জমাট বাঁধা, প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর এবং ডায়াবেটিক কিডনি রোগ: ENOS-ঘাটতি ইঁদুর থেকে পাঠ

এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস(eNOS) কর্মহীনতা এর অগ্রগতি এবং পূর্বাভাসকে আরও বাড়িয়ে তুলতে পরিচিতডায়াবেটিক কিডনি রোগ(DKD)। একটি প্রক্রিয়া যার মাধ্যমে এটি অর্জন করা হয় তা হল নিম্ন eNOS স্তরগুলি হাইপারকোগুলেবিলিটির সাথে যুক্ত, যা কিডনির আঘাতকে উৎসাহিত করে। বাহ্যিক জমাট বাঁধা ক্যাসকেডে, টিস্যু ফ্যাক্টর (ফ্যাক্টর III) এবং ডাউনস্ট্রিম জমাট ফ্যাক্টর, যেমন সক্রিয় ফ্যাক্টর X (FXa), প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর (PARs) সক্রিয় করার মাধ্যমে প্রদাহকে বাড়িয়ে তোলে। সম্প্রতি, এটি দেখানো হয়েছে যে ডায়াবেটিক ইঁদুরের মধ্যে eNOS এক্সপ্রেশনের অভাব বা হ্রাস, উন্নত DKD-এর মডেল হিসাবে, তাদের কিডনিতে রেনাল টিস্যু ফ্যাক্টর মাত্রা এবং PAR1 এবং 2 এক্সপ্রেশন বৃদ্ধি করে। তদ্ব্যতীত, ফার্মাসিউটিক্যাল ইনহিবিশন বা জমাট বা পিএআর-এর জেনেটিক মুছে ফেলাউপশমিত প্রদাহইঁদুরের ডিকেডিতে eNOS এর অভাব রয়েছে। এই পর্যালোচনাতে, আমরা eNOS, জমাট বাঁধা, এবং PAR-এর মধ্যে সম্পর্কের সংক্ষিপ্তসার করি এবং DKD রোগীদের পরিচালনার জন্য একটি অভিনব থেরাপিউটিক বিকল্পের প্রস্তাব করি।

কীওয়ার্ড:ডায়াবেটিক গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস; ফ্যাক্টর Xa;প্রদাহ; টিস্যু ফ্যাক্টর

কিডনির কার্যকারিতার জন্য 25% ইচিনাকোসাইড এবং 9% অ্যাকটিওসাইড সহ প্রাকৃতিক জৈব সিস্টানচে নির্যাস পেতে এখানে ক্লিক করুন

ভূমিকা

সঙ্গে রোগীর সংখ্যাডায়াবেটিক কিডনি রোগ(DKD) বিশ্বব্যাপী বাড়ছে (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017)। ডায়াবেটিক জটিলতায় আক্রান্ত রোগীদের মৃত্যুহারের অন্যতম প্রধান কারণ হল DKD (Afkarian et al. 2013)। অধিকন্তু, DKD প্রগতিশীল এবং শেষ পর্যায়ের কিডনি রোগের প্রধান কারণ যার জন্য রেনাল রিপ্লেসমেন্ট থেরাপির প্রয়োজন হয় (Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015)। জাপানে, ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি নতুন ডায়ালাইসিস রোগীদের 39% এর বেশি (নিত্তা এট আল। 2020)। অতএব, এর উন্নয়নঅভিনব থেরাপিউটিকDKD রোগীদের পরিচালনা করার জন্য বিকল্পগুলি প্রয়োজন।

ডিকেডি প্যাথোজেনেসিসে সিস্টেম। হাইপারকোগুলেবিলিটি DKD এর সাথে যুক্ত (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016)। রক্তে একটি উচ্চতর ফাইব্রিনোজেনের মাত্রা কম আনুমানিক গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ হার, উচ্চ প্রোটিনুরিয়া এবং গুরুতর হিস্টোলজিকাল আঘাতের সাথে যুক্ত দেখানো হয়েছে এবং এটি শেষ পর্যায়ে কিডনি রোগের অগ্রগতির পূর্বাভাসক ছিল (ডালা ভেস্ট্রা এট আল। 2005; প্যান এট al. 2018; Zhang et al. 2018)। কিছু গবেষণায় ডি-ডাইমারের মাত্রা, একটি ফাইব্রিন অবক্ষয়কারী পণ্য এবং ডিকেডি (ডোমিনগুয়েটি এট আল। 2018; প্যান এট আল। 2018) এর রেনাল কর্মহীনতার মধ্যে একটি সম্পর্ক দেখানো হয়েছে। ডিকেডিতে হাইপারকোগুলেবিলিটি সম্ভবত একাধিক কারণ দ্বারা নির্ধারিত হয়। উদাহরণস্বরূপ, রেনিন-এনজিওটেনসিন-অ্যালডোস্টেরন সিস্টেম টিস্যু ফ্যাক্টর (TF, ফ্যাক্টর III) সক্রিয় করে এবং থ্রম্বোটিক ঘটনা বৃদ্ধি করে (Dielis et al. 2005)। অন্যথায়, হাইপারগ্লাইসেমিয়া, ডিসলিপিডেমিয়া, প্রদাহ বা এন্ডোথেলিয়াল কর্মহীনতা ডিকেডি প্যাথোজেনেসিস (গোল্ডবার্গ 2009) এর অধীনে প্রো-থ্রম্বোটিক অবস্থায় জড়িত।

এন্ডোথেলিয়াল ডিসফাংশন ডিকেডিতে উপস্থিত যা মাইক্রোভাসকুলার জটিলতায় অগ্রসর হয় (গোল্ডবার্গ 2009; নাকাগাওয়া এট আল। 2011)। প্রতিবন্ধী এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস (eNOS) উৎপাদন বা হ্রাস eNOS কার্যকলাপ (যেমন, প্রতিবন্ধী eNOS ফসফোরিলেশন) হল DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012) এন্ডোথেলিয়াল কর্মহীনতার একটি বৈশিষ্ট্য। আমরা দেখিয়েছি যে ইএনওএস এক্সপ্রেশনের ক্ষতি টিএফ স্তরের উচ্চতা এবং বহিঃস্থ কোগুলেশন সিস্টেম কার্যকলাপের সাথে যুক্ত ছিল (লি এট আল। 2010; ওয়াং এট আল। 2011a), যা দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগীদের মধ্যে থ্রম্বোটিক ইভেন্টগুলির সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত। রোগ (কোলাচালামা এট আল। 2018)।

থ্রম্বোটিক ইভেন্টের উচ্চ ঝুঁকি ছাড়াও, জমাট প্রোটিস, যেমন সক্রিয় ফ্যাক্টর FVII (FVIIa), সক্রিয় ফ্যাক্টর (FXa), এবং থ্রোমবিন, যা বহিরাগত জমাটবদ্ধ ক্যাসকেডে উপস্থিত থাকে, একটি প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টরের মাধ্যমে টিস্যু আঘাতের মধ্যস্থতা করে। PAR)-নির্ভর প্রক্রিয়া (মধুসুধন এট আল। 2016; পোসমা এট আল। 2019)। এই পর্যালোচনাতে, আমরা eNOS-এর অভাবের ডায়াবেটিক ইঁদুর থেকে প্রাপ্ত ফলাফলগুলিকে সংক্ষিপ্ত করি এবং জমাট-PAR পাথওয়ে, eNOS স্তরগুলির মধ্যে সম্পর্ক নিয়ে আলোচনা করিডিকেডি প্যাথোজেনেসিস.

টিস্যু ফ্যাক্টর/প্রোটেজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর পাথওয়ে

টিস্যু ফ্যাক্টর (TF), ফ্যাক্টর III নামে পরিচিত, একটি 47 kDa ট্রান্সমেমব্রেন প্রোটিন যা ফ্যাক্টর VII (FVII) (Grover and Mackman 2018) এর সাথে যোগাযোগ করে। TF/FVIIa কমপ্লেক্স হল বাহ্যিক জমাট বাঁধার ক্যাসকেডের একটি অ্যাক্টিভেটর এবং FX এবং FIX সক্রিয়করণকে অনুঘটক করে। FXa এবং সক্রিয় কো-ফ্যাক্টর V (FVa) একটি প্রোথ্রোম্বোটিক কমপ্লেক্স গঠন করে যা থ্রম্বিন তৈরি করে। অবশেষে, থ্রম্বিন ফাইব্রিনোজেনকে ফাইব্রিনে রূপান্তরিত করে, যার ফলে থ্রোম্বি গঠন হয় (Grover and Mackman 2018)। TF ভাস্কুলার মসৃণ পেশী কোষ এবং adventitial fibroblasts উভয় প্রকাশ করা হয়. প্রদাহজনক অবস্থার অধীনে, এর অভিব্যক্তিটি এন্ডোথেলিয়াল কোষ বা সঞ্চালন কোষ যেমন মনোসাইট (Østerud and Bjørklid 2006) দ্বারা প্ররোচিত হয়।

প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর (পিএআর) হল জি-প্রোটিন-কাপল্ড রিসেপ্টরের সদস্য, যার মধ্যে চারটি PAR প্রোটিন (PAR1-4) রয়েছে। PARs N-টার্মিনালের প্রান্তে প্রোটিজ দ্বারা বিভাজিত হয় এবং একটি টিথারড লিগ্যান্ড ধারণকারী একটি নতুন N-টার্মিনাসের সাথে আবদ্ধ হওয়ার পরে সক্রিয় হয়। PARs (PAR1-4) এর চারটি সদস্য নির্দিষ্ট জমাট প্রোটিজ দ্বারা সক্রিয় হয়: TF এবং FVIIa কমপ্লেক্স PAR2 সক্রিয় করে, ফ্যাক্টর Xa PAR1 এবং PAR2 উভয়কেই সক্রিয় করে এবং থ্রম্বিন PAR1, PAR3 এবং PAR4 সক্রিয় করে (ক্যামেরার এট আল। 2000; Coughlin 2005; Rothmeier and Ruf 2012; Zhao et al. 2014)। TF, জমাট প্রোটিস এবং PAR-এর মধ্যে সম্পর্ক চিত্র 1 এ দেখানো হয়েছে।

পিএআরগুলি রেনাল কোষগুলিতে ব্যাপকভাবে প্রকাশ করা হয় এবং কিডনি আঘাতের প্যাথোফিজিওলজিতে জড়িত। PAR1 এবং PAR2 উভয়ই মানব বা মাউস থেকে প্রাপ্ত গ্লোমেরুলার এন্ডোথেলিয়াল কোষ, মেসাঞ্জিয়াল কোষ এবং কিডনি টিউবুলার কোষে প্রকাশ করা হয়; PAR2, PAR3 এবং PAR4 মানুষের পডোসাইটগুলিতে প্রকাশ করা হয়; PAR1, PAR3, এবং PAR4 মুরিন পডোসাইটে প্রকাশ করা হয় (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016)।

যদিও PARs এর ক্ষতিকর বা প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবকিডনি আঘাতপ্রদর্শন করা হয়েছে, জমা হওয়া তথ্য থেকে জানা যায় যে PARs সাইটোকাইন এবং কেমোকাইনের উৎপাদনকে উদ্দীপিত করে প্রদাহকে বাড়িয়ে তোলে (Rothmeier and Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019)। এই অনুসন্ধানের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, PAR1 এবং PAR2 অ্যাগোনিস্টরা প্রদাহজনক মধ্যস্থতাকারীদের প্রকাশকে প্রচার করে, যেমন মনোসাইট কেমোট্যাকটিক প্রোটিন 1 (MCP1) এবং প্লাজমিনোজেন অ্যাক্টিভেটর ইনহিবিটর-1 (PAI-1), এবং এন্ডোথেলিয়ালে প্রো-ফাইব্রোটিক অণু , মেসাঞ্জিয়াল, এবং কিডনি টিউবুলার কোষ (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019)। ভিভো স্টাডিতে, PAR1 এর অভাব বা PAR1 ইনহিবিটারের উপস্থিতি ক্রিসেন্টিক গ্লোমেরুলোনফ্রাইটিস বা অবস্ট্রাকটিভ কিডনি ইনজুরির মডেলগুলিতে প্রদাহ কমিয়েছে (কানিংহাম এট আল। 2000; ওয়াসডর্প এট আল। 2019; লোক এট আল। 2020)। একইভাবে, কিডনির আঘাতের ক্ষেত্রে PAR2 বাধার থেরাপিউটিক প্রভাবগুলির সাথে ছিলপ্রদাহ হ্রাসকিডনিতে (হায়াশি এট আল। 2016; ডু এট আল। 2017; হান এট আল। 2019; ওয়াতানাবে এট আল। 2019)।

ডিকেডিতে এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস পলিমরফিজম

এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস(eNOS) তিনটি NOS আইসোফর্মের মধ্যে একটি, এবং এটি ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়ামে NO উৎপাদনে অবদান রাখে (Walford and Loscalzo 2003)। ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়ামে eNOS দ্বারা উত্পাদিত NO ভাস্কুলার শিথিলকরণ, প্রদাহ বিরোধী এবং থ্রম্বাস গঠন প্রতিরোধে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে (Walford and Loscalzo 2003)। প্রতিবন্ধী eNOS অভিব্যক্তি DKD এর বিকাশের সাথে যুক্ত। সম্প্রতি মানুষের উপর পরিচালিত মেটা-বিশ্লেষণে প্রকাশ করা হয়েছে যে G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), এবং intron 4b/4a ​​(rs869109213) eNOS (NOS3) জিনের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত DKD এর বিকাশ (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018)। এই রূপগুলির মধ্যে, eNOS ফাংশনে G894T (Glu298Asp) পলিমরফিজমের ভূমিকা ভালভাবে চিহ্নিত করা হয়েছে। 298Glu (Noiri et al. 2002) এর তুলনায় 298Asp সহ স্থানান্তরিত CHO কোষে NO বা নাইট্রাইট সঞ্চয়ের হ্রাস উত্পাদন নির্দেশিত হয়েছিল। সমষ্টিগতভাবে, এই ফলাফলগুলি ইঙ্গিত করে যে ইএনওএস কর্মহীনতার দ্বারা NO এর হ্রাসকৃত উত্পাদন মানুষের মধ্যে DKD এর অগ্রগতির জন্য গুরুত্বপূর্ণ।

ডায়াবেটিক ইঁদুর মানব ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথির একটি মডেল হিসাবে eNOS এর অভাব

মানব ডিকেডি-র মতো নির্ভরযোগ্য প্রাক-ক্লিনিকাল মডেলের প্রতিষ্ঠা অভিনব থেরাপিউটিক বিকল্পগুলির অধ্যয়নের জন্য অপরিহার্য। eNOS পলিমরফিজম এবং DKD-এর মধ্যে সম্পর্ক দেখানোর প্রমাণের উপর ভিত্তি করে, বেশ কয়েকটি গবেষণায় প্রমাণিত হয়েছে যে টাইপ I এবং টাইপ II DM-এর eNOS নক-আউট মডেল হল কিছু সফল মডেল যা মানুষের DKD অনুকরণ করে (Brosius et al. 2009; Azushima et al. al. 2018)। এটি প্রমাণিত হয়েছিল যে স্ট্রেপ্টোজোটোসিন-প্ররোচিত ডায়াবেটিক ইঁদুরের ইএনওএস-এর অভাব গুরুতর অ্যালবুমিনুরিয়া, মেসাঞ্জিয়াল প্রসারণ, গ্লোমেরুলার বেসমেন্ট মেমব্রেনের ঘন হওয়া, এবং আর্টেরিওলার হায়ালিনোসিস, মানুষের ডিকেডি (নাকাগাওয়া এট আল। 2007) এর মতো। একইভাবে, টাইপ II ডায়াবেটিক ইঁদুর (ডিবি/ডিবি) ইএনওএস-এর অভাব গুরুতর গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস এবং অ্যালবুমিনুরিয়া দেখায় (ঝাও এট আল। 2006)।

ডায়াবেটিক ইঁদুরে উন্নত TF ইএনওএসের অভাব

NO থ্রম্বাস গঠন এবং প্লেটলেট একত্রিতকরণকে বাধা দেয় (Walford and Loscalzo 2003)। যেহেতু ইএনওএস (নাকাগাওয়া এট আল. 2007) এর অভাব ডায়াবেটিক ইঁদুরগুলিতে গ্লোমেরুলার থ্রম্বাস গঠন পরিলক্ষিত হয়েছিল, তাই প্রতিবন্ধী ইএনওএস এক্সপ্রেশন সম্ভবত টিএফ-নির্ভর জমাট বৃদ্ধির সাথে যুক্ত। ডিকেডি-তে ইএনওএস এবং টিএফ-এর মধ্যে সংযোগটি আমাদের পূর্ববর্তী প্রতিবেদনগুলিতে সম্বোধন করা হয়েছে (লি এট আল। 2010; ওয়াং এট আল। 2011a; ও এট আল। 2016) (চিত্র 2)।

ইএনওএস এক্সপ্রেশনের হ্রাস বা অভাব ডায়াবেটিক আকিতা ইঁদুরের রেনাল টিএফ কার্যকলাপকে বাড়িয়ে দেয় আমরা ডায়াবেটিক আকিতা (ইনস2আকিটা/+) ইঁদুরের মধ্যে TF এক্সপ্রেশনকে চিহ্নিত করেছি, টাইপ I DM-এর একটি মডেল, eNOS (eNOS+/+, eNOS+/-) এর বিভিন্ন এক্সপ্রেশন লেভেল সহ। , এবং eNOS-/-) (ওয়াং এট আল। 2011a)। আমরা দেখতে পেয়েছি যে DKD এর তীব্রতা হ্রাস eNOS এক্সপ্রেশনের সাথে যুক্ত ছিল। প্রস্রাবের অ্যালবুমিন নিঃসরণ, গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস, এবং গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ হার হ্রাস নিম্নোক্ত ক্রমে বৃদ্ধি পেয়েছে: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+। মজার বিষয় হল, eNOS+/- এ কিডনির TF প্রকাশ এবং কার্যকলাপ বৃদ্ধি করা হয়েছে; Ins2Akita/+ এবং eNOS-/-; ইএনওএস+/+ ইঁদুরের তুলনায় Ins2Akita/+ ইঁদুর; Ins2Akita/+ ইঁদুর। গ্লোমেরুলার ফাইব্রিন ডিপোজিশন eNOS+/- এও উল্লেখযোগ্য ছিল; Ins2 Akita/+ এবং eNOS-/-; Ins2 Akita/+ ইঁদুর। তদ্ব্যতীত, রেনাল টিএফ এমআরএনএ এক্সপ্রেশন রোগের তীব্রতা, প্রস্রাবের অ্যালবুমিন নিঃসরণ এবং এর সাথে সম্পর্কিত ছিল।রেনাল প্রদাহজনকসাইটোকাইন এক্সপ্রেশন।

উচ্চ চর্বিযুক্ত খাদ্য এবং eNOS এর অভাব ডায়াবেটিক ইঁদুরে TF বাড়ায়

অনেক গবেষণা স্থূলতা এবং থ্রম্বোসিসের মধ্যে একটি সংযোগ প্রদর্শন করেছে (Samad and Ruf 2013)। উদাহরণের জন্য, বিপাকীয় রোগের অবস্থার অধীনে TLR4-NF-kB পাথওয়ের আপ-রেগুলেশন TF মাত্রা বাড়ায় (Lv et al. 2009; Owens et al. 2012; Rogero and Calder 2018)। অধিকন্তু, স্যাচুরেটেড ফ্যাটি অ্যাসিড পালমিটেট ROS এবং JNK পাথওয়ে-নির্ভর প্রক্রিয়া এবং এক্সট্রা সেলুলার হিস্টোনগুলির মাধ্যমে হিস্টোন H3 নিঃসরণকে প্ররোচিত করে, যা মনোসাইটগুলিতে TF প্রকাশ বৃদ্ধি করে (Shrestha et al. 2013)। জমাট বাঁধা, eNOS, এবং dyslipidemia এর মধ্যে সম্পর্কের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে, আমাদের পূর্ববর্তী গবেষণায় ENOS ঘাটতি এবং TF অভিব্যক্তিতে উচ্চ চর্বিযুক্ত খাদ্যের সম্মিলিত প্রভাব প্রদর্শন করেছে (Li et al. 2010)। গবেষণায়, ডিএম বিকাশের জন্য ইএনওএস-নাল ইঁদুরগুলিকে কম-ডোজ এসটিজেড দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল এবং উচ্চ চর্বিযুক্ত খাবার খাওয়ানো হয়েছিল। ইএনওএস এক্সপ্রেশনের অভাব মূত্রনালীর অ্যালবুমিন নিঃসরণ এবং হিস্টোলজিকাল ইনজুরি বাড়িয়েছে, যা উচ্চ চর্বিযুক্ত খাবারের দ্বারা আরও বেড়েছে। ইএনওএস এক্সপ্রেশনের অভাব এবং সিনারজিস্টিক পদ্ধতিতে উচ্চ চর্বিযুক্ত খাবারের কারণে মাউসের কিডনিতে টিএফ-এর প্রকাশ এবং কার্যকলাপ বৃদ্ধি পেয়েছে। মজার বিষয় হল, গ্লোমেরুলার মনোসাইট/ম্যাক্রোফেজ মার্কারের সাথে সমষ্টিকরণ পরীক্ষা-নিরীক্ষার মাধ্যমে ইমিউনোঅ্যাক্টিভ টিএফ-এর স্তরের বৃদ্ধি প্রদর্শিত হয়েছিল।

ইএনওএস-নকআউট ইঁদুরে ডায়াবেটিক কিডনিতে টিএফ অ্যামেলিওরেট প্রদাহের বিরুদ্ধে অ্যান্টিবডি নিরপেক্ষ করা

TF-নির্ভর জমাট বৃদ্ধি বৃদ্ধি প্রদাহের সাথে যুক্ত (Witkowski et al. 2016)। TF-নির্ভর জমাটবদ্ধতা সিস্টেমের বাধা উন্নত করা হয়েছেপ্রদাহজনক রোগ, যেমন LPS-প্ররোচিত সেপসিস (Pawlinski et al. 2010)। ডিকেডি-তে প্রদাহ এবং টিএফ-এর মধ্যে কার্যকারণ লিঙ্কটি ব্যাখ্যা করার জন্য, আমরা ইএনওএস-ঘাটতি ইঁদুরের ডায়াবেটিক কিডনির প্রদাহের উপর টিএফ-এর বিরুদ্ধে অ্যান্টিবডি নিরপেক্ষ করার স্বল্পমেয়াদী প্রভাব পরীক্ষা করেছি (Li et al. 2010)। ফলাফলগুলি দেখায় যে TF নিরপেক্ষকরণের চার দিন পর মাউসের কিডনিতে Tnfa, Ccl2, Tgfb এবং Col4 mRNA-এর মতো প্রদাহ- এবং ফাইব্রোসিস-সম্পর্কিত জিনের রেনাল এক্সপ্রেশনের মাত্রা উল্লেখযোগ্যভাবে কমে গেছে।

জমাট বাঁধা এফএক্সএ ইনহিবিটর ডায়াবেটিক ইঁদুরের ইএনওএস-এর অভাবে কিডনির আঘাত কমিয়ে দেয়

জমাট বাঁধা FXa, TF/VIIa এর নিচের দিকে অবস্থিত, এছাড়াও PAR-নির্ভর পথের মাধ্যমে প্রদাহে অবদান রাখে। ডিকেডিতে এর ভূমিকা বেশ কয়েকটি প্রাণীর মডেলে প্রদর্শিত হয়েছে। সুমি প্রমুখ। (2011) প্রমাণ করেছে যে fondaparinux, একটি FXa ইনহিবিটার, মূত্রনালীর প্রোটিনের মাত্রা, গ্লোমেরুলার হাইপারট্রফি, এবং db/db ইঁদুরে ফাইব্রিন জমা কমায়। ডিকেডি ইঁদুরগুলিতে ইএনওএস-এর অভাবের মধ্যে এফএক্সএ প্রতিরোধের থেরাপিউটিক প্রভাব আমাদের গ্রুপ দ্বারা প্রদর্শিত হয়েছিল (ওই এট আল। 2016)। এডোক্সাবান (50 মিলিগ্রাম/কেজি/দিন), একটি মৌখিক এফএক্সএ ইনহিবিটার, ইএনওএস-/--তে দেওয়া হয়েছিল; Ins2Akita/+ ইঁদুর তিন মাস ধরে, এবং ফলাফলগুলি হিস্টোলজিক্যাল আঘাত যেমন মেসাঞ্জিয়াল ম্যাট্রিক্স প্রসারণের মতো উন্নতি দেখায়। কিডনিতে প্রদাহজনক জিনের প্রকাশের মাত্রা ইডোক্সাবান (সারণী 1) দ্বারা হ্রাস করা হয়েছিল। FXa PAR1 এবং PAR2 উভয়কেই সক্রিয় করে। FXa-মধ্যস্থ কিডনি আঘাতের প্রক্রিয়াটি ব্যাখ্যা করার জন্য, আমরা দেখিয়েছি যে FXa ইনহিবিটরগুলির অ্যান্টি-ইনফ্লেমেটরি প্রভাবগুলি PAR2-/- ইঁদুর এবং PAR2-/- FXa ইনহিবিটরগুলির সাথে পাওয়া ইঁদুরগুলির মতোই৷ . এই ফলাফলগুলি পরামর্শ দিয়েছে যে FXa সম্ভবত DKD-তে PAR{17}}নির্ভর প্রক্রিয়ার মাধ্যমে প্রদাহ সৃষ্টি করেছে। বিপরীতে, edoxaban eNOS+/+ এ গ্লোমেরুলার আঘাতের উন্নতি করেনি; Ins2Akita/+ ইঁদুর, পরামর্শ দেয় যে FXa প্রতিরোধের থেরাপিউটিক প্রভাব টাইপ I ডায়াবেটিক ইঁদুরে eNOS-নির্ভর হাইপারকোগুলেবিলিটির সাথে যুক্ত ছিল।

ডিকেডি-তে অন্যান্য জমাট বাঁধার কারণ

যেহেতু থ্রম্বিন PAR1 কে লক্ষ্য করে, যা ভাস্কুলার প্রদাহকে অগ্রসর করে (চেন এবং ডরলিং 2009), থ্রম্বিন সম্ভবত ডিকেডিকে বাড়িয়ে দেয়। যাইহোক, ডিকেডি প্যাথোজেনেসিসে থ্রম্বিনের প্রতিরক্ষামূলক বা ক্ষতিকারক ভূমিকা প্রদর্শিত হয়েছে; কম-ডোজ থ্রম্বিন (50 পিএম) প্রতিরোধ করা হয়, যেখানে উচ্চ-ডোজ থ্রম্বিন (20 এনএম) বৃদ্ধি পায়, পডোসাইটগুলিতে গ্লুকোজ-প্ররোচিত অ্যাপোপটোসিস (ওয়াং এট আল। 2011বি)। ইএনওএস-এর অভাবের ডায়াবেটিক ইঁদুরের উপর ডাবিগাট্রানের মতো থ্রম্বিন ইনহিবিটারগুলির প্রভাব ভবিষ্যতে ব্যাখ্যা করা উচিত।

ফাইব্রিনোজেন বিভিন্ন প্রদাহজনক অবস্থার সাথে জড়িত। মজার বিষয় হল, আংশিক হ্রাস বা ফাইব্রিনোজেনের অনুপস্থিতি রেনাল ইস্কেমিয়া-রিপারফিউশন মডেল বা অবস্ট্রাকটিভ কিডনি ফাইব্রোসিসের জন্য উপকারী ছিল (Sörensen et al. 2011; Craciun et al. 2014)। কারণ ইএনওএস (নাকাগাওয়া এট আল। 2007; লি এট আল। 2010; ওয়াং এট আল। 2011a), ডায়াবেটিক ইঁদুরের মধ্যে গ্লোমেরুলার ফাইব্রিন জমা বৃদ্ধি পায়, ডিকেডি প্যাথোজেনেসিসে এর ভূমিকা ব্যাখ্যা করা আরও গবেষণার দাবি রাখে।

ডায়াবেটিক ইঁদুরে PAR1 এবং PAR2-এর প্রকাশ eNOS-এর অভাব

PAR-এর বর্ধিত অভিব্যক্তি কিডনির আঘাতের সাথে যুক্ত। আমরা এবং অন্যরা দেখিয়েছি যে ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি, অ্যাডে নাইন-ইনডিউসড কিডনি ইনজুরি, অবস্ট্রাক্টিভ রেনাল ফাইব্রোসিস, এবং সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত কিডনি ইনজুরি (চুং এট আল। 2013; হায়াশি) সহ পশু মডেলগুলিতে Par1 এবং/অথবা Par2 mRNA-এর প্রকাশের মাত্রা বৃদ্ধি পেয়েছে। et al. 2016; Oe et al. 2016; Watanabe et al. 2019)। তদ্ব্যতীত, গ্লোমেরুলার PAR2 প্রোটিনের মাত্রা db/db ইঁদুরে বৃদ্ধি করা হয়েছিল, যা II DM (Sumi et al. 2011) এর একটি মডেল। আমরা ডায়াবেটিক ইঁদুরে PAR এক্সপ্রেশন এবং eNOS ঘাটতির মধ্যে সম্পর্ক প্রদর্শন করেছি (Oe et al. 2016)। Par1 mRNA-এর অভিব্যক্তি স্তর eNOS-/--এ উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি ছিল; ইএনওএস-/--এর তুলনায় Ins2Akita/+ ইঁদুর; Ins2Akita/+ এবং নন-DM ইঁদুর। একইভাবে, ENOS-/--এ Par2-এর অভিব্যক্তি উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি ছিল; অ-ডিএম ইঁদুরের তুলনায় Ins2Akita/+ ইঁদুর। বিপরীতে, Par4 mRNA স্তরগুলি জিনোটাইপগুলির মধ্যে আলাদা ছিল না। eNOS-এর অভাব DKD-তে প্রদাহকে বাড়িয়ে দেয় (Wang et al. 2011a)। কারণ প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনগুলি PARs বৃদ্ধি করে (Nystedt et al. 1996), eNOS এর অভাবের কারণে উচ্চতর প্রদাহ সম্ভবত DKD-তে রেনাল পার্স এক্সপ্রেশন প্ররোচিত করে। সমষ্টিগতভাবে, আমাদের গবেষণার ফলাফলগুলি পরামর্শ দিয়েছে যে PAR1 এবং PAR2-এর অভিব্যক্তির মাত্রা, TF-এর ক্ষেত্রে অনুরূপ, ডায়াবেটিক কিডনিতে যখন eNOS-এর অভাব ছিল (চিত্র 2)।

কম ইএনওএস সহ ইঁদুরের মধ্যে PAR2 মুছে ফেলা ডায়াবেটিক কিডনিতে আঘাত

আমরা এবং অন্যরা পূর্ববর্তী গবেষণায় DKD তে PAR2 এর ভূমিকা সম্বোধন করেছি। ENOS (Oe et al. 2016) সহ ডায়াবেটিক ওয়াইল্ড-টাইপ আকিতা ইঁদুরের (Ins2Akita/+) গ্লোমেরুলার ইনজুরিতে Par2 মুছে ফেলার প্রভাব পড়েনি। অধিকন্তু, STZ-প্ররোচিত ডায়াবেটিক ইঁদুরে PAR2 এর অভাব রয়েছে, ডায়াবেটিক বন্য-প্রকার ইঁদুরের তুলনায় অ্যালবামিনুরিয়া হ্রাস পেয়েছে, কিন্তু মেসাঞ্জিয়াল প্রসারণ বৃদ্ধি পেয়েছে (Waasdorp et al. 2017)। সমষ্টিগতভাবে, এই ফলাফলগুলি দেখায় যে DKD-এর প্রাথমিক এবং হালকা মডেলগুলিতে কিডনির আঘাতের উপর PAR2 নিষেধাজ্ঞার কোনও বা হালকা থেরাপিউটিক প্রভাব নেই। বিপরীতে, আমরা eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016) এর কম অভিব্যক্তি সহ ডায়াবেটিক আকিতা ইঁদুরে DKD-এর উপর PAR2 ঘাটতির প্রভাব প্রদর্শন করেছি। PAR2 এর অভাব মূত্রনালীর অ্যালবুমিন নিঃসরণ, মেসাঞ্জিয়াল প্রসারণ এবং জিবিএম এর পুরুত্বের মাত্রা উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস করেছে। Tnfa, Tgfb এবং Col4 সহ প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি এবং ফাইব্রোসিস-সম্পর্কিত জিনের প্রকাশের মাত্রাও মাউসের কিডনিতে হ্রাস পেয়েছে। এই ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে PAR2 প্রাথমিক পর্যায়ে নয়, বরং eNOS এর ঘাটতি (টেবিল 1) দ্বারা সৃষ্ট তুলনামূলকভাবে উন্নত ডায়াবেটিক গ্লোমেরুলার আঘাতের ক্ষেত্রে প্যাথোজেনিক।

সাপোর্টিভ সার্ভিস অফ ওয়েসিস্তানচে- চীনের বৃহত্তম সিস্টানচে রপ্তানিকারক:

ইমেল:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/টেল:+86 15292862950

আরও স্পেসিফিকেশন বিশদ বিবরণের জন্য কেনাকাটা করুন:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop