজেনারেশন, প্রগতিশীল নিউরোলজিক অক্ষমতা, অসহনীয় মৃগীরোগ, খাওয়ানোর অসহিষ্ণুতা এবং বয়ঃসন্ধিকালে বা বয়ঃসন্ধিকালে অকালমৃত্যুর কারণে হাইড্রোসেফালাসের একটি নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার।

AAV2 পদ্ধতিটি GRASPA.55 ধারণকারী AAV-ভিত্তিক প্লাজমিডের সাথে লিপিড-এন্ট্রাপড পলিকেশন-কনডেন্সড ডেলিভারি সিস্টেম (LPD) ব্যবহার করে জিন স্থানান্তরের পূর্ববর্তী গবেষণা থেকে উদ্ভূত হয়েছে।

যেখানে এই পদ্ধতিটি ভালভাবে সহ্য করা হয়েছিল এবং জৈব-রাসায়নিক এবং ক্লিনিকাল উভয় উন্নতির দিকে পরিচালিত হয়েছিল, AAV2 ব্যবহার করে উন্নত ভাইরাল-মধ্যস্থ জিন-ট্রান্সফার প্রযুক্তিগুলি সিডি (n=13) রোগীদের মধ্যে ছয়টি ক্র্যানিয়াল বুর হোলের মাধ্যমে ইন্ট্রাক্রানিয়াল ইনফিউশনের প্রথম ধাপে অধ্যয়ন করা হয়েছিল। পদ্ধতিটি শুধুমাত্র ন্যূনতম পদ্ধতিগত প্রদাহের সাথে ভালভাবে সহ্য করা হয়েছিল এবং দীর্ঘমেয়াদী সুরক্ষা এবং ক্লিনিকাল কার্যকারিতার প্রতিশ্রুতি দিয়ে প্রদর্শিত হয়েছিল।

ম্যাগনেটিক রেজোন্যান্স (MR) স্পেকট্রোস্কোপি দ্বারা পরিমাপ করা NAA-এর গ্লোবাল সিএনএস ঘনত্ব, AAV2-ASPA ডেলিভারির পরে, বিশেষ করে বেসাল গ্যাংলিয়ায় হ্রাস পেয়েছে।

একইভাবে, সাদা পদার্থের ট্র্যাক্টে, বিশেষ করে কর্পাস ক্যালোসামের স্প্লেনিয়ামে T1 শিথিলকরণের সময় হ্রাস পেয়েছে এবং কিছু রোগী মস্তিষ্কের অ্যাট্রোফির স্থগিত বা বিপরীতমুখী দেখায়।

অবশেষে, এই জৈব রাসায়নিক এবং ইমেজিং বায়োমার্কারগুলির উন্নতির সাথে স্থিরকরণের সাথে মোট মোটর কার্যকারিতার উন্নতি হয়েছিল, যদিও সামাজিক এবং জ্ঞানীয় পুনরুদ্ধার কম সামঞ্জস্যপূর্ণ ছিল।

বায়োকেমিক্যাল এবং স্ট্রাকচারাল বায়োমার্কারগুলির বিপরীতে পরামর্শ দেয় যে প্রক্রিয়াটি বিপরীতমুখী; যাইহোক, পূর্বের হস্তক্ষেপ আরও শক্তিশালী ক্লিনিকাল প্রতিক্রিয়ার দিকে পরিচালিত করে বলে সন্দেহ করা হচ্ছে। 54 অলিগোডেনড্রোসাইটকে লক্ষ্য করে AAV-ASPA ব্যবহার করে নতুন প্রযুক্তি এখন অধ্যয়ন করা হচ্ছে।

AADC ঘাটতি

PD-এর জন্য AAV2-AADC অধ্যয়নের প্রতিশ্রুতিবদ্ধ ফলাফলের পরে, তদন্তকারীরা শৈশবের একটি বিরল নিউরোজেনেটিক ব্যাধিতে এই প্রযুক্তিটি প্রয়োগ করার চেষ্টা করেছিলেন। AADC অভাবজনিত ব্যাধি হল নিউরোট্রান্সমিটার সংশ্লেষণের একটি বিরল উত্তরাধিকারসূত্রে প্রাপ্ত ব্যাধি যা ক্রোমোজোম 7.58-এর ডোপা ডিকারবক্সিলেস (DDC) জিনে বিয়ালেলিক বৈচিত্রের কারণে ঘটে

যদিও ক্লিনিকাল স্পেকট্রাম পরিবর্তিত হতে পারে, 80% রোগীকে গুরুতর এবং বর্তমান শৈশবকাল হাইপোটোনিয়া, বৃদ্ধি প্রতিবন্ধকতা এবং চিহ্নিত মোটর ঘাটতি হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ করা হয়।

তারা কখনই সঠিক মাথা নিয়ন্ত্রণ বা স্বাধীনভাবে বসার ক্ষমতা অর্জন করে না এবং ঘন ঘন ডাইস্টোনিয়া এবং অকুলোজিরিক সংকটে ভোগে। স্বায়ত্তশাসিত কর্মহীনতা এবং গুরুতর মানসিক বিরক্তি প্রায়শই রিপোর্ট করা হয়৷58

ব্যক্তিরা সাধারণত 5 বছর বয়সের মধ্যে মারা যায়। 592012 সালে, তাইওয়ানে প্রাথমিক জিন-স্থানান্তর সহানুভূতিশীল-ব্যবহারের ক্লিনিকাল ট্রায়াল AAV2/hAADC সঞ্চালিত হয়েছিল। Hwu et al.59 তাইওয়ানের বিশজন জীবিত রোগীর কাছ থেকে AADC-এর নিশ্চিত নির্ণয়ের সাথে চারটি বিষয় নির্বাচন করেছেন।

বেসলাইন মূল্যায়নে, সমস্ত রোগী শয্যাশায়ী ছিল, মাথা নিয়ন্ত্রণের অভাব ছিল এবং কথা বলতে অক্ষম ছিল। প্রতি 2 থেকে 3 দিনে অকুলোজিরিক সংকটের রিপোর্ট করা হয়েছিল, এবং পরিচর্যাকারীরা খিটখিটে, অত্যধিক ঘাম এবং অস্থির শরীরের তাপমাত্রা উল্লেখ করেছেন। রোগীরা সরাসরি দ্বিপাক্ষিক ইন্ট্রালুমিনাল ইনজেকশনের মাধ্যমে AAV2/hAADC পেয়েছে এবং 24 মাস পর্যন্ত অনুসরণ করেছে।

খাওয়ানোতে হস্তক্ষেপ করার জন্য পর্যাপ্ত ট্রানজিয়েন্টডিস্কিনেসিয়াস চারটি বিষয়ের মধ্যে দুটিতে রিপোর্ট করা হয়েছিল এবং একটি বিষয়ের মধ্যে উল্লেখযোগ্য শ্বাসকষ্টের ঘটনা ছিল যা ডোজ করার 10 মাসের মধ্যে কমে গিয়েছিল।

মোট চারটি বিষয়ই মোটর এবং জ্ঞানীয় উভয় বিকাশের ফলাফল জুড়ে উন্নতি প্রদর্শন করেছে এবং যত্নশীলরা অকুলোজিরিক সংকটের ফ্রিকোয়েন্সি এবং তীব্রতা হ্রাস, বিরক্তিকরতা হ্রাস এবং তাপমাত্রা স্থিতিশীলতা বৃদ্ধির রিপোর্ট করেছে।

আরও, বায়োমার্কার ডেটা বাধ্যতামূলক ছিল, বেসলাইন পরিমাপের তুলনায় পিইটি স্ক্যানে ডোপামাইন গ্রহণে 45% থেকে 86% বৃদ্ধি প্রদর্শন করে, এবং সমস্ত ডোপামিন এবং সেরোটোনিন বিপাকের সেরিব্রোস্পাইনাল ফ্লুইড (CSF) স্তরের বৃদ্ধি প্রদর্শন করে৷59

প্রথম পর্যায়ে 1/2, ন্যাশনাল তাইওয়ান ইউনিভার্সিটি হসপিটালে (তাইপেই, তাইওয়ান) একটি ওপেন-লেবেল ক্লিনিকাল ট্রায়াল, 24 মাস বা তার বেশি বয়সের অতিরিক্ত দশটি শিশু, নিশ্চিত AADC ঘাটতি নির্ণয়ের সাথে intraluminal AAV2-hAADC দিয়ে ডোজ করা হয়েছিল .

একটি বিষয় অসম্পর্কিত কারণে মারা গেছে, কিন্তু অবশিষ্ট বেঁচে থাকারা মোটর কার্যকারিতায় উল্লেখযোগ্য উন্নতি প্রদর্শন করেছে (পিবডি ডেভেলপমেন্টাল মোটর স্কেলে 62 পয়েন্টের বৃদ্ধি)।

রিপোর্ট করা AEs এর মধ্যে পাইরেক্সিয়া এবং ক্ষণস্থায়ী অরোফেসিয়াল ডিস্কিনেসিয়া অন্তর্ভুক্ত ছিল যা রিস্পেরিডোন দিয়ে সমাধান করা হয়েছে। 60 অনুরূপ ফলাফল পাওয়া গেছে দ্বিতীয় ওপেন-লেবেল ফেজ 1/2 আরও জেনেটিক্যালি বৈচিত্র্যপূর্ণ জনসংখ্যার গবেষণায় (n=6)।

2 মাসের মধ্যে, সকলের স্বেচ্ছাসেবী চলাফেরায় উন্নতি হয়েছিল, দুজনের যান্ত্রিক বায়ুচলাচল বন্ধ করা হয়েছিল, চারজন মুখ দিয়ে খাওয়ার ক্ষমতা ফিরে পেয়েছিল, এবং সকলেই ডাইস্টোনিক পর্ব, বিরক্তি এবং স্বায়ত্তশাসিত কর্মহীনতার উন্নতি দেখিয়েছিল।

For more information:1950477648nn@gmail.com