গ্লুকোলিপিড মেটাবলিক ডিসঅর্ডারগুলির চিকিত্সার জন্য একটি সিস্টানচে-ভিত্তিক সূত্রে যান্ত্রিক অন্তর্দৃষ্টি: একটি বহু-ওমিক্স এবং পরীক্ষামূলক অধ্যয়ন

4. ফলাফল

4.1 ওভারল্যাপিং লক্ষ্যগুলির মধ্যে সনাক্তকরণসিস্তানচে ফর্মুলাএবং গ্লুকোলিপিড মেটাবলিক ডিসঅর্ডার

ফিঙ্গারপ্রিন্ট প্রোফাইলিং এর উপর ভিত্তি করেCistanche-ভিত্তিক সূত্র, আমরা এর প্রধান সক্রিয় উপাদানগুলির লক্ষ্যগুলির পূর্বাভাস দিয়েছি-ম্যাঙ্গিফেরিন, কপ্টিসিন, জ্যাট্রোরিজাইন, সালভিয়েনোলিক অ্যাসিড বি, অ্যালোইন, বারবেরিন, পালমাটাইন এবং লোভাস্ট্যাটিন- জিজ্ঞাসা করেসিটিডিএবংসুইস টার্গেট প্রেডিকশনডাটাবেস সদৃশ মুছে ফেলার পরে, মোট958 টার্গেটচিহ্নিত করা হয়েছিল। এদিকে,1962 জিনগ্লুকোলিপিড বিপাকীয় ব্যাধির সাথে যুক্ত থেকে পুনরুদ্ধার করা হয়েছিলজিনকার্ডডাটাবেস ব্যবহার করেভেনডায়াগ্রামসফ্টওয়্যার, আমরা চিহ্নিত করেছি341 ওভারল্যাপিং লক্ষ্যভেষজ সূত্র এবং রোগ-সম্পর্কিত জিনের মধ্যে (চিত্র 2A)। এই লক্ষ্যগুলি এবং তাদের সংশ্লিষ্ট সক্রিয় উপাদানগুলি তখন আমদানি করা হয়েছিলসাইটোস্কেপএকটি উপাদান-লক্ষ্য মিথস্ক্রিয়া নেটওয়ার্ক (চিত্র 2B) তৈরি করতে, যা সক্রিয় যৌগ এবং লক্ষ্যগুলির মধ্যে শক্তিশালী মিথস্ক্রিয়া প্রকাশ করে।

গ্লুকোলিপিড মেটাবলিক ডিসঅর্ডারের জন্য সিস্টাঞ্চে অ্যাক্টিওসাইড

 

cistanche সুবিধা সম্পর্কে আরও জানুন

 

 

চিত্র. 2 JTTZF দ্বারা গ্লাইকোলিপিড বিপাক ব্যাধির উন্নতির জন্য সম্ভাব্য লক্ষ্যগুলির স্ক্রীনিং

চিত্র. 3 JTTZF এবং গ্লাইকোলিপিড মেটাবলিজম ডিসঅর্ডারের ওভারল্যাপিং লক্ষ্যগুলির পিপিআই নেটওয়ার্ক বিশ্লেষণ

 

4.2 ওভারল্যাপিং লক্ষ্যগুলির পিপিআই নেটওয়ার্ক বিশ্লেষণ

341টি ওভারল্যাপিং লক্ষ্যগুলি আমদানি করা হয়েছিলSTRINGএকটি ডাটাবেস নির্মাণপ্রোটিন-প্রোটিন মিথস্ক্রিয়া (পিপিআই) নেটওয়ার্কCytoscape ব্যবহার করে (চিত্র 3)। সর্বোচ্চ ডিগ্রী মান সহ শীর্ষ 10 হাব জিন চিহ্নিত করা হয়েছিল:TNF (43), AKT1 (39), TP53 (44), IL-6 (42), NF-κB1 (30), ESR1 (31), EGFR (31), FN1 (29), CTNNB1 (28), এবং IL-1 (28). এগুলিকে মূল লক্ষ্য হিসাবে বিবেচনা করা হয়েছিল যার মাধ্যমে সিস্টানচে সূত্র গ্লুকোলিপিড বিপাকীয় ব্যাধিতে থেরাপিউটিক প্রভাব ফেলতে পারে।

চিত্র. 4 GO এবং KEGG পাথওয়ে সমৃদ্ধকরণ বিশ্লেষণ

 

4.3 GO এবং KEGG পাথওয়ে সমৃদ্ধকরণ বিশ্লেষণ

সম্ভাব্য লক্ষ্যগুলির জৈবিক ভূমিকা ব্যাখ্যা করার জন্য, আমরা সম্পাদন করেছিযানএবংKEGGসমৃদ্ধকরণ বিশ্লেষণ। জিও ফলাফল প্রকাশ করেছে যে জৈবিক প্রক্রিয়াগুলি প্রধানত সমৃদ্ধ হয়েছিলসংকেত ট্রান্সডাকশনএবংট্রান্সক্রিপশনাল প্রবিধান(যেমন, "আরএনএ পলিমারেজ II প্রোমোটার থেকে ট্রান্সক্রিপশনের ইতিবাচক নিয়ন্ত্রণ", "জিনের প্রকাশের ইতিবাচক নিয়ন্ত্রণ")। মূল সেলুলার উপাদান অন্তর্ভুক্তপ্লাজমা ঝিল্লি, বহির্মুখী বহির্মুখী, এবংএন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম. আণবিক ফাংশন অন্তর্ভুক্তপ্রোটিন বাঁধাই, অভিন্ন প্রোটিন বাঁধাই, এবংATP বাঁধাই(চিত্র 4A)।

কেইজিজি বিশ্লেষণ ইঙ্গিত করেছে যে প্রার্থীর লক্ষ্যগুলি সহ পথগুলিতে সমৃদ্ধ হয়েছিলক্যান্সারের পথ, লিপিড এবং এথেরোস্ক্লেরোসিস, PI3K-AKT, এবংMAPK সিগন্যালিং পথ(চিত্র 4B), এই পথগুলিকে পরামর্শ দেওয়া হয় যে গ্লুকোলিপিড বিপাকের উন্নতিতে সূত্রের প্রক্রিয়াটিকে অন্তর্নিহিত করতে পারে।

গ্লুকোলিপিড মেটাবলিক ডিসঅর্ডারের জন্য সিস্টাঞ্চে অ্যাক্টিওসাইড

 

4.4 ড্রাগ-কম্পোনেন্ট-হাব টার্গেট-পাথওয়ে নেটওয়ার্ক নির্মাণ

আমরা ম্যাপসক্রিয় উপাদান, মূল লক্ষ্য, এবংশীর্ষ 20 কেইজিজি-সমৃদ্ধ পথসাইটোস্কেপে একটি ব্যাপক নির্মাণের জন্য "ড্রাগ-উপাদান-লক্ষ্য-পথ" নেটওয়ার্ক (চিত্র 5) নেটওয়ার্কটি চিত্রিত করেছে যে বিভিন্ন উপাদান বিভিন্ন লক্ষ্যের উপর কাজ করে এবং পৃথক লক্ষ্যগুলি একাধিক যৌগ দ্বারা প্রভাবিত হতে পারে। এই লক্ষ্যগুলি বিভিন্ন জৈবিক প্রক্রিয়া এবং সংকেত পথের সাথে জড়িত, যা প্রতিফলিত করেমাল্টি-কম্পোনেন্ট, মাল্টি-টার্গেট এবং মাল্টি-পাথওয়েঐতিহ্যবাহী চীনা ওষুধের বৈশিষ্ট্য যেমন সিস্তানচে।

 

চিত্র. 5 JTTZF-সক্রিয় উপাদান-হাব লক্ষ্য-পথের নেটওয়ার্ক চিত্র

গ্লুকোলিপিড মেটাবলিক ডিসঅর্ডারের জন্য সিস্টাঞ্চে অ্যাক্টিওসাইড

 

সারণী 2 মূল উপাদান এবং মূল লক্ষ্য AKT1, FN1 এবং IL-6 এর আণবিক ডকিং তথ্য

4.5 আণবিক ডকিং বৈধতা

আণবিক ডকিং সক্রিয় উপাদান এবং মূল লক্ষ্যগুলির মধ্যে বাঁধাই সম্বন্ধ মূল্যায়ন করতে ব্যবহৃত হয়েছিল। সাধারণত, একটি বাঁধাই শক্তি কম−4.25 kcal/molসম্ভাব্য মিথস্ক্রিয়া নির্দেশ করে; কম−5.0 kcal/molভাল বাঁধাই প্রস্তাব করে; এবং এর চেয়ে কম−7.0 kcal/molশক্তিশালী বাঁধাই সম্বন্ধ নির্দেশ করে।

ডকিং ফলাফল দেখিয়েছে যেAKT1, FN1, এবং IL-6সমস্ত 8টি সক্রিয় যৌগগুলির সাথে শক্তিশালী বাঁধাইয়ের সম্পর্ক ছিল (সারণী 2)। উল্লেখযোগ্যভাবে,সালভিয়ানোলিক অ্যাসিড B–AKT1 (−9.328 kcal/mol), সালভিয়ানোলিক অ্যাসিড B–FN1 (−8.626), ম্যাঙ্গিফেরিন-AKT1 (−8.366), aloin–AKT1 (−8.317), কপ্টিসিন-AKT1 (−8.117), এবংlovastatin-AKT1 (−8.113)শক্তিশালী মিথস্ক্রিয়া প্রদর্শন করেছে, স্থিতিশীল বাঁধাই বোঝায় (চিত্র 6)।

 

চিত্র. 6 কোর টার মধ্যে আণবিক ডকিংয়ের ফলাফল

পায় এবং মূল উপাদান [সর্বনিম্ন সম্বন্ধযুক্ত ছয়টি ফলাফল (-8-এর কম)]

চিত্র. 7 আণবিক গতিবিদ্যা সিমুলেশন ফলাফল

4.6 আণবিক গতিবিদ্যা সিমুলেশন

ছয়টি লিগ্যান্ড-রিসেপ্টর কমপ্লেক্সের সাথে সবচেয়ে শক্তিশালী আবদ্ধতা রয়েছেআণবিক গতিবিদ্যা সিমুলেশন. দRMSDএর বক্ররেখালোভাস্ট্যাটিন-AKT1, কপ্টিসিন-AKT1, এবংসালভিয়ানোলিক অ্যাসিড B–AKT1কমপ্লেক্সগুলি 0-10 এনএসের উপরে তুলনামূলকভাবে স্থিতিশীল ছিল এবং তাদেরআরএমএসএফমান কম ছিল, ডকিং কমপ্লেক্সগুলির ভাল কাঠামোগত স্থিতিশীলতা নির্দেশ করে (চিত্র 7)।

4.7 ভিভো পরীক্ষামূলক বৈধকরণে

A গ্লুকোলিপিড মেটাবলিক ডিসঅর্ডারের মাউস মডেলপ্রতিষ্ঠিত হয়। সিস্তানচে ফর্মুলার সাথে চিকিত্সার পরে, মডেল গ্রুপের তুলনায় উপবাসের রক্তে গ্লুকোজের মাত্রা উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস পেয়েছে (পি < 0.01) চিকিত্সার 14 সপ্তাহ পরে,ওরাল গ্লুকোজ টলারেন্স টেস্ট (OGTT)এছাড়াও উন্নত গ্লুকোজ সহনশীলতা দেখিয়েছে (পি < 0.01) উপরন্তু,শরীরের ওজনএবংট্রাইগ্লিসারাইডের মাত্রাউল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস পেয়েছে (পি < 0.01) (চিত্র 8)।

চিত্র. 8 JTTZF গ্লাইকোলিপিড মেটাবলিজম ডিসঅর্ডার সহ ইঁদুরের রক্তের গ্লুকোজ এবং রক্তের লিপিড উন্নত করে। 6-সপ্তাহের মডেল প্রতিষ্ঠার শুরুতে এবং শেষে এবং 8-সপ্তাহের হস্তক্ষেপের সময় ডেটা সংগ্রহ করা হয়েছিল

 

চিত্র. 9 লিপিড এবং এথেরোস্ক্লেরোটিক পথের উপর JTTZF এর প্রভাব

 

চিত্র. 10 গ্লাইকোলিপিড মেটাবলিজম ডিসঅর্ডার সহ ইঁদুরের লিভারে CTNNB1, ESR1, FN1 এবং EGFR স্তরে JTTZF-এর প্রভাব

চিত্র. 11 গ্লাইকোলিপিড মেটাবলিজম ডিসঅর্ডারে উন্নতিতে জেটিটিজেডএফ-এর কর্মের প্রক্রিয়া

 

নিয়ন্ত্রক প্রক্রিয়াগুলি অন্বেষণ করতে, আমরা মূল জিনের অভিব্যক্তি পরীক্ষা করেছিলিপিড এবং এথেরোস্ক্লেরোসিস পথ. এর mRNA মাত্রাNF-κB1, IL-1, IL-6, TNF, TP53, এবংAKT1উল্লেখযোগ্যভাবে নিয়ন্ত্রিত ছিল (পি < 0.05). Akt এবং NF-κB p65 এর ফসফোরিলেশনযকৃতের মধ্যে প্রোটিনের মাত্রা সহ, হ্রাস পেয়েছেIL-1 , IL-6, TNF-, এবংp53 (পি < 0.05) (চিত্র 9)।

আরও,qRT-PCRএবংপশ্চিমী দাগবিশ্লেষণ দেখিয়েছে যেFN1এবংইজিএফআরউল্লেখযোগ্যভাবে নিয়ন্ত্রিত ছিল, যখনCTNNB1এবংESR1চিকিত্সা করা ইঁদুরের যকৃতের টিস্যুতে উল্লেখযোগ্যভাবে নিয়ন্ত্রণ করা হয়েছিল (পি < 0.05) (চিত্র 10)।

5. আলোচনা

জীবনযাত্রার পরিবর্তন এবং বার্ধক্যজনিত জনসংখ্যার দ্বারা চালিত, গ্লুকোলিপিড বিপাকীয় ব্যাধিগুলি অত্যন্ত প্রচলিত কিন্তু দুর্বলভাবে পরিচালিত হয়। প্যাথোজেনেসিস জড়িতনিউরোএন্ডোক্রাইন ভারসাম্যহীনতা, ইনসুলিন প্রতিরোধ, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, প্রদাহ, এবংঅন্ত্রের মাইক্রোবায়োটা ডিসবায়োসিস. বর্তমান চিকিত্সাগুলি প্রায়শই একটি একক প্রক্রিয়া বা রোগকে লক্ষ্য করে, যা সর্বোত্তম ফলাফলের দিকে পরিচালিত করে।

যখনমেটফর্মিনএকটি প্রথম সারির অ্যান্টিডায়াবেটিক ওষুধ হিসাবে রয়ে গেছে, এর গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া এর ব্যবহার সীমিত করে। দCistanche-ভিত্তিক সূত্র, ডিসলিপিডেমিয়া এবং গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল হিট সিন্ড্রোমে আক্রান্ত T2DM রোগীদের জন্য ডিজাইন করা হয়েছে,মাল্টি-কম্পোনেন্ট, মাল্টি-টার্গেট, এবং মাল্টি-ফাংশনালঐতিহ্যগত ওষুধের সুবিধা। পূর্বের গবেষণাগুলি দেখায় যে এটি ওজন, বিএমআই, কোমরের পরিধি এবং লিপিডের মাত্রা উন্নত করার সময় মেটফর্মিনের সাথে তুলনীয় গ্লাইসেমিক নিয়ন্ত্রণ অর্জন করে।

এই সুবিধা থাকা সত্ত্বেও, এর ক্রিয়াকলাপের প্রক্রিয়াটি অস্পষ্ট রয়ে গেছে। আমাদের গবেষণা ব্যবহৃতনেটওয়ার্ক ফার্মাকোলজি, আণবিক ডকিং, আণবিক গতিবিদ্যা, এবং প্রাণীর বৈধতাএর থেরাপিউটিক সম্ভাবনা অন্বেষণ করতে।

আমরা চিহ্নিত করেছিTNF, CTNNB1, AKT1, NF-κB1, ESR1, FN1, TP53, IL-1 , IL-6, এবংইজিএফআরহাব লক্ষ্য হিসাবে। এগুলি প্রদাহ, ইনসুলিন প্রতিরোধ, অ্যাডিপোজেনেসিস, এথেরোস্ক্লেরোসিস এবং গ্লুকোজ হোমিওস্ট্যাসিসের সাথে দৃঢ়ভাবে যুক্ত।

NF-κB1প্রদাহ-প্ররোচিত ইনসুলিন প্রতিরোধের মধ্যস্থতা করে।

IL-1 , IL-6, TNF-ফলক গঠন এবং ভাস্কুলার জটিলতা প্রচার.

CTNNB1 ( -ক্যাটেনিন)Wnt সিগন্যালিং এর সাথে জড়িত এবং অ্যাডিপোজেনেসিসকে বাধা দেয়।

AKT1শক্তি বিপাক নিয়ন্ত্রণ করে এবং খাদ্য-প্ররোচিত স্থূলতা থেকে রক্ষা করে।

ESR1গ্লুকোজ হোমিওস্টেসিস উন্নত করে; এর অভাব স্থূলতা এবং IR বাড়ে।

FN1প্রাথমিক এথেরোস্ক্লেরোসিস এবং ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশনে অবদান রাখে।

TP53লিপিড বিপাকের সাথে জড়িত এবং প্রদাহ এবং IR চালাতে পারে।

ইজিএফআরসক্রিয়করণ ইনসুলিন এবং অ্যাডিপোনেকটিন নিঃসরণকে বাধা দেয়।

GO এবং KEGG সমৃদ্ধকরণ নিশ্চিত করেছে যে মূল লক্ষ্যগুলি জড়িতসংকেত ট্রান্সডাকশন, প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণ, PI3K-AKT, MAPK, এবংলিপিড এবং এথেরোস্ক্লেরোসিস পথ- গ্লুকোলিপিড বিপাকীয় ব্যাধিগুলির সমস্ত কেন্দ্রে।

মজার ব্যাপার হল,ক্যান্সার-সম্পর্কিত পথএছাড়াও প্রদর্শিত, সম্ভবত কারণেবহু-লক্ষ্য প্রকৃতিঐতিহ্যগত যৌগ বা উপস্থিতিক্যান্সার বিরোধী উপাদানপছন্দম্যাঙ্গিফেরিন.

ডকিং এবং সিমুলেশন এর মধ্যে শক্তিশালী মিথস্ক্রিয়া নিশ্চিত করেছেসালভিয়ানোলিক অ্যাসিড বি, কপ্টিসিন, এবংAKT1, তার মুখ্য ভূমিকা প্রস্তাব. প্রাণী পরীক্ষাগুলি মূল পথ এবং লক্ষ্যগুলির মডুলেশনের মাধ্যমে রক্তের গ্লুকোজ, লিপিডের মাত্রা এবং প্রদাহ চিহ্নিতকারীগুলিকে উন্নত করার সূত্রের ক্ষমতাকে বৈধ করেছে।

 

6. উপসংহার

একটি সমন্বিত পদ্ধতির সমন্বয় ব্যবহার করেনেটওয়ার্ক ফার্মাকোলজি, আণবিক ডকিং, আণবিক গতিবিদ্যা এবং ভিভো পরীক্ষায়, এই অধ্যয়ন প্রক্রিয়া ব্যাখ্যা করে যার দ্বারাCistanche-ভিত্তিক সূত্রউন্নতি করেগ্লুকোলিপিড বিপাকীয় ব্যাধি. সূত্রের মাধ্যমে কাজ করেমাল্টি-কম্পোনেন্ট, মাল্টি-টার্গেট এবং মাল্টি-পাথওয়েকৌশল, প্রাথমিকভাবে জড়িতAKT1, FN1, EGFR, CTNNB1, এবংESR1.

এর মড্যুলেশনলিপিড এবং এথেরোস্ক্লেরোসিস, PI3K-AKT, এবংMAPKপথগুলি গ্লাইসেমিক নিয়ন্ত্রণ, লিপিড নিয়ন্ত্রণ এবং ভাস্কুলার সুরক্ষায় অবদান রাখে। এই ফলাফলগুলি গ্লুকোলিপিড বিপাকীয় ব্যাধি এবং সংশ্লিষ্ট জটিলতাগুলি পরিচালনায় এর ক্লিনিকাল প্রয়োগ এবং ভবিষ্যতের বিকাশের জন্য একটি তাত্ত্বিক ভিত্তি প্রদান করে।