জমাট বাঁধা, প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর এবং ডায়াবেটিক কিডনি রোগ: ENOS-ঘাটতি ইঁদুর থেকে পাঠ

এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস(eNOS) কর্মহীনতা এর অগ্রগতি এবং পূর্বাভাসকে আরও বাড়িয়ে তুলতে পরিচিতডায়াবেটিক কিডনি রোগ(DKD)। একটি প্রক্রিয়া যার মাধ্যমে এটি অর্জন করা হয় তা হল নিম্ন eNOS মাত্রা হাইপারকোয়াগুলেবিলিটির সাথে যুক্ত, যা কিডনির আঘাতকে উৎসাহিত করে। বাহ্যিক জমাট বাঁধা ক্যাসকেডে, টিস্যু ফ্যাক্টর (ফ্যাক্টর III) এবং ডাউনস্ট্রিম জমাট ফ্যাক্টর, যেমন সক্রিয় ফ্যাক্টর X (FXa), প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর (PARs) সক্রিয় করার মাধ্যমে প্রদাহকে বাড়িয়ে তোলে। সম্প্রতি, এটি দেখানো হয়েছে যে ডায়াবেটিক ইঁদুরের মধ্যে eNOS এক্সপ্রেশনের অভাব বা হ্রাস, উন্নত DKD-এর মডেল হিসাবে, রেনাল টিস্যু ফ্যাক্টর মাত্রা এবং PAR1 বৃদ্ধি করে এবংতাদের কিডনিতে 2টি প্রকাশ. তদ্ব্যতীত, ফার্মাসিউটিক্যাল ইনহিবিশন বা জমাট বা পিএআর-এর জেনেটিক মুছে ফেলাডিকেডিতে প্রদাহ কমানোইঁদুরের মধ্যে eNOS এর অভাব রয়েছে। এই পর্যালোচনাতে, আমরা eNOS, জমাট বাঁধা, এবং PAR-এর মধ্যে সম্পর্কের সংক্ষিপ্তসার করি এবং এর ব্যবস্থাপনার জন্য একটি অভিনব থেরাপিউটিক বিকল্পের প্রস্তাব করি।DKD রোগীদের. 

কীওয়ার্ড: ডায়াবেটিক গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস; ফ্যাক্টর Xa; প্রদাহ; টিস্যু ফ্যাক্টর

কিডনির কার্যকারিতার জন্য 25% ইচিনাকোসাইড এবং 9% অ্যাকটিওসাইড সহ প্রাকৃতিক জৈব সিস্টানচে নির্যাস পেতে এখানে ক্লিক করুন

সাপোর্টিভ সার্ভিস অফ ওয়েসিস্তানচে- চীনের বৃহত্তম সিস্টানচে রপ্তানিকারক:

ইমেল:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/টেল:+86 15292862950

আরও নির্দিষ্ট বিবরণের জন্য কেনাকাটা করুন:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ভূমিকা

সঙ্গে রোগীর সংখ্যাডায়াবেটিক কিডনি রোগ(DKD) বিশ্বব্যাপী বাড়ছে (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017)। ডায়াবেটিক জটিলতায় আক্রান্ত রোগীদের মৃত্যুহারের অন্যতম প্রধান কারণ হল DKD (Afkarian et al. 2013)। উপরন্তু, DKD প্রগতিশীল এবং এর প্রধান কারণশেষ পর্যায়ে কিডনি রোগপ্রয়োজনরেনাল রিপ্লেসমেন্ট থেরাপি(Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015)। জাপানে,ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথিনতুন ডায়ালাইসিস রোগীদের 39% এরও বেশি জন্য দায়ী (Nitta et al. 2020)। সুতরাং, এটিঅভিনব থেরাপিউটিক বিকাশDKD রোগীদের পরিচালনা করার জন্য বিকল্পগুলি প্রয়োজন।

জমাটবদ্ধ সিস্টেমের ভূমিকা সম্পর্কে আগ্রহ বাড়ছেডিকেডি প্যাথোজেনেসিস.হাইপারকোগুলেবিলিটিDKD এর সাথে যুক্ত (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016)। রক্তে একটি উচ্চতর ফাইব্রিনোজেনের মাত্রা কম আনুমানিক গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ হার, উচ্চ প্রোটিনুরিয়া এবং গুরুতর হিস্টোলজিকাল আঘাতের সাথে যুক্ত দেখানো হয়েছে এবং এটি শেষ পর্যায়ে কিডনি রোগের অগ্রগতির পূর্বাভাসক ছিল (ডালা ভেস্ট্রা এট আল। 2005; প্যান এট al. 2018; Zhang et al. 2018)। কিছু গবেষণায় ডি-ডাইমারের মাত্রা, একটি ফাইব্রিন অবক্ষয়কারী পণ্য এবং ডিকেডি (ডোমিনগুয়েটি এট আল। 2018; প্যান এট আল। 2018) এর রেনাল কর্মহীনতার মধ্যে একটি সম্পর্ক দেখানো হয়েছে। ডিকেডিতে হাইপারকোগুলেবিলিটি সম্ভবত একাধিক কারণ দ্বারা নির্ধারিত হয়। উদাহরণস্বরূপ, রেনিন-এনজিওটেনসিন-অ্যালডোস্ট রোন সিস্টেম টিস্যু ফ্যাক্টর (TF, ফ্যাক্টর III) সক্রিয় করে এবং থ্রম্বোটিক ঘটনা বৃদ্ধি করে (Dielis et al. 2005)। অন্যথায়, হাইপারগ্লাইসেমিয়া, ডিসলিপিডেমিয়া, প্রদাহ বা এন্ডোথেলিয়াল কর্মহীনতা ডিকেডি প্যাথোজেনেসিস (গোল্ডবার্গ 2009) এর অধীনে প্রো-থ্রম্বোটিক অবস্থায় জড়িত।

ডিকেডি-তে এন্ডোথেলিয়াল ডিসফাংশন উপস্থিত রয়েছে যা মাইক্রোভাসকুলার জটিলতার দিকে অগ্রসর হয় (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011)। প্রতিবন্ধী এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস (eNOS) উৎপাদন বা হ্রাস eNOS কার্যকলাপ (যেমন, প্রতিবন্ধী eNOS ফসফোরিলেশন) হল DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012) এন্ডোথেলিয়াল কর্মহীনতার একটি বৈশিষ্ট্য। আমরা দেখিয়েছি যে ইএনওএস এক্সপ্রেশনের ক্ষতি টিএফ স্তরের উচ্চতা এবং বহিঃস্থ কোগুলেশন সিস্টেম কার্যকলাপের সাথে যুক্ত ছিল (লি এট আল। 2010; ওয়াং এট আল। 2011a), যা দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগীদের মধ্যে থ্রম্বোটিক ইভেন্টগুলির সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত। রোগ (Kolachalama et al. 2018)।

থ্রম্বোটিক ইভেন্টের উচ্চ ঝুঁকি ছাড়াও, জমাট প্রোটিস, যেমন সক্রিয় ফ্যাক্টর FVII (FVIIa), সক্রিয় ফ্যাক্টর (FXa), এবং থ্রোমবিন, যা বহিরাগত জমাটবদ্ধ ক্যাসকেডে উপস্থিত থাকে, একটি প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টরের মাধ্যমে টিস্যু আঘাতের মধ্যস্থতা করে। PAR)-নির্ভর প্রক্রিয়া (মধুসুধন এট আল। 2016; পোসমা এট আল। 2019)। এই পর্যালোচনাতে, আমরা eNOS-এর অভাবের ডায়াবেটিক ইঁদুর থেকে প্রাপ্ত ফলাফলগুলির সংক্ষিপ্তসার করি এবং জমাট-PAR পথ, eNOS স্তর এবং DKD প্যাথোজেনেসিসের মধ্যে সম্পর্ক নিয়ে আলোচনা করি।

টিস্যু ফ্যাক্টর/প্রোটেজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর পাথওয়ে

টিস্যু ফ্যাক্টর (TF), ফ্যাক্টর III নামে পরিচিত, একটি 47 kDa ট্রান্সমেমব্রেন প্রোটিন যা ফ্যাক্টর VII (FVII) (Grover and Mackman 2018) এর সাথে যোগাযোগ করে। TF/FVIIa কমপ্লেক্স হল বাহ্যিক জমাট বাঁধার ক্যাসকেডের একটি অ্যাক্টিভেটর এবং FX এবং FIX সক্রিয়করণকে অনুঘটক করে। FXa এবং সক্রিয় কো-ফ্যাক্টর V (FVa) একটি প্রোথ্রোম্বোটিক কমপ্লেক্স গঠন করে যা থ্রম্বিন তৈরি করে। অবশেষে, থ্রম্বিন ফাইব্রিনোজেনকে ফাইব্রিনে রূপান্তরিত করে, যার ফলে থ্রোম্বি গঠন হয় (Grover and Mackman 2018)। TF ভাস্কুলার মসৃণ পেশী কোষ এবং adventitial fibroblasts উভয় প্রকাশ করা হয়. প্রদাহজনক অবস্থার অধীনে, এর অভিব্যক্তিটি এন্ডোথেলিয়াল কোষ বা সঞ্চালন কোষ যেমন মনোসাইট (Østerud and Bjørklid 2006) দ্বারা প্ররোচিত হয়।

প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর (পিএআর) হল জি-প্রোটিন-কাপল্ড রিসেপ্টরের সদস্য, যার মধ্যে চারটি PAR প্রোটিন (PAR1-4) রয়েছে। PARs N-টার্মিনালের প্রান্তে প্রোটিজ দ্বারা বিভাজিত হয় এবং একটি টিথারড লিগ্যান্ড ধারণকারী একটি নতুন N-টার্মিনাসের সাথে আবদ্ধ হওয়ার পরে সক্রিয় হয়। PARs (PAR1-4) এর চারটি সদস্য নির্দিষ্ট জমাট প্রোটিস দ্বারা সক্রিয় হয়: TF এবং FVIIa কমপ্লেক্স PAR2 সক্রিয় করে, ফ্যাক্টর Xa PAR1 এবং PAR2 উভয়কেই সক্রিয় করে এবং থ্রম্বিন PAR1, PAR3 এবং PAR4 সক্রিয় করে (ক্যামেরার এট আল। 2000; Coughlin 2005; Rothmeier and Ruf 2012; Zhao et al. 2014)। TF, জমাট প্রোটিস এবং PAR-এর মধ্যে সম্পর্ক চিত্র 1 এ দেখানো হয়েছে।

পিএআরগুলি রেনাল কোষগুলিতে ব্যাপকভাবে প্রকাশ করা হয় এবং কিডনি আঘাতের প্যাথোফিজিওলজিতে জড়িত। PAR1 এবং PAR2 উভয়ই মানব বা মাউস থেকে প্রাপ্ত গ্লোমেরুলার এন্ডোথেলিয়াল কোষ, মেসাঞ্জিয়াল কোষ এবং কিডনি টিউবুলার কোষে প্রকাশ করা হয়; PAR2, PAR3 এবং PAR4 মানুষের পডোসাইটগুলিতে প্রকাশ করা হয়; PAR1, PAR3, এবং PAR4 মুরিন পডোসাইটে প্রকাশ করা হয় (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016)।

যদিও কিডনির আঘাতে PAR-এর ক্ষতিকর বা প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবগুলি প্রদর্শিত হয়েছে, জমা হওয়া তথ্য থেকে বোঝা যায় যে PARs সাইটোকাইনস এবং কেমোকাইনের উত্পাদনকে উদ্দীপিত করে প্রদাহকে বাড়িয়ে তোলে (Rothmeier and Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 9202)। এই অনুসন্ধানের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, PAR1 এবং PAR2 অ্যাগোনিস্টরা প্রদাহজনক মধ্যস্থতাকারীদের প্রকাশকে প্রচার করে, যেমন মনোসাইট কেমোট্যাকটিক প্রোটিন 1 (MCP1) এবং প্লাজমিনোজেন অ্যাক্টিভেটর ইনহিবিটর-1 (PAI-1), এবং এন্ডোথেলিয়ালে প্রো-ফাইব্রোটিক অণু , মেসাঞ্জিয়াল, এবং কিডনি টিউবুলার কোষ (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019)। ভিভো স্টাডিতে, PAR1 এর অভাব বা PAR1 ইনহিবিটারের উপস্থিতি ক্রিসেন্টিক গ্লোমেরুলোনফ্রাইটিস বা অবস্ট্রাকটিভ কিডনি ইনজুরির মডেলগুলিতে প্রদাহ কমিয়েছে (কানিংহাম এট আল। 2000; ওয়াসডর্প এট আল। 2019; লোক এট আল। 2020)। একইভাবে, কিডনির আঘাতে PAR2 নিষেধাজ্ঞার থেরাপিউটিক প্রভাবগুলি কিডনিতে প্রদাহ হ্রাসের সাথে ছিল (হায়াশি এট আল। 2016; ডু এট আল। 2017; হান এট আল। 2019; ওয়াতানাবে এট আল। 2019)।

ডিকেডিতে এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস পলিমরফিজম

এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস (ইএনওএস) তিনটি এনওএস আইসোফর্মের মধ্যে একটি এবং এটি ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়ামে NO উৎপাদনে অবদান রাখে (Walford and Loscalzo 2003)। ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়ামে eNOS দ্বারা উত্পাদিত NO ভাস্কুলার শিথিলকরণ, প্রদাহ বিরোধী এবং থ্রম্বাস গঠন প্রতিরোধে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে (Walford and Loscalzo 2003)। প্রতিবন্ধী eNOS অভিব্যক্তি DKD এর বিকাশের সাথে যুক্ত। মানবদেহে সম্প্রতি পরিচালিত মেটা-বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), এবং intron 4b/4a ​​(rs869109213) eNOS (NOS3) জিনের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত DKD এর বিকাশ (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018)। এই রূপগুলির মধ্যে, eNOS ফাংশনে G894T (Glu298Asp) পলিমরফিজমের ভূমিকা ভালভাবে চিহ্নিত করা হয়েছে। 298Glu (Noiri et al. 2002) এর তুলনায় 298Asp সহ স্থানান্তরিত CHO কোষে NO বা নাইট্রাইট সঞ্চয়ের হ্রাস উত্পাদন নির্দেশিত হয়েছিল। সমষ্টিগতভাবে, এই ফলাফলগুলি ইঙ্গিত করে যে ইএনওএস কর্মহীনতার দ্বারা NO এর হ্রাসকৃত উত্পাদন মানুষের মধ্যে DKD এর অগ্রগতির জন্য গুরুত্বপূর্ণ।

চিত্র 1. জমাট ফ্যাক্টর এবং প্রোটিজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর (PARs) এর মধ্যে সম্পর্ক। বাহ্যিক জমাট বাঁধার ক্যাসকেডে, টিস্যু ফ্যাক্টর (TF) এবং সক্রিয় FVII (FVIIa) কমপ্লেক্স প্রোটেজ-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর 2 (PAR2) সক্রিয় করে, সক্রিয় FX (FXa) PAR1 এবং PAR2 উভয়কেই সক্রিয় করে এবং থ্রম্বিন লক্ষ্য PAR1, PAR3 এবং PAR4। জমাটবদ্ধ প্রোটিস দ্বারা PAR-এর এন-টার্মিনাল ক্রম বিভাজন একটি নতুন এন-টার্মিনাল ক্রম প্রকাশ করে যা একটি টিথারযুক্ত লিগ্যান্ড হিসাবে কাজ করে এবং প্রদাহকে প্রচার করে।

ডায়াবেটিক ইঁদুর মানব ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথির একটি মডেল হিসাবে eNOS এর অভাব

মানব ডিকেডি-র মতো নির্ভরযোগ্য প্রাক-ক্লিনিকাল মডেলগুলির প্রতিষ্ঠা অভিনব থেরাপিউটিক বিকল্পগুলির অধ্যয়নের জন্য অপরিহার্য। eNOS পলিমরফিজম এবং DKD-এর মধ্যে সম্পর্ক দেখানোর প্রমাণের উপর ভিত্তি করে, বেশ কয়েকটি গবেষণায় প্রমাণিত হয়েছে যে টাইপ I এবং টাইপ II DM-এর eNOS নক-আউট মডেল হল কিছু সফল মডেল যা মানুষের DKD অনুকরণ করে (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018)। এটি প্রমাণিত হয়েছিল যে স্ট্রেপ্টোজোটোসিন-প্ররোচিত ডায়াবেটিক ইঁদুরের ইএনওএস-এর অভাব গুরুতর অ্যালবুমিনুরিয়া, মেসাঞ্জিয়াল প্রসারণ, গ্লোমেরুলার বেসমেন্ট মেমব্রেনের ঘন হওয়া, এবং আর্টেরিওলার হায়ালিনোসিস, মানুষের ডিকেডি (নাকাগাওয়া এট আল। 2007) এর মতো। একইভাবে, টাইপ II ডায়াবেটিক ইঁদুর (ডিবি/ডিবি) ইএনওএসের অভাব গুরুতর গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস এবং অ্যালবুমিনুরিয়া দেখায় (ঝাও এট আল। 2006)।

ডায়াবেটিক ইঁদুরে উন্নত TF ইএনওএসের অভাব

NO থ্রম্বাস গঠন এবং প্লেটলেট একত্রিতকরণকে বাধা দেয় (Walford and Loscalzo 2003)। যেহেতু ইএনওএস (নাকাগাওয়া এট আল. 2007) এর অভাব ডায়াবেটিক ইঁদুরগুলিতে গ্লোমেরুলার থ্রম্বাস গঠন পরিলক্ষিত হয়েছিল, তাই প্রতিবন্ধী ইএনওএস এক্সপ্রেশন টিএফ-নির্ভর জমাট বৃদ্ধির সাথে জড়িত। ডিকেডি-তে ইএনওএস এবং টিএফ-এর মধ্যে সংযোগটি আমাদের পূর্ববর্তী প্রতিবেদনগুলিতে সম্বোধন করা হয়েছে (লি এট আল। 2010; ওয়াং এট আল। 2011a; ও এট আল। 2016) (চিত্র 2)।

ইএনওএস এক্সপ্রেশন হ্রাস বা অভাব ডায়াবেটিক আকিতা ইঁদুরের রেনাল টিএফ কার্যকলাপ বৃদ্ধি করে

আমরা ডায়াবেটিক আকিতা (Ins2Akita/+) ইঁদুরে TF অভিব্যক্তি চিহ্নিত করেছি, টাইপ I DM-এর একটি মডেল, eNOS (eNOS+/+, eNOS+/-, এবং eNOS-/-) (ওয়াং এট আল। 2011a) এর বিভিন্ন এক্সপ্রেশন স্তর সহ। আমরা দেখতে পেয়েছি যে DKD এর তীব্রতা হ্রাস eNOS এক্সপ্রেশনের সাথে যুক্ত ছিল। প্রস্রাবের অ্যালবুমিন নিঃসরণ, গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস, এবং গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ হার হ্রাস নিম্নলিখিত ক্রমে বৃদ্ধি পেয়েছে: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+। মজার বিষয় হল, eNOS+/- এ কিডনির TF প্রকাশ এবং কার্যকলাপ বৃদ্ধি করা হয়েছে; Ins2Akita/+ এবং eNOS-/-; ইএনওএস+/+ ইঁদুরের তুলনায় Ins2Akita/+ ইঁদুর; Ins2Akita/+ ইঁদুর। গ্লোমেরুলার ফাইব্রিন ডিপোজিশন eNOS+/- এও উল্লেখযোগ্য ছিল; Ins2 Akita/+ এবং eNOS-/-; Ins2 Akita/+ ইঁদুর। তদ্ব্যতীত, রেনাল টিএফ এমআরএনএ এক্সপ্রেশনটি রোগের তীব্রতা, প্রস্রাবের অ্যালবুমিন নিঃসরণ এবং রেনাল প্রদাহজনক সাইটোকাইন এক্সপ্রেশনের সাথে সম্পর্কিত ছিল।