আল্জ্হেইমের রোগের জন্য থেরাপিউটিক হিসাবে সি-জুন এন-টার্মিনাল কিনাজ ইনহিবিটারগুলির বিকাশের উপর একটি দৃষ্টিভঙ্গি: ডকিং স্টাডিজের মাধ্যমে কাঠামো তদন্ত করা

বিমূর্ত:

সি-জুন এন-টার্মিনাল কিনেস (জেএনকে) বিভিন্ন উদ্দীপনার কারণে কোষের মৃত্যুর ক্ষেত্রে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। যেহেতু আইসোফর্ম JNK3 প্রধানত মস্তিষ্কে প্রকাশ করা হয়, এটি আলঝাইমার ডিজিজ (AD) এবং পারকিনসন্স ডিজিজ (PD) সহ বিভিন্ন নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে বলে মনে করা হয়, যার এখনও প্রশংসনীয় থেরাপিউটিকসের অভাব রয়েছে। একটি উপন্যাস এবং নির্বাচনী JNK3 ইনহিবিটর বিকাশের জন্য, আমরা JNK ইনহিবিটরদের উপর প্রকাশিত নিবন্ধগুলির একটি দশকাল পর্যালোচনা (2011 থেকে 2021) পরিচালনা করেছি, বিশেষ করে যেগুলি একটি কাঠামোগত দৃষ্টিকোণ এবং ডকিং অন্তর্দৃষ্টিতে ফোকাস করে৷ আমরা JNK3 ইনহিবিটর সহ JNK-এর তিনটি আইসোফর্মের গঠন, যথা হলো-প্রোটিন এবং কো-ক্রিস্টাল স্ট্রাকচার পর্যবেক্ষণ করেছি এবং AD থেরাপিউটিকস হিসাবে নির্বাচনী JNK3 ইনহিবিটরগুলির উল্লেখযোগ্য কাঠামোগত দিকগুলির সংক্ষিপ্তসার করেছি।

পারকিনসন্স ডিজিজ স্নায়ুতন্ত্রের একটি সাধারণ অবক্ষয়জনিত রোগ, এবং এর প্রধান উপসর্গগুলির মধ্যে রয়েছে কাঁপুনি, অনমনীয়তা, ধীর গতি, ভারসাম্যহীনতা ইত্যাদি। যাইহোক, পারকিনসন রোগের লক্ষণগুলির সাথে সম্পর্কিত স্মৃতি ফাংশনের সমস্যাগুলি ক্রমবর্ধমান মনোযোগ পাচ্ছে।

গবেষণায় দেখা গেছে যে পারকিনসন রোগের রোগীদের স্মৃতিশক্তি উল্লেখযোগ্যভাবে প্রভাবিত হয় যখন জ্ঞানীয় কাজগুলি সম্পাদন করে, এবং তাদের মধ্যে কিছু জ্ঞানীয় ফাংশন বৈকল্যও দেখায় যেমন মনোযোগ হারানো এবং জ্ঞানীয় সংবেদনশীলতা হ্রাস। যাইহোক, এর মানে এই নয় যে পারকিনসন রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের স্মৃতিশক্তি ভালো থাকে না।

পারকিনসন রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিরা নিয়মিত অনুশীলন এবং প্রশিক্ষণের মাধ্যমে তাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে, বিশেষ করে কিছু স্মৃতি প্রশিক্ষণ এবং ব্যায়াম করার মাধ্যমে। এই ব্যায়ামগুলি পারকিনসন রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের তাদের জ্ঞানীয় ক্ষমতা উন্নত করতে, আরও ইতিবাচক আত্মবিশ্বাস বিকাশ করতে, তাদের জীবনযাত্রার মান উন্নত করতে এবং তাদের আত্মসম্মান উন্নত করতে সাহায্য করতে পারে।

তাদের মধ্যে, প্রচুর পড়া, লেখা, গাণিতিক গণনা, অঙ্কন এবং অন্যান্য ক্রিয়াকলাপ সহ কিছু সাধারণ স্মৃতি অনুশীলন, পারকিনসন্স রোগে আক্রান্ত রোগীদের জ্ঞানীয় ক্ষমতাকে কার্যকরভাবে উন্নত করতে পারে এবং তাদের জীবনকে আরও ইতিবাচক এবং আত্মবিশ্বাসের সাথে মুখোমুখি করতে পারে। এছাড়া লোকেশন মেমরি, নাম্বার মেমরি, লেটার মেমরি, ইভেন্ট সিকোয়েন্স মেমরি ইত্যাদি সহ কিছু মেমরি ট্রেনিংও খুব কার্যকর। এই প্রশিক্ষণগুলি পারকিনসন্স রোগে আক্রান্ত ব্যক্তিদের আরও ভালভাবে মুখোমুখি হতে এবং বিভিন্ন সমস্যার সাথে মোকাবিলা করতে এবং তাদের নতুন জীবনের পরিস্থিতির সাথে আরও ভালভাবে মানিয়ে নিতে সক্ষম করে।

সব মিলিয়ে, যদিও পারকিনসন রোগ রোগীদের মনোযোগ এবং স্মৃতিশক্তিকে প্রভাবিত করতে পারে, উপযুক্ত জ্ঞানীয় প্রশিক্ষণ এবং ব্যায়াম রোগীদের তাদের জ্ঞানীয় কার্যকারিতা উন্নত করতে এবং তাদের নতুন জীবনের অবস্থার সাথে আরও ভালভাবে মানিয়ে নিতে সাহায্য করতে পারে। অতএব, পারকিনসন্স রোগে আক্রান্ত রোগীদের স্মৃতিশক্তির সমস্যা নিয়ে ভয় পাওয়ার দরকার নেই, যতক্ষণ তারা ইতিবাচক এবং ইতিবাচক মনোভাব নিয়ে জীবনের মুখোমুখি হবে, ততক্ষণ তারা অবশ্যই একটি সুখী এবং সক্রিয় জীবন পাবে। দেখা যায় আমাদের স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে হবে। Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ মাংসের পেস্ট হল একটি ঐতিহ্যবাহী চীনা ঔষধি উপাদান যার অনেকগুলি অনন্য প্রভাব রয়েছে, যার মধ্যে একটি হল স্মৃতিশক্তি উন্নত করা। কিমা করা মাংসের কার্যকারিতা কার্বক্সিলিক অ্যাসিড, পলিস্যাকারাইড, ফ্ল্যাভোনয়েড ইত্যাদি সহ বিভিন্ন সক্রিয় উপাদান থেকে আসে৷ এই উপাদানগুলি বিভিন্ন চ্যানেলের মাধ্যমে মস্তিষ্কের স্বাস্থ্যকে উন্নীত করতে পারে৷

মস্তিষ্কের কার্যকারিতা উন্নত করার উপায়গুলি জানুন ক্লিক করুন

কীওয়ার্ড:

আলঝেইমার রোগ; c-জুন এন-টার্মিনাল কিনেস; ছোট-অণু প্রোটিন কাইনেজ ইনহিবিটার; JNK3; নির্বাচন

1। পরিচিতি

প্রোটিন কাইনেস 65 বছরেরও বেশি আগে আবিষ্কৃত হয়েছিল, কিন্তু তারা 30 বছরেরও কম সময় ধরে থেরাপিউটিক লক্ষ্য ছিল [1,2]। অনেক রোগে প্রোটিন কাইনেসের সম্পৃক্ততা প্রচুর সংখ্যক গবেষণার উপর ভিত্তি করে প্রতিষ্ঠিত হয়েছে এবং এই ধরনের কাইনেস দীর্ঘকাল ধরে একটি প্রতিশ্রুতিশীল আণবিক লক্ষ্য গোষ্ঠী। মানব জিনোমে এনকোড করা 518টি পরিচিত প্রোটিন কাইনেস রয়েছে এবং প্রোটিন কাইনেসগুলি সমস্ত প্রোটিনের প্রায় এক-তৃতীয়াংশ [3,4] ফসফরিলেট করে। ফার্মাসিউটিক্যাল কোম্পানি এবং একাডেমিয়ার অনেক গবেষক এই ক্ষেত্রে কঠোর পরিশ্রম করেছেন, এবং ফলস্বরূপ, 2021 সাল পর্যন্ত 67টি ছোট-অণু কাইনেজ ইনহিবিটর ওষুধ ইউএস এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত হয়েছে [5]।

Gleevec, দীর্ঘস্থায়ী মাইলয়েড লিউকেমিয়ার একটি সুপ্রতিষ্ঠিত চিকিত্সা, প্রোটিন কাইনেজ ইনহিবিটর যুগের সূচনা করে নোভারটিস দ্বারা বিকাশের পরে 2001 সালে চালু করা হয়েছিল। এই চিকিত্সা এখনও অ্যাপ্লিকেশনের পরিসীমা প্রসারিত করা হয়. এর পরে, নয়টি ছোট-অণু প্রোটিন কিনেস ইনহিবিটর 2011 সালে ইউএস এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত হয়েছিল, এবং তারা একচেটিয়াভাবে ক্যান্সারের মতো প্রসারিত রোগকে লক্ষ্য করে। একইভাবে, এখনও পর্যন্ত অনুমোদিত বেশিরভাগ প্রোটিন কিনেস ইনহিবিটরগুলি অনকোলজিতে ব্যবহৃত হয়। যাইহোক, প্রোটিন কাইনেসগুলি অন্যান্য অনেক রোগের সাথে জড়িত, যার মধ্যে রয়েছে প্রদাহজনক, ইমিউনোলজিকাল এবং কার্ডিওভাসকুলার রোগের পাশাপাশি কেন্দ্রীয় স্নায়ুতন্ত্রের (সিএনএস) ব্যাধি যেমন আলঝাইমার রোগ (এডি) এবং পারকিনসন রোগ (পিডি) [6]। 2011 সালে, ruxolitinib, যা একটি JAK1 এবং JAK2 ইনহিবিটর, মাইলোফাইব্রোসিসের জন্য একটি থেরাপিউটিক এজেন্ট হিসাবে অনুমোদিত হয়েছিল। এই অনুমোদনের সাথে সাথে, নন-অনকোলজি কিনেস ইনহিবিটারগুলির ক্ষেত্রে গবেষণা ক্রমশ সক্রিয় হয়ে ওঠে [7]। 67টি এফডিএ-অনুমোদিত প্রোটিন কিনেস ইনহিবিটরগুলির মধ্যে অনকোলজির বাইরের রোগগুলিকে লক্ষ্য করে 10টিরও বেশি ওষুধ রয়েছে, তবে সিএনএস ডিসঅর্ডারের জন্য এখনও কোনও প্রোটিন কিনেস ইনহিবিটর ওষুধ নেই।

AD 1906 সালে আবিষ্কৃত হয়েছিল, এবং একটি ময়না-তদন্ত পরীক্ষায় দুটি স্পষ্ট বায়োমার্কার, যেমন টাউ ট্যাঙ্গেল এবং অ্যামাইলয়েড বিটা (A) ফলক পর্যবেক্ষণ করা হয়েছিল, কিন্তু 2021 সাল পর্যন্ত, একটি পরিষ্কার থেরাপিউটিক লক্ষ্য এখনও সনাক্ত করা যায়নি। বিশ্বব্যাপী জনসংখ্যার দ্রুত বার্ধক্যের সাথে, AD এর মতো নিউরোডিজেনারেটিভ রোগগুলি একটি প্রধান সামাজিক সমস্যা হয়ে উঠেছে এবং শুধুমাত্র রোগীদের উপর নয়, রোগীদের আশেপাশের অন্যান্য ব্যক্তিদের উপরও উল্লেখযোগ্য প্রভাব ফেলেছে [8,9]। যেহেতু ছোট অণু প্রোটিন কিনেস ইনহিবিটরগুলি বিস্তৃত রোগের জন্য ব্যবহার করা হচ্ছে, আণবিক লক্ষ্যগুলি CNS ব্যাধিগুলির ক্ষেত্রে উল্লেখযোগ্য মনোযোগ আকর্ষণ করেছে। অনেক সম্ভাব্য সিএনএস প্রোটিন কিনেসের মধ্যে, আমরা মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস পরিবারের সদস্য সি-জুন এন-টার্মিনাল কিনেস (জেএনকে) নির্বাচন করেছি। জেএনকেগুলি সি-জুন, এটিএফ, এপিপি এবং টাউ সহ একাধিক অ্যাপোপটোসিস-সম্পর্কিত ট্রান্সক্রিপশনাল ফ্যাক্টরগুলিকে ফসফরিলেট করে এবং সেলুলার অ্যাপোপটোসিসকে প্ররোচিত করে [10]।

JNK গুলি সাইটোকাইনস, নিউরোটক্সিন, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং ফ্যাটি অ্যাসিডের মতো বিভিন্ন উদ্দীপনায় সাড়া দেয়। উদ্দীপনা যখন প্রথম কোষের ঝিল্লিতে পৌঁছায়, তখন ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস (MAPKKK), MAPKK4 এবং MAPKK7-এ সংকেত স্থানান্তরিত হয়। এরপরে, দুটি ভিন্ন সাইটে সক্রিয় MAPKK4 এবং MAPKK7 ফসফরিলেট JNK, এবং ফসফরিলেটেড JNK তারপর একটি অ্যাপোপটোটিক সংকেত প্ররোচিত করতে সি-জুনের এন-টার্মিনালকে ফসফরিলেট করে [১১]। অতিরিক্তভাবে, জেএনকে সরাসরি বিআইএম এবং বিএমএফের মতো অ্যাপোপটোটিক প্রোটিনগুলিকে ফসফরিলেট করে এবং ক্যাসপেসগুলি সক্রিয় করতে তাদের সক্রিয় করে [12]। সামগ্রিকভাবে, জেএনকেগুলি অ্যাপোপটোসিসের শারীরবৃত্তীয় প্রক্রিয়াগুলিতে ব্যাপকভাবে জড়িত। তিনটি ভিন্ন মানব JNK জিন আছে, যথা jnk1, jnk2 এবং jnk3 যেগুলি JNK ভেরিয়েন্টের 10টি ভিন্ন স্প্লাইসকে এনকোড করে (4 JNK1/2 সমজাতীয় এবং 2 JNK3 হোমোলোগাস), যার মধ্যে JNK1 এবং JNK2 সবচেয়ে ব্যাপকভাবে প্রকাশিত (চিত্র 1)।

JNK1 এবং JNK2 এর বিপরীতে, JNK3 বেশিরভাগই মস্তিষ্কে প্রকাশ করা হয় এবং শুধুমাত্র একটি ছোট অংশ হৃদয় এবং টেস্টিসে প্রকাশ করা হয়। JNK3 নিউরোনাল কোষের মৃত্যুর সাথে যুক্ত নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের জন্য একটি সম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে বিবেচিত হয়েছে। যখন সি-জুন JNK3 দ্বারা ফসফরিলেটেড হয়, তখন এটি টাউ জট পরিপক্কতাও সহজ করে। অতিরিক্তভাবে, JNK3 সরাসরি ফসফরিলেট টাউ প্রোটিনগুলির সাথে পরিচিত, যা টাউ ট্যাঙ্গল গঠনের দিকে পরিচালিত করে।

এডি প্যাথলজির আরেকটি বায়োমার্কার, অ্যামাইলয়েড বিটা, এছাড়াও JNK3 এর সাথে সম্পর্কিত। T688-এ JNK3 ফসফরিলেটস অ্যামাইলয়েড প্রিকার্সর প্রোটিন (এপিপি), এপিপি এন্ডোসাইটোসিস সৃষ্টি করে, যা সমগ্র অ্যামাইলয়েড-বিটা গঠন প্রক্রিয়ার সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণ ধাপ হিসেবে পরিচিত [১৩]।

একটি ফলক-প্ররোচিত অ্যাপোপটোসিসের অন্তর্নিহিত প্রক্রিয়াটি অস্পষ্ট রয়ে গেছে। একটি ফলক এএমপি-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস (AMPK) এর ফসফোরিলেশন প্ররোচিত করে এবং S1387 এবং S792 এ AMPK ফসফরিলেট TSC2 এবং Raptor সক্রিয় করে। এই প্রক্রিয়াটি এমটিওআর পাথওয়ে এবং প্রতিনিধি কোষ রেসকিউ সিস্টেমকে বাধা দেয় এবং একটি অনুবাদমূলক ব্লক প্ররোচিত করে যা প্রোটিনের প্রকাশকে বাধা দেয় [14]। এই ঘটনাটি ব্যাপক অক্সিডেটিভ এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম স্ট্রেসকে প্ররোচিত করে, যার সাথে একটি উদ্ভাসিত প্রোটিন প্রতিক্রিয়া থাকে যা প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়ার মতো সেকেন্ডারি প্রতিক্রিয়াগুলিকে প্ররোচিত করে, যা JNK3 কে পুনরায় সক্রিয় করে। JNK3 নিষেধ করা হলে AD রোগীদের মস্তিষ্কে নিউরোনাল কোষের মৃত্যু হ্রাস পাবে তা ভবিষ্যদ্বাণী করার আরেকটি যুক্তি হল যে JNK3 নক-আউট FAD মাউস মডেল [15] (চিত্র 2 দেখুন) এ নিউরোনাল কোষের মৃত্যু এবং জ্ঞানীয় হ্রাসও হ্রাস পেয়েছে।

2. জেএনকে ইনহিবিটরদের বর্তমান উন্নয়ন অবস্থা

2.1। প্যান-জেএনকে ইনহিবিটরস

SP600125 (চিত্র 3) হল প্রথম পরিচিত প্যান-জেএনকে ইনহিবিটর যার IC50 মান যথাক্রমে JNK3, JNK2 এবং JNK1-এর জন্য 90, 40, এবং 40 nM। এই যৌগটি প্রথম JNK ইনহিবিটার অধ্যয়ন করা হয়েছিল, এবং JNK-এর অন্তঃকোষীয় সংকেত পথের বোঝা প্রসারিত হয়েছে। প্রাথমিকভাবে, এটি অ্যাপোপটোটিক কোষের মৃত্যুর সূচক হিসাবে ক্যান্সার কোষ ব্যবহার করে বিকশিত হয়েছিল, কিন্তু পরে, এই যৌগটি MPTP-প্ররোচিত PD পশুর মডেলগুলিতে একটি নিউরোপ্রোটেক্টিভ প্রভাব প্রদর্শন করে। এটি AD প্রাণীর মডেলগুলিতে নিউরোফাইব্রিলারি এনট্যাঙ্গলমেন্ট এবং এ ফলকগুলিও হ্রাস করেছে [16-18]। SP600125 এর ক্ষমতা এবং নির্বাচনীতা ওষুধের বিকাশের দিকে পরিচালিত করেনি, তবে এটি এমন একটি যৌগ যা অনেক বিজ্ঞানীকে JNK কে একটি আকর্ষণীয় ড্রাগ লক্ষ্য হিসাবে বিবেচনা করেছে।

AS602801 (চিত্র 3) একটি মৌখিকভাবে সক্রিয় প্যান-জেএনকে ইনহিবিটার। 230, 90, এবং 80 nM এর IC50 মানগুলি যথাক্রমে JNK3, JNK2 এবং JNK1-এর জন্য প্রদর্শিত হয়। এটি এন্ডোমেট্রিওসিসের উপর একটি উল্লেখযোগ্য প্রভাব প্রদর্শন করে যখন এটি হরমোনের সাথে সংমিশ্রণ থেরাপিতে বা বেবুন এবং ইঁদুরের মডেলগুলিতে মনোথেরাপি হিসাবে ব্যবহৃত হয়। যদিও AS602801 একটি নির্বাচনী ইনহিবিটর নয়, SP600125 এর বিপরীতে AS602801 চিকিত্সার মাধ্যমে ইমিউন-সম্পর্কিত রোগগুলিকে লক্ষ্য করার চেষ্টা করা হয়েছিল। এই যৌগটি 2012 সালে এন্ডোমেট্রিওসিসের সাথে একটি ইঙ্গিত হিসাবে দ্বিতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়ালে প্রবেশ করেছে [19,20]।

তানজিসারটিব (চিত্র 3) হল তৃতীয় মৌখিকভাবে সক্রিয় প্যান-জেএনকে ইনহিবিটার, যার IC50 মান যথাক্রমে JNK3, JNK2 এবং JNK1-এর জন্য 6, 7, এবং 61 nM। তানজিসারটিব ইডিওপ্যাথিক পালমোনারি ফাইব্রোসিসের লক্ষ্য রোগ হিসাবে ব্লোমাইসিন-প্ররোচিত পালমোনারি ফাইব্রোসিস মডেল ব্যবহার করে প্রাণী পরীক্ষায় কার্যকর বলে প্রমাণিত হয়েছিল। পরীক্ষাগুলি আরও প্রমাণ করেছে যে এটি একটি তীব্র ইঁদুর এলপিএস-প্ররোচিত TNF- উত্পাদন পিকে-পিডি মডেলে TNF- এর উত্পাদন হ্রাস করে। এটি একটি ইঙ্গিত হিসাবে ইডিওপ্যাথিক পালমোনারি ফাইব্রোসিসের সাথে দ্বিতীয় পর্যায়ের ক্লিনিকাল ট্রায়ালে প্রবেশ করেছে, তবে অজানা কারণে ট্রায়ালগুলি বন্ধ করা হয়েছে [২১]।

2.2। নির্বাচনী JNK ইনহিবিটরস

যৌগ 1 (চিত্র 4) হল একটি নির্বাচনী JNK3 ইনহিবিটার যার কার্যকলাপের মাত্রা<1 nM for JNK3, 210 nM for JNK2, and 518 nM for JNK1. Unlike the pan-JNK inhibitors, it is characterized by isoform selectivity toward JNK3, which is mainly expressed in the brain. Therefore, it was developed to target Parkinson's disease [22]. Compound 2 (Figure 4) was synthesized from compound 1. It has a thiophenyl pyrazolone scaffold and selectivity for other kinases, as well as JNK1 and JNK2 isoforms. Its activity on JNK3 has an IC50 of 35 nM, and it exhibits a much better DMPK profile in vivo compared to previously reported JNK3 inhibitors (1 in Figure 4). It has also been demonstrated that this compound could be an orally available and blood-brain barrier (BBB)-penetrable [23].

যৌগ 3 (চিত্র 4) মাল্টিস্টেজ কাঠামো-ভিত্তিক ভার্চুয়াল স্ক্রীনিংয়ের মাধ্যমে আবিষ্কৃত হয়েছিল। এটি JNK3 এর জন্য একটি 40 nM IC50 প্রদর্শন করে এবং JNK1 এবং JNK2 এর তুলনায় 2500-ভাঁজ আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটি, সেইসাথে 398টি কাইনেসের জন্য একটি ভাল সিলেক্টিভিটি প্রোফাইল প্রদর্শন করে। এটি LiCl এর তুলনায় SH-SY5Y কোষে A-প্ররোচিত সেলুলার বিষাক্ততার বিরুদ্ধে বৃহত্তর নিউরোপ্রোটেক্টিভ কার্যকলাপ প্রদর্শন করে, যা ভিট্রোতে AD এর জন্য একটি সম্ভাব্য থেরাপিউটিক এজেন্ট। ইঁদুর ব্যবহার করে প্রাণীদের গবেষণায় জানা গেছে যে শেখার এবং স্মৃতিশক্তি বৃদ্ধি পেয়েছে এবং অন্তর্নিহিত প্রক্রিয়াগুলির অধ্যয়ন থেকে জানা গেছে যে এই যৌগটি কর্টেক্স এবং হিপ্পোক্যাম্পাসে APP এবং টাউ প্রোটিনের ফসফোরিলেশন হ্রাসের পরে JNK-এর বাধার মাধ্যমে ফাইব্রিলার A ফলকের বিস্তারকে উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস করতে পারে। [২৪]।

যৌগ 4 (চিত্র 4) হল একটি JNK2- এবং JNK3-সিলেক্টিভ ইনহিবিটর যার IC50 মান JNK3 এর জন্য 16 nM, JNK2 এর জন্য 97 nM এবং JNK1 এর জন্য 420 nM। JNK2 আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটি অর্জিত হয়নি, তবে যৌগটি অন্যান্য MAPK পরিবার এবং JNK1 আইসোফর্মের তুলনায় উচ্চ নির্বাচনীতা প্রদর্শন করেছে। নিউরোডিজেনারেটিভ ডিজিজ থেরাপিউটিকসের জন্য একটি JNK3 ইনহিবিটর হিসাবে, এই যৌগটি অনুকূল BBB ব্যাপ্তিযোগ্যতা প্রদর্শন করেছে [25]।

3. JNK এর সক্রিয় সাইটের কাঠামোগত দৃষ্টিকোণ বিশ্লেষণ

3.1। JNK1, JNK2, এবং JNK3 ক্রিস্টাল স্ট্রাকচারের সুপার ইমপোজিশন

JNK1 এবং JNK3 এর কাঠামোর তুলনা করার জন্য, যৌগ 3 JNK3 (প্রোটিন ডেটা ব্যাংক (PDB) ID: 4WHZ) এ ডক করা হয়েছিল। ইনডোলিন-2-একটি উপাদান কব্জা অঞ্চলে অবস্থিত এবং NH-এর হাইড্রোজেন এবং Met149-এর মেরুদণ্ডে কার্বনাইল অক্সিজেনের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে। থিয়াজোলের নাইট্রোজেন-4-একটি জলের সেতুর মাধ্যমে Lys93 এর সাথে একটি হাইড্রোজেন বন্ধন তৈরি করে এবং 2-ক্লোরো-ফিনাইল গ্রুপটি হাইড্রোফোবিক পকেটে চাপা পড়ে যার মধ্যে Ile124, Leu126, Leu144, Val145, Met146, এবং Leu206, যা দারোয়ানের অবশিষ্টাংশ Met146 ছাড়িয়ে সক্রিয় সাইটের পিছনে অবস্থিত। Met146 JNK3-এ একটি সুগন্ধযুক্ত রিং (যৌগ 3, 2-ক্লোরো-ফিনাইল গ্রুপ) এর সাথে যোগাযোগ করে।

JNK3 এর সাথে যৌগ 3 এর ডক করা ভঙ্গি যখন JNK1 (PDB ID: 3PZE, 2XRW, 4QTD, 3ELJ, 4AWI, এবং 4L7F) (চিত্র 5) এর স্ফটিক কাঠামোর উপর চাপিয়ে দেওয়া হয়েছিল, তখন মনে হয়েছিল যে প্রতিটি Met108 অবশেষ JNK স্ট্রাকচারের মধ্যে রয়েছে। JNK3 [26] এর মেথিওনিন146 এর বিপরীতে সিলেক্টিভিটি পকেট দখলকারী ক্লোরো-ফিনাইল গ্রুপের সাথে 2-বিরোধ হতে পারে। এই মেথিওনিন দ্বন্দ্ব JNK1 এর তুলনায় JNK3 এর জন্য যৌগ 3 এর নির্বাচনীতা ব্যাখ্যা করতে পারে।

JNK2-এর সক্রিয় সাইটে দারোয়ান মেথিওনাইন 108 কীভাবে কাজ করে তা নির্ধারণ করতে, যৌগ 3-এর ডক করা ভঙ্গি JNK2 (PDB ID: 3E7O, 7CML, এবং 3NPC) (চিত্র 6) এর তিনটি প্রকাশিত স্ফটিক কাঠামোর উপর চাপানো হয়েছিল। যদিও 3E7O তে Met108 নির্বাচনী পকেট দখল করে থাকা 2-ক্লোরো-ফিনাইল গ্রুপের সাথে বিরোধ করে, 7CML এবং 3NPC থেকে Met108 সালফার-পাই মিথস্ক্রিয়াগুলির মাধ্যমে 2-ক্লোরো-ফিনাইল গ্রুপের সাথে ইন্টারঅ্যাক্ট করে, মেট146 এর অনুরূপ JNK3 সক্রিয় সাইট [32]. হয় সালফার-পাই মিথস্ক্রিয়া গঠনকারী দুটি কাঠামো হল কো-ক্রিস্টালাইজড লিগ্যান্ড ছাড়াই হলোএনজাইম, অথবা কো-ক্রিস্টালাইজড লিগ্যান্ডে ইতিমধ্যেই সুগন্ধযুক্ত রিং রয়েছে যা সিলেক্টিভিটি পকেট দখল করে। যৌগ 4-এর স্ফটিক কাঠামোতে, যার আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটি শুধুমাত্র JNK1-এর জন্য রয়েছে, ন্যাপথলিন ময়েটি JNK3 এর Met146 অবশিষ্টাংশের সাথে একটি সালফার-পাই মিথস্ক্রিয়া রয়েছে এবং JNK2 এর IC50 হল 97 nM, যা একটি যুক্তিসঙ্গত কার্যকলাপ স্তর। alisertib এর ক্ষেত্রে, JNK3 এ alisertib এর স্ফটিক গঠন বিবেচনা করে (দেখানো হয়নি), ট্রাই ফ্লুরোফেনাইল গ্রুপ সিলেক্টিভিটি পকেট দখল করে এবং Met146 এর সাথে ইন্টারঅ্যাক্ট করে, কিন্তু JNK2 এর কার্যকলাপ প্রায় JNK3 এর মতই। এই পর্যবেক্ষণগুলিকে একত্রিত করে, আমরা উপসংহারে পৌঁছেছি যে যৌগ 4 JNK2 এর দারোয়ান অবশিষ্টাংশ Met108 কে JNK3 এর অনুরূপ একটি হাইড্রোফোবিক পকেট তৈরি করতে যথেষ্ট পরিমাণে সরাতে প্ররোচিত করে।

JNK3 এর সক্রিয় সাইটে দারোয়ান অবশিষ্টাংশ Methionine146 এর আচরণ উপরে বর্ণিত একই পদ্ধতি ব্যবহার করে পর্যবেক্ষণ করা হয়েছিল (চিত্র 7)। JNK3 (PDB ID: 4WHZ, 4W4W, 3OY1, 7KSI) এর চারটি স্ফটিক কাঠামোর মধ্যে Met146 গোষ্ঠী দুটি স্ফটিক কাঠামো বাদ দিয়ে 2- ক্লোরো-ফিনাইল গ্রুপের সাথে সালফার-পাই মিথস্ক্রিয়া প্রদর্শন করে (PDB ID: 6QE9, 6EMH ) যেখানে সহ-ক্রিস্টালাইজড লিগ্যান্ডগুলি হাইড্রোফোবিক পকেট দখল করে না [26-32]। JNK2 কাঠামোতে মেথিওনিনের অবশিষ্টাংশের যৌগিক-প্ররোচিত আন্দোলন এবং একটি হাইড্রোফোবিক পকেট গঠন JNK3 কাঠামোতে বেশি সাধারণ। এই প্রবণতা JNK-এর আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটি ব্যাখ্যা করতে পারে। JNK1 এর পর্যবেক্ষিত স্ফটিক কাঠামোর Met108 অবশিষ্টাংশের কোনোটিই একটি হাইড্রোফোবিক পকেট গঠনের জন্য পর্যাপ্ত পরিমাণে সরে না, তবে JNK2 এবং JNK3-এর স্ফটিক কাঠামোতে, মেথিওনিন অবশিষ্টাংশগুলি ইনহিবিটরগুলির সাথে হাইড্রোফোবিক পকেট তৈরি করতে যথেষ্ট পরিমাণে সরে যায়। অতএব, JNK1-এর জন্য নির্বাচনযোগ্যতা হাইড্রোফোবিক পকেট দখলের মাধ্যমে অর্জন করা যেতে পারে, তবে JNK2-এর নির্বাচনের জন্য অতিরিক্ত ব্যাখ্যা প্রয়োজন।

3.2। JNK1 এবং JNK3 এর মধ্যে বিভিন্ন অবশিষ্টাংশ

JNK3-এর সক্রিয় সাইট সমন্বিত অবশিষ্টাংশগুলি তদন্ত করার জন্য, আমরা JNK3-এর 45 থেকে 400 অবশেষ ক্রম পর্যবেক্ষণ করেছি এবং দেখতে পেয়েছি যে Leu144 অবশিষ্টাংশ সক্রিয় সাইটে নির্বাচনী পকেটে একটি উপাদান হিসাবে বিদ্যমান। Leu144 JNK3 (PDB ID: 3OY1) (চিত্র 8a) এর স্ফটিক কাঠামোতে যৌগ 4 এর ন্যাপথলিন রিংয়ের সাথে হাইড্রোফোবিক মিথস্ক্রিয়া গঠন করে। যাইহোক, যখন JNK1 (PDB ID: 3PZE) এর স্ফটিক কাঠামোটি 3OY1 (চিত্র 8b) এর সহ-ক্রিস্টালাইজড লিগ্যান্ডের উপর চাপানো হয়, তখন একই স্থানে Leu144 অবশিষ্টাংশের জায়গায় Ile106 বিদ্যমান থাকে এবং যৌগ 4 এর ন্যাপথলিন রিংয়ের সাথে দ্বন্দ্ব হয়। [৩৭]। JNK3 এর স্ফটিক কাঠামোতে Leu144 এবং ন্যাপথালিন রিংয়ের মধ্যে দূরত্ব 3.53 Å বজায় রাখা হয়, কিন্তু JNK1 এর স্ফটিক কাঠামো থেকে Ile106 ন্যাপথলিন রিংয়ের সাথে খারাপ যোগাযোগের কারণ হয় কারণ এটি 2.26 Å দূরত্বে খুব কাছাকাছি। যেহেতু JNK2-এরও JNK3 এর মতো একই অবস্থানে Leu144 রয়েছে, তাই আমরা উপসংহারে আসতে পারি যে সিলেক্টিভিটি পকেট দখল করা JNK1 এবং JNK2-এর জন্য সিলেক্টিভিটি অর্জনের জন্য পরম শর্ত নয়।

4. প্রতিটি যৌগের কার্যকরী গোষ্ঠী আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটিতে অবদান রাখে

বাইন্ডিং মোডে সিলেক্টিভ ইনহিবিটর যৌগ 1-এর কাঠামোগত সূত্র নির্ধারণ করতে, আমরা যৌগ 1-JNK3 সহ-ক্রিস্টাল কমপ্লেক্সকে বিশদভাবে বিশ্লেষণ করেছি (চিত্র 9)। Met149 কব্জা অঞ্চলে একজোড়া হাইড্রোজেন বন্ড গঠিত হয়, বেনজামাইডের NH গ্রুপ হাইড্রোজেন বন্ড দাতা হিসেবে কাজ করে এবং পাইরাজোল রিং-এর নাইট্রোজেন হাইড্রোজেন বন্ড গ্রহণকারী হিসেবে কাজ করে। একটি জল সেতুর মাধ্যমে ইউরিয়া গ্রুপ এবং Lys93 এর মধ্যে আরেকটি হাইড্রোজেন বন্ধন তৈরি হয় এবং 2-ক্লোরো-ফিনাইল গ্রুপটি হাইড্রোফোবিক পকেটে গভীরভাবে অবস্থিত, যা Met146 দারোয়ানের অবশিষ্টাংশের সাথে একটি সালফার-পাই মিথস্ক্রিয়া তৈরি করে। অর্থো-প্রতিস্থাপিত ক্লোরাইডের প্রবর্তন নির্বাচনের ক্ষেত্রে গুরুত্বপূর্ণ বলে মনে হচ্ছে কারণ এটি গঠনের ক্ষেত্রে দুটি রিংয়ের কোণ পরিবর্তন করে এবং ফিনাইল গ্রুপকে নির্বাচনী পকেটে ফিট করার কারণ করে [22]। দ্রাবক এক্সপোজার এলাকায় প্রোটোনেটেড পাইরোলিডিন সক্রিয় সাইটের উপরের অংশে Asn89 এর সাথে একটি হাইড্রোজেন বন্ধন তৈরি করে। যৌগ 1 JNK2 এর তুলনায় JNK3 এর জন্য 210-ভাঁজ নির্বাচনীতা প্রদর্শন করে, যা পরীক্ষিত অন্যান্য নির্বাচনী JNK3 ইনহিবিটরগুলির তুলনায় অনেক বেশি। পাইরোলিডিন এবং Asn89-এর মধ্যে হাইড্রোজেন বন্ধন এই ঘটনার জন্য সবচেয়ে যুক্তিসঙ্গত ব্যাখ্যা।

যৌগ 2-JNK3 সহ-ক্রিস্টাল কাঠামোর জন্য অনুরূপ পর্যবেক্ষণ করা হয়েছিল (চিত্র 10)। যৌগ 2-এরও কব্জা অঞ্চলে Met149-এর সঙ্গে দুটি হাইড্রোজেন বন্ধন রয়েছে, যা অ্যামাইড থেকে NH গ্রুপ এবং পাইরাজোল রিংয়ের 2-নাইট্রোজেন দ্বারা গঠিত। ওয়াটার ব্রিজের মাধ্যমে Lys93 এর সাথে ইউরিয়া মোয়েটিতে একটি অতিরিক্ত হাইড্রোজেন বন্ড পাওয়া গেছে। ইউরিয়া-সংযুক্ত 2-ক্লোরো ফিনাইল গ্রুপটি সিলেক্টিভিটি পকেটের মধ্যে Met146 গেটকিপার অবশিষ্টাংশের সাথে একটি সালফার-পাই মিথস্ক্রিয়া প্রদর্শন করেছে এবং অর্থো ক্লোরাইড প্রতিস্থাপন এই মিথস্ক্রিয়াটিকে আরও অনুকূল করে তুলেছে। এই সমস্ত মিথস্ক্রিয়া JNK3 এর সাথে যৌগ 1 এর সম্পর্কের সাথে খুব মিল ছিল। যৌগ 1 বাইন্ডিং মোডের তুলনায় একমাত্র পার্থক্য হল দ্রাবক এক্সপোজার উপাদানে হাইড্রোজেন বন্ডের ক্ষতি, যা JNK3 কার্যকলাপের পরিবর্তনের কারণ বলে মনে হয় (থেকে<1 nM to 35 nM) and the decrease in selectivity compared to JNK2 (from 210- to 39-fold) [23]. However, compound 2 showed a superior pharmacokinetic profile in vivo compared to compound 1. Regardless, we believe that it is advantageous to maintain the hydrogen bond donor property in the solvent exposure component for the future design of selective JNK3 inhibitors.

যৌগ 3 এর বাইন্ডিং মোডটি JNK2 (চিত্র 11) এর উপর 2500-ভাঁজ নির্বাচনীতা প্রদর্শন করে যৌগ 3-এর যৌক্তিকতা অন্বেষণ করতে পরীক্ষা করা হয়েছিল। যৌগ 3 এর জন্য একটি সহ-ক্রিস্টাল কাঠামো উপলব্ধ ছিল না এবং আমরা ডকিং সিমুলেশনের মাধ্যমে বাইন্ডিং মোডটি পর্যবেক্ষণ করেছি। চিত্র 5-এ দেখানো হয়েছে, ইন্ডোলিন-2-একটি উপাদান কব্জা অঞ্চলে অবস্থিত, যেখানে Met149-এর সঙ্গে দুটি হাইড্রোজেন বন্ধন, জল সেতুর মধ্য দিয়ে Lys93-এর সঙ্গে একটি হাইড্রোজেন বন্ধন এবং {{11}এর হাইড্রোফোবিক মিথস্ক্রিয়া ক্লোরো-ফিনাইল গ্রুপ [২৪]। এই মিথস্ক্রিয়াগুলি ছাড়াও, আমরা দেখতে পেয়েছি যে 5-ইন্ডোলিনের ফ্লোরিন-2-F-বন্ধনের মাধ্যমে Asn152 এবং Gln155 অবশিষ্টাংশের (যথাক্রমে 4.69 Å এবং 3.41 Å দূরত্ব) সাথে ঘনিষ্ঠভাবে যোগাযোগ করে৷ এই মিথস্ক্রিয়াগুলি ফ্লোরিন প্রতিস্থাপনের সাথে এবং ব্যতীত কার্যকলাপের পার্থক্যের উপর ভিত্তি করে স্পষ্ট। অতিরিক্তভাবে, Asn152-এর সাইড চেইন থিয়াজোল-4-একটির কার্বনাইল গ্রুপের সাথে একটি ডাইপোল মিথস্ক্রিয়া প্রদর্শন করে। F-বন্ড এবং ডাইপোল মিথস্ক্রিয়া উভয়ই JNK2 এর জন্য যৌগ 3 এর উচ্চ নির্বাচনীতা ব্যাখ্যা করতে পারে।

যৌগ 3 এর সিলেক্টিভিটির বিপরীতে, আমরা যৌগ 4 এর কম সিলেক্টিভিটি পরীক্ষা করে দেখেছি এর বাঁধাই মোড সনাক্ত করতে (চিত্র 12)। কব্জা অঞ্চলে এটির দুটি হাইড্রোজেন বন্ধন রয়েছে এবং ট্রায়াজোলের কার্বনিল গ্রুপ-3-একটি সরাসরি Lys93 এর সাথে একটি হাইড্রোজেন বন্ধন গঠন করে, আগের যৌগগুলির বিপরীতে। উপরে বর্ণিত অবশিষ্টাংশের সাথে হাইড্রোফোবিক এবং সালফার-পাই মিথস্ক্রিয়া তৈরি করতে ন্যাপথলিন রিং নির্বাচনী পকেটে প্রবেশ করে [25]। যদিও সাইক্লোহেক্সেন গ্রুপটি দ্রাবক এক্সপোজার উপাদানে প্রতিস্থাপিত হয়েছিল, তবে কোনও অতিরিক্ত মিথস্ক্রিয়া পরিলক্ষিত হয়নি। উপসংহারে, JNK2-এর জন্য সিলেক্টিভিটি সহ যৌগগুলি সাধারণত হাইড্রোজেন বন্ড, Fbonds, বা দ্রাবক এক্সপোজারে দ্বিপোল মিথস্ক্রিয়া আকারে অতিরিক্ত মিথস্ক্রিয়া প্রদর্শন করে।

5। উপসংহার

নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ যেমন AD দ্রুত বয়স্ক বিশ্ব জনসংখ্যার উপর ভিত্তি করে ক্রমবর্ধমান জটিল সামাজিক সমস্যা হয়ে উঠছে। AD হল একটি অসুখ যার বিশাল অপূর্ণ থেরাপিউটিক প্রয়োজন যার জন্য নতুন থেরাপিউটিক আণবিক লক্ষ্য প্রয়োজন। নতুন থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলি সম্পর্কে, আমরা সি-জুন এন-টার্মিনাল-কাইনেস 3 তদন্ত করেছি, যা নিউরোনাল অ্যাপোপটোটিক প্রক্রিয়াতে একটি প্রধান প্রোটিন কিনেস। JNK MAPK পাথওয়ের টার্মিনালে অ্যাপোপটোটিক প্রক্রিয়াতে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে এবং আইসোফর্ম JNK3 প্রধানত মস্তিষ্কে প্রকাশ করা হয়। অতএব, এটি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের লক্ষ্য হিসাবে বিবেচিত হয়, যেখানে নিউরোনাল অ্যাপোপটোসিস একটি মূল ঘটনা। অতিরিক্তভাবে, যেহেতু JNK3 AD এর বিভিন্ন প্যাথলজিকাল পাথওয়েতে বারবার উপস্থিত হয়, আমরা এটিকে এই রোগটি কাটিয়ে উঠার জন্য একটি প্রতিশ্রুতিবদ্ধ লক্ষ্য হিসাবে বিবেচনা করেছি।

অতএব, বর্তমান প্যান-জেএনকে ইনহিবিটরস এবং সিলেক্টিভ জেএনকে3 ইনহিবিটারগুলির একটি বিস্তৃত তালিকা একত্রিত করা হয়েছিল এবং তাদের বাঁধাই মোডগুলি পরীক্ষা করা হয়েছিল। সিলেক্টিভ JNK3 ইনহিবিটররা সাধারণত একটি হাইড্রোফোবিক অঞ্চল (Ile124, Leu126, Leu144, Val145, Met146, এবং Leu206) দখল করে থাকে যাকে JNK3 ইনহিবিটরের মধ্যে একটি সুগন্ধযুক্ত রিং প্রবর্তন করে সিলেক্টিভিটি পকেট বলা হয় যাতে এটি JNK3 ইনহিবিটরের সক্রিয় হাইড্রোফোবিক সাইটে প্রবেশ করতে পারে। . হাইড্রোফোবিক মিথস্ক্রিয়া এবং সালফার-পাই মিথস্ক্রিয়াকে অনুমতি দিয়ে JNK1 আইসোফর্মের জন্য নির্বাচনীতা অর্জন করা হয়েছিল। ছয় JNK1, তিনটি JNK2, এবং ছয় JNK3 স্ফটিক কাঠামো তাদের রেজোলিউশন অনুযায়ী দারোয়ান মেট অবশিষ্টাংশের লিগ্যান্ড-প্ররোচিত আন্দোলনের তুলনা করার জন্য নির্বাচন করা হয়েছিল। ছয়টি JNK1 সহ-ক্রিস্টালের প্রতিটিতে, মেথিওনাইন নির্বাচনী JNK3 ইনহিবিটরের সুগন্ধযুক্ত রিংয়ের সাথে সংঘর্ষে লিপ্ত হয়েছিল এবং সহ-ক্রিস্টালাইজড লিগ্যান্ডগুলির কোনওটিই হাইড্রোফোবিক পকেটে ফিট করতে পারেনি। সুগন্ধি বলয়ের সাথে দারোয়ান মেথিওনিনের সংঘর্ষও JNK2-এর কো-ক্রিস্টালে পরিলক্ষিত হয়েছিল, কিন্তু যদি কো-ক্রিস্টালাইজড লিগ্যান্ড হাইড্রোফোবিক অঞ্চল দখল করে, তাহলে JNK2-এর মেথিওনিন লিগ্যান্ড দ্বারা প্ররোচিত হয় এবং একটি পকেট তৈরি হতে পারে।

ছয়টি পর্যবেক্ষিত ইনহিবিটর-JNK3 সহ-ক্রিস্টাল স্ট্রাকচারের মধ্যে, এই সিলেক্টিভিটি নিয়ন্ত্রণকারী হাইড্রোফোবিক পকেট দখলকারী লিগান্ডের আরও বেশি ঘটনা ছিল। চারটি কক্রিস্টালাইজড লিগ্যান্ড হাইড্রোফোবিক পকেট দখল করেছে এবং দুটি হাইড্রোফোবিক পকেট দখল করেনি। যদিও চারটি লিগ্যান্ডের আকারের উপর নির্ভর করে বিভিন্ন দখলের মাত্রা পরিলক্ষিত হয়েছিল, সমস্ত মেথিওনাইন একটি হাইড্রোফোবিক পকেট তৈরি করেছিল।

সক্রিয় সাইটের গভীরে হাইড্রোফোবিক পকেট সমন্বিত অবশিষ্টাংশের সম্পূরক ব্যাখ্যা হিসাবে, JNK3-এর Leu এবং JNK1-এর Ile-এর মধ্যে পার্থক্য রয়েছে। তুলনামূলকভাবে সংক্ষিপ্ত লিউ থেকে ভিন্ন, JNK1 এর Ile অবশিষ্টাংশ মাঝারি থেকে বড় সুগন্ধি রিংগুলিকে হাইড্রোফোবিক পকেটে প্রবেশ করতে বাধা দেয়।

কারণ লিউসিনের অবশিষ্টাংশ JNK2 এবং JNK3 এর হাইড্রোফোবিক পকেটে অবস্থিত, হাইড্রোফোবিক অঞ্চলে সুগন্ধি বলয়ের JNK2 এর উপর নির্বাচনীতার উপর কোন উল্লেখযোগ্য প্রভাব নেই। এই ফলাফলগুলি অনুসারে, কেউ দেখতে পারে যে JNK2 এর জন্য আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটি পাওয়ার জন্য অতিরিক্ত উপাদানগুলির প্রয়োজন, এবং এটি বোঝা যায় যে এখনও এই বাধা অতিক্রম করতে পারেনি এমন অনেক ইনহিবিটার নেই।
সিলেক্টিভ JNK3 ইনহিবিটরগুলির কাঠামোর বিষয়ে যা JNK2-এর জন্যও নির্বাচনী, সেগুলির সবকটিই দ্রাবক-উন্মুক্ত ময়েটিতে অতিরিক্ত বাঁধাই প্রদর্শন করতে দেখা গেছে। একটি নির্বাচনী JNK3 ইনহিবিটর, যথা যৌগ 1 (চিত্র 9), প্রোটোনেটেড পাইরোলিডিন এবং Asn89 এর মধ্যে একটি H-বন্ড গঠন করে এবং আরেকটি নির্বাচনী JNK3 ইনহিবিটর, যথা যৌগ 3, এছাড়াও ইনডোলাইনে প্রতিস্থাপিত ফ্লোরিনের মধ্যে একটি F-বন্ড গঠন করে{11 }}একটি গ্রুপ এবং Asn152/Gln155। এই বন্ডগুলি দ্রাবক এক্সপোজার এলাকায় সমস্ত অতিরিক্ত মিথস্ক্রিয়া। অধিকন্তু, থিয়াজোলের কার্বনিল গ্রুপ 3 যৌগ 3 এর মধ্যে একটি ছিল Asn152 অবশিষ্টাংশের কাছাকাছি, যা একটি দ্বিপোল মিথস্ক্রিয়া হিসাবে ভবিষ্যদ্বাণী করা হয়েছিল।

একবার আইসোফর্ম সিলেক্টিভিটি অর্জন করা হলে, এখনও অনেক বাধা অতিক্রম করতে হবে। প্রথমত, এটিপি-বাইন্ডিং পকেটের মিলের কারণে যেগুলি বেশিরভাগ প্রোটিন কাইনেজ ইনহিবিটারগুলি লক্ষ্য করে, JNK1/2 ব্যতীত অন্য প্রোটিন কিনোমের উপর সাধারণ নির্বাচনীতা অগ্রাধিকারমূলকভাবে প্রাপ্ত করা উচিত। দ্বিতীয়ত, একটি উচ্চ ক্ষমতার প্রয়োজন হবে কারণ থেরাপিউটিকসের শরীরের ঘনত্ব অবশ্যই ATP-এর সাথে প্রতিদ্বন্দ্বিতা করবে, যা কোষে মিলিমোলার পরিসরে উপস্থিত। তৃতীয়ত, বড় ধরনের পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া ছাড়াই BBB অনুপ্রবেশের প্রয়োজন হবে, যা AD থেকে সবচেয়ে কঠিন চ্যালেঞ্জ, যে রোগটি আমরা জয় করার চেষ্টা করছি, এটি একটি দীর্ঘস্থায়ী রোগ, এবং দীর্ঘমেয়াদী চিকিৎসার জন্য থেরাপিউটিকস প্রয়োজন। অতএব, এই ধরনের দীর্ঘ ডোজ সময়ের সাথে ইঙ্গিতগুলিতে, একটি বিস্তৃত নিরাপত্তা প্রোফাইল একটি খুব গুরুত্বপূর্ণ সমস্যা হয়ে ওঠে। যদিও নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের চিকিৎসা হিসাবে JNK3 ইনহিবিটরগুলির বিকাশ এখনও সফল হয়নি, তবে এটি স্পষ্ট হয়ে উঠছে যে JNK3 একটি প্রতিশ্রুতিবদ্ধ থেরাপিউটিক লক্ষ্য।

JNK3 AD এর জন্য একটি থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে আরও বেশি মনোযোগ আকর্ষণ করছে। এই বৈশিষ্ট্যগুলিকে নতুন JNK3 ইনহিবিটারগুলির ডিজাইনে বিবেচনা করা উচিত, যা শীঘ্রই AD-এর জন্য থেরাপিউটিক হিসাবে শক্তিশালী এবং নির্বাচনী JNK3 ইনহিবিটরগুলির বিকাশকে সহজতর করতে পারে।

অর্থায়ন:

এই গবেষণাটি কোরিয়ার ন্যাশনাল রিসার্চ ফাউন্ডেশন NRF-2020R1A6A1A03042854 (সেন্টার ফর প্রোটিনোপ্যাথি) এবং NRF-2021R1A2C2007159 (J.-M. Hah) অনুদান দিয়ে অর্থায়ন করেছে।

প্রাতিষ্ঠানিক পর্যালোচনা বোর্ডের বিবৃতি:

প্রযোজ্য নয়।
অবহিত সম্মতি বিবৃতি:

প্রযোজ্য নয়।

স্বার্থের সংঘাত:

লেখক ঘোষণা আগ্রহের কোন দ্বন্দ্ব আছে।

তথ্যসূত্র

1. বার্নেট, জি.; কেনেডি, ইপি প্রোটিনের এনজাইমেটিক ফসফোরিলেশন। জে. বিওল। কেম। 1954, 211, 969-980। [ক্রসরেফ]

2. ইউএস ফুড অ্যান্ড ড্রাগ অ্যাডমিনিস্ট্রেশন। অনলাইনে উপলব্ধ: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/compilationcder-new-molecular-entity-nme-drug-and-new-biologic-approvals (14 সেপ্টেম্বর 2021 এ অ্যাক্সেস করা হয়েছে)।

3. ফিকারো, এসবি; ম্যাকক্লেল্যান্ড, এমএল; স্টুকেনবার্গ, পিটি; বার্ক, ডিজে; রস, এমএম; শাবানোভিটজ, জে.; হান্ট, ডিএফ; ভর স্পেকট্রোমেট্রি দ্বারা সাদা, এফএম ফসফোপ্রোটোম বিশ্লেষণ এবং স্যাকারোমাইসিস সেরেভিসিয়াতে এর প্রয়োগ। নাট। বায়োটেকনোল। 2002, 20, 301-305। [ক্রসরেফ]

4. কোহেন, পি. মাল্টিসাইট ফসফোরিলেশন দ্বারা প্রোটিন ফাংশন নিয়ন্ত্রণ—একটি 25- বছরের আপডেট৷ ট্রেন্ডস বায়োকেম। বিজ্ঞান 2000, 25, 596-601। [ক্রসরেফ]

5. রোসকোস্কি, এফডিএ-অনুমোদিত ছোট অণু প্রোটিন কিনেস ইনহিবিটরগুলির আরজে বৈশিষ্ট্য: একটি 2021 আপডেট৷ ফার্মাকোল। Res. 2021, 165, 105463। [ক্রসরেফ]

6. মুলার, এস.; চাইকুয়াদ, এ.; ধূসর, এনএস; ন্যাপ, এস. সিলেক্টিভ কিনেস ইনহিবিটর ডেভেলপমেন্টের ইনস অ্যান্ড আউটস। নাট। কেম। বায়োল 2015, 11, 818-821। [ক্রসরেফ]

7. কোহেন, পি.; অ্যালেসি, ডিআর কিনেস ড্রাগ আবিষ্কার—ক্ষেত্রে পরবর্তী কী? এসিএস কেম। বায়োল 2013, 8, 96-104। [ক্রসরেফ]

8. ছোট, DH; Cappai, R. Alois Alzheimer and Alzheimer's disease: A centennial perspective. জে. নিউরোকেম। 2006, 99, 708-710। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

9. নিকোলস, ই.; Szoeke, CEI; ভলসেট, এসই; আব্বাসি, এন.; আবদ-আল্লাহ, এফ.; আবদেলা, জে.; আইচৌর, এমটিই; আকিনেমি, RO; আলাহদাব, এফ.; Asgedom, SW; ইত্যাদি আল্জ্হেইমের রোগ এবং অন্যান্য ডিমেনশিয়ার গ্লোবাল, আঞ্চলিক এবং জাতীয় বোঝা, 1990-2016: গ্লোবাল বার্ডেন অফ ডিজিজ স্টাডি 2016 এর জন্য একটি পদ্ধতিগত বিশ্লেষণ। ল্যানসেট নিউরোল। 2019, 18, 88-106। [ক্রসরেফ]

10. ডেরিজার্ড, বি.; হিবি, এম.; উ, আইএইচ; ব্যারেট, টি.; সু, বি.; ডেং, টি.; কারিন, এম.; ডেভিস, RJ JNK1: UV আলো এবং Ha-Ras দ্বারা উদ্দীপিত একটি প্রোটিন কাইনেস যা সি-জুন অ্যাক্টিভেশন ডোমেনকে আবদ্ধ করে এবং ফসফরিলেট করে। সেল 1994, 76, 1025-1037। [ক্রসরেফ]

11. জনসন, জিএল; নাকামুরা, কে. সি-জুন কিনেস/স্ট্রেস-অ্যাক্টিভেটেড পাথওয়ে: মানুষের রোগে নিয়ন্ত্রণ, কার্যকারিতা এবং ভূমিকা। বায়োচিম। বায়োফিস। Acta Mol. সেল রেস. 2007, 1773, 1341-1348। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

12. ওকাজাওয়া, এইচ.; এস্টাস, এস. জেএনকে/সি-জুন ক্যাসকেড এবং আলঝেইমার রোগ। আমি J. আলঝেইমার ডিস অন্যান্য ডিমমেন্ট। 2002, 17, 79-88। [ক্রসরেফ]

13. ব্রুকনার, এসআর; Tammariello, SP; কুয়ান, সিওয়াই; ফ্ল্যাভেল, আরএ; রাকিক, পি.; Estus, S. JNK3 সি-জুন অ্যাক্টিভেশন এবং অ্যাপোপটোসিসে অবদান রাখে কিন্তু স্নায়ু বৃদ্ধির ফ্যাক্টর-বঞ্চিত সহানুভূতিশীল নিউরনে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস নয়। জে. নিউরোকেম। 2001, 78, 298-303। [ক্রসরেফ]

14. Gwinn, DM; শ্যাকেলফোর্ড, ডিবি; ইগান, ডিএফ; মিহায়লোভা, এমএম; মেরি, এ.; ভাসকুয়েজ, ডিএস; তুর্ক, বিই; শ, RJ AMPK ফসফোরিলেশন অফ র্যাপ্টর একটি বিপাকীয় চেকপয়েন্টের মধ্যস্থতা করে। মোল। সেল 2008, 30, 214-226। [ক্রসরেফ]

15. ইউন, SO; পার্ক, ডিজে; Ryu, JC; ওজার, এইচজি; টেপ, সি.; শিন, ওয়াইজে; লিম, টিএইচ; পাস্তোরিনো, এল.; কুনওয়ার, এজে; ওয়ালটন, জেসি; ইত্যাদি JNK3 একটি পেপটাইড দ্বারা প্ররোচিত বিপাকীয় চাপকে স্থায়ী করে। নিউরন 2012, 75, 824-837। [ক্রসরেফ]

For more information:1950477648nn@gmail.com