HPV-মধ্যস্থ সার্ভিকাল ক্যান্সারে ক্যান্সার-ইমিউনিটি চক্রের (CIC) একটি ব্যাপক দৃশ্য এবং উদীয়মান থেরাপিউটিক সুযোগের জন্য সম্ভাবনা পার্ট 2

2.2। ক্যাপচার এবং অ্যান্টিজেন প্রক্রিয়াকরণ (ধাপ 2)

অ্যান্টিজেন-উপস্থাপক কোষ (APCs) তাদের ঝিল্লির বাইরের পৃষ্ঠে প্যাটার্ন রিকগনিশন রিসেপ্টর (PRRs) থাকার দ্বারা চিহ্নিত করা হয়, যার মধ্যে বিস্তৃত এক্সোজেনাস (প্যাথোজেন-সম্পর্কিত আণবিক প্যাটার্ন-PAMPs) এবং অন্তঃসত্ত্বা অ্যান্টিজেন (ক্ষতি) সনাক্ত করার ক্ষমতা রয়েছে। -সংশ্লিষ্ট আণবিক নিদর্শন-DAMPs) [68]। PRR-এর সাথে অ্যান্টিজেন বাইন্ডিং সিগন্যালিং পথগুলিকে ট্রিগার করে যা অভ্যন্তরীণকরণ, প্রক্রিয়াকরণ এবং পরবর্তী উপস্থাপনাকে অভিযোজিত প্রতিরোধক কোষের (CIC-ধাপ 2) [68] অনুমতি দেয়। সিসি বিকাশের সময় এই প্রক্রিয়াগুলির পরিবর্তনও পরিলক্ষিত হয়েছে। গবেষণায় দেখা গেছে যে এইচপিভি সংক্রমণ অব্যাহত থাকার প্রধান কারণগুলির মধ্যে একটি হল ভাইরাসের সহজাত অনাক্রম্যতার রিসেপ্টর এবং সংবেদনকে ব্যাহত করার ক্ষমতা এবং এইভাবে হোস্টের প্রতিরোধ ব্যবস্থাকে এড়িয়ে যায়।

এর আলোকে, এটি পাওয়া গেছে যে টোল-লাইক রিসেপ্টর (টিএলআর) 9 এইচপিভি সংক্রমণ এবং সার্ভিকাল নিউওপ্লাজম [69] এর বিরুদ্ধে ইমিউন রেসপন্স সিস্টেমে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। ইন ভিট্রো এবং ইন ভিভো তদন্তে দেখা গেছে যে TLR9 এর পরিবর্তিত অভিব্যক্তি এইচপিভি-সম্পর্কিত সার্ভিকাল ক্যান্সারে টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের সাথে যুক্ত [69-73]। অন্যান্য জিন এক্সপ্রেশন স্টাডিতে শুধুমাত্র TLR1 তে উল্লেখযোগ্য হ্রাস পাওয়া গেছে এবং সার্ভিকাল কার্সিনোমা [74] এ এপিথেলিয়াল কোষ থেকে TLR3 বৃদ্ধি পেয়েছে। উপরন্তু, TLR4 রিসেপ্টরের উপস্থিতি টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের হাইপোক্সিয়া অবস্থার সাথে ইতিবাচকভাবে সম্পর্কযুক্ত হয়েছে এবং এই পরিবর্তনগুলিকে এমনভাবে চিহ্নিত করতে হবে যা CC-এর বিভিন্ন পর্যায় এবং উপপ্রকারের সাথে মিলে যায় এবং এইভাবে তাদের কার্যাবলী আরও স্পষ্টভাবে বুঝতে সক্ষম হয়। টিউমার প্রতিরোধী প্রতিক্রিয়াতে।

এপিসি এবং টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের মধ্যে মিথস্ক্রিয়ার ফলস্বরূপ, এপিসিগুলির সংখ্যা হ্রাস পেতে পারে এবং তাদের ফাংশনগুলি পরিবর্তিত হতে পারে [76,77]। আবাসিক এপিসি এবং মাইগ্রেটরি এপিসি উভয় ক্ষেত্রেই এপিসির সংখ্যা হ্রাস পায়। শুরুতে, এটা উল্লেখ করা উচিত যে HPV-এর সংক্রামক চক্রটি নিজেই হোস্টের প্রতিরোধ ব্যবস্থার জন্য একটি ফাঁকি প্রক্রিয়া কারণ ভাইরাসের প্রতিলিপি এবং নতুন ভাইরাল কণার মুক্তি কোষের লাইসিস সৃষ্টি করে না, কারণ কেরাটিনোসাইটের মৃত্যু প্রোগ্রাম করা হয়। সুতরাং, প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনগুলির হ্রাস বা সম্পূর্ণ অভাব রয়েছে যা এপিসিগুলির স্থানান্তরকে সক্রিয় করে [78]। আসলে, কিছু সাইটোকাইনের অভিব্যক্তিতে পরিবর্তন পাওয়া গেছে যা টিউমারে APC-এর স্থানান্তরকে উদ্দীপিত করে। উদাহরণ স্বরূপ, সিসি কোষে, অ্যান্টিজেন গ্রহণের জন্য সার্ভিকাল এপিথেলিয়ামে APC-এর একটি কম মাইগ্রেশন কেমোকাইন CC মোটিফ লিগ্যান্ড (CCL) 2, CCL20, এবং কেমোকাইন (CXC মোটিফ) লিগ্যান্ড (CXCL) 14 [79– 81]। উপরন্তু, CC-এর ভিট্রো এবং ভিভো গবেষণায় এলসি-এর CD11b এবং CD207 মার্কারগুলির হ্রাসের প্রমাণ পাওয়া গেছে, যা অ্যান্টিজেন ক্যাপচারকে প্রভাবিত করে এবং ডেনড্রাইটিক কোষের (DCs) পার্থক্য এবং পরিপক্কতা হ্রাস করে [79-81]। এমন প্রমাণ রয়েছে যে এইচপিভি লক্ষ্য সিসিএল 20 হল ল্যাঙ্গারহ্যান্স কোষের (এলসি) একটি কোষ-আকর্ষণকারী কেমোকাইন, যা NF-κB পাথওয়েতে হস্তক্ষেপ করে [79]। এই পথটি প্রো- এবং প্রদাহরোধী প্রক্রিয়াগুলির সাথে জড়িত একাধিক জিনের প্রকাশকে নিয়ন্ত্রণ করে, যেমন কেমোকাইনস, সাইটোকাইনস এবং আনুগত্য অণু [82]। NF-κB পাথওয়েকে বাধা দেওয়ার জন্য HPV দ্বারা প্রয়োগ করা অন্যান্য ইমিউন ইভেশন কৌশলগুলির মধ্যে P300/CBP-সম্পর্কিত ফ্যাক্টর (PCAF) এর সাথে ভাইরাল অনকোপ্রোটিনের মিথস্ক্রিয়া এবং UCHL1 [83-85] এর আপগ্র্যুলেশন অন্তর্ভুক্ত।

তদ্ব্যতীত, গবেষণায় দেখা গেছে যে এইচপিভি অনকোপ্রোটিন আনুগত্য অণুর মাধ্যমে কেরাটিনোসাইট এবং এলসি-এর মধ্যে মিথস্ক্রিয়ায় হস্তক্ষেপ করে। CC [77,86]-এ পাওয়া ক্যাডেরিন এবং আনুগত্য প্রোটিনের হ্রাসকৃত প্রকাশ থেকে কম পরিমাণে এলসি তৈরি হয়। যাইহোক, একটি সাম্প্রতিক সমীক্ষা যা ভিভো মডেলগুলির ব্যবহারকে জড়িত করে তা দেখিয়েছে যে যদিও ই-ক্যাডেরিন হ্রাস এলসিগুলির আকারবিদ্যাকে পরিবর্তন করেছে, তবে তারা এপিথেলিয়ামে রয়ে গেছে তা নিশ্চিত করা অপরিহার্য ছিল না [87]। উপরন্তু, HPV E5 অনকোপ্রোটিন অ্যান্টিজেন প্রেজেন্টেশনে হস্তক্ষেপ করে কোষের সারফেস মেজর হিস্টোকম্প্যাটিবিলিটি কমপ্লেক্স (MHC) ক্লাস I-কে নিয়ন্ত্রণ করে এবং তাই সাইটোটক্সিক টি লিম্ফোসাইট [88,89] দ্বারা HPV-সংক্রমিত কোষের স্বীকৃতি। যাইহোক, বিভিন্ন HPV স্ট্রেনের সাথে মিথস্ক্রিয়া, হিস্টোলজি বৈশিষ্ট্য, মাইক্রোএনভায়রনমেন্ট উদ্দীপনা এবং ক্লিনিকাল পর্যায়ের মতো কারণগুলি সহ APC-তে অ্যান্টিজেন প্রক্রিয়াকরণের অভ্যন্তরীণ প্রক্রিয়াগুলিতে যে পরিবর্তনগুলি রিপোর্ট করা হয়েছে তা অন্বেষণ করার জন্য আরও অধ্যয়ন এখনও প্রয়োজন। যেভাবে এটি টিউমার প্রতিরোধী প্রতিক্রিয়াকে উল্লেখযোগ্যভাবে প্রভাবিত করতে পারে।

জেনেটিক বৈচিত্র্য, যেমন পলিমরফিজম, অ্যান্টিজেন ক্যাপচার এবং প্রক্রিয়াকরণ সহ ইমিউন সিস্টেমের বিভিন্ন দিককে প্রভাবিত করতে পারে। এই জিনগত বৈচিত্র্যের কার্যকরী প্রভাবগুলি জিনোমের বিভিন্নতার ফর্ম এবং অবস্থানের উপর নির্ভর করে এবং জিনের কার্যকারিতায় নগণ্য থেকে উল্লেখযোগ্য পরিবর্তন পর্যন্ত হতে পারে। টিএলআর রিসেপ্টরগুলির ক্ষেত্রে বায়োইনফরমেটিক্স বিশ্লেষণ প্রকাশ করেছে যে পলিমরফিজম সম্ভাব্যভাবে ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির জন্য বাঁধাই সাইটগুলিকে প্রভাবিত করতে পারে এবং টিএলআর সিগন্যালিং পাথওয়ের সক্রিয়করণকে ব্যাহত করতে পারে।

যাইহোক, এই সরঞ্জামগুলির কার্যকারিতা অনুমান ক্ষমতা সীমিত এবং এই পরিবর্তনগুলির পিছনে আণবিক প্রক্রিয়াগুলি সম্পূর্ণরূপে বোঝার জন্য অতিরিক্ত গবেষণা প্রয়োজন [90]। ইতিমধ্যে, একটি মেটা-বিশ্লেষণ করা হয়েছে প্রচলিত TLR9 এবং TLR2 জিনের তারতম্যের (TLR9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2– 196 থেকে −174 del/ins) CC এর ঘটনাগুলির উপর প্রভাব তদন্ত করার জন্য। বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে TLR9–1486T/C (rs187084) পলিমরফিজম CC এর বর্ধিত ঝুঁকির সাথে যুক্ত ছিল, যেখানে TLR2–196 থেকে −174 del/ins বৈকল্পিক [72,73] এর সাথে কোন লিঙ্ক পাওয়া যায়নি। একইভাবে, অন্য একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে IL-12B rs3212227 এবং TLR9 rs352140 ভেরিয়েন্টগুলিকে কোনোভাবেই CC হওয়ার সম্ভাবনা বাড়ানোর জন্য পাওয়া যায়নি। বিপরীতভাবে, XRCC3 RS861539, TNF- rs1800629, এবং IL-6 rs1800795 জেনেটিক বৈচিত্রগুলি পারস্পরিক সম্পর্কযুক্ত ছিল [91]। আরেকটি জিন পলিমারফিজম বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে STING (ইন্টারফেরন জিনের উদ্দীপক) পথের চক্রীয় GMP-AMP (cGAMP) জিনে RSS311678 SNP-এর GG জিনোটাইপ সার্ভিকাল প্রিক্যান্সারাস ক্ষতগুলির উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাসকৃত ঝুঁকির সাথে যুক্ত ছিল। তদুপরি, একই গবেষণায় এইচপিভি সংক্রমণ এবং সিজিএএস [৯২]-তে এইচপিভি সংক্রমণ, মেনার্চে বয়সের পরিসীমা এবং আরএস৩১১৬৭৮ এসএনপি জড়িত একটি সংযোজন স্কেলে থ্রি-লোকাস মিথস্ক্রিয়া মডেল ব্যবহার করে এইচপিভি সংক্রমণ এবং আরএস৩১১৬৭৮ পলিমারফিজমের মধ্যে একটি উল্লেখযোগ্য বিরোধী মিথস্ক্রিয়া পাওয়া গেছে। পলিমরফিজম MHC-I-এর মধ্যে প্রোটিসোম সাবুনিটের জন্য দায়ী জিনগুলিকেও প্রভাবিত করতে পারে, সম্ভাব্যভাবে অ্যান্টিজেন উপস্থাপনাকে প্রভাবিত করে। পলিমরফিজম rs2071543 এইচপিভি-সম্পর্কিত CC-এর উচ্চতর ঝুঁকির সাথে যুক্ত পাওয়া গেছে যখন প্রোটিজোম 8 সাবুনিট বিটা-এর T/T এবং T/G জিনোটাইপ এবং সাবুনিট 9-এর A/A এবং A/G জিনোটাইপ হিসাবে উপস্থিত থাকে [93] ]।

সম্প্রতি পরিচালিত একটি মেটা-বিশ্লেষণ নন-কোডিং SNPs এবং precancerous ক্ষত এবং CC-এর মধ্যে সম্পর্ক অন্বেষণ করেছে। গবেষণায় 48টি পলিমারফিজম পরীক্ষা করা হয়েছে এবং 16টি এসএনপি (ইন্টারলিউকিনস, ইন্টারফেরন, টিএলআর, টিএনএফ, সিটিএলএ এবং মেটালোপ্রোটিনেসেস সহ ইমিউন প্রোটিনের সাথে সম্পর্কিত), যা সিসি [94] এর বর্ধিত ঝুঁকির সাথে ঘনিষ্ঠভাবে যুক্ত ছিল। এই ভিত্তিতে, এটি অনুমান করা যেতে পারে যে এইচপিভি-সম্পর্কিত সিসি-এর বিরুদ্ধে ইমিউন রেসপন্স সিস্টেমের সাথে সম্পর্কিত জিনে পলিমরফিজমগুলি ব্যাপকভাবে পরিলক্ষিত হয় এবং এটি একটি গতিশীল পরিবেশে একটি বিবর্তিত অভিযোজনের প্রতিনিধিত্ব করতে পারে। যাইহোক, পলিমরফিজম অধ্যয়নের ফলাফল বিভিন্ন জনগোষ্ঠী এবং জাতিসত্তার মধ্যে পরিবর্তিত হতে পারে। এই অধ্যয়নের কিছু সীমাবদ্ধতাও রয়েছে, যার মধ্যে রয়েছে: (a) মেটা-বিশ্লেষণে অন্তর্ভুক্ত অধ্যয়নের বৈষম্য, (b) কিছু পলিমরফিজম পরীক্ষা করে কম সংখ্যক অধ্যয়ন এবং (c) প্রকাশনার পক্ষপাতের সম্ভাবনা। তবুও, এইচপিভি-প্ররোচিত কার্সিনোজেনেসিস সম্পর্কিত জেনেটিক পলিমরফিজমগুলির মধ্যে কার্যকরী পার্থক্যগুলির একটি পরীক্ষামূলক বৈধতা পরিচালনা করা নির্দিষ্ট জনগোষ্ঠীর জন্য লক্ষ্যযুক্ত ইমিউনোথেরাপির বিকাশে সহায়তা করতে পারে।

2.3। ইমিউন কোষের প্রাইমিং এবং সক্রিয়করণ (ধাপ 3)

অ্যান্টিজেন ক্যাপচার এবং প্রক্রিয়াকরণের পরে, টি-কোষের প্রাইমিং এবং সক্রিয়করণ নিষ্পাপ টি-কোষ (ধাপ 3) (চিত্র 1) থেকে সঞ্চালিত হয়। এর জন্য এপিসিগুলিকে লিম্ফ নোডগুলিতে স্থানান্তরিত করতে হবে। যাইহোক, সিসিআর 7 এর নিম্ন অভিব্যক্তির সাথে যুক্ত একটি হ্রাস অভিবাসন ক্ষমতা, পেরিফেরাল টিস্যু থেকে টি-সেল প্রস্থান এবং লিম্ফ নোডগুলিতে প্রবেশের জন্য একটি প্রয়োজনীয় রিসেপ্টর, টিউমার-অনুপ্রবেশকারী ডিসিগুলিতে পরিলক্ষিত হয়েছিল [95]। জড়িত প্রক্রিয়াগুলির মধ্যে, এমন প্রমাণ ছিল যে HPV থেকে E6 এবং E7 প্রোটিনগুলি সার্ভিকাল ক্যান্সার কোষের লাইনগুলিতে IL-6 আপ-রেগুলেট করে CCR7 কে কম করে [96,97]। অন্যদিকে, ইন ভিট্রো মডেলগুলি দেখিয়েছে যে CC থেকে LCগুলি যেগুলি s-Poly-I:C এক্সপ্রেস CCR7 দ্বারা উদ্দীপিত হয়েছিল এবং তাদের লিগ্যান্ডে (CCL21) স্থানান্তর বৃদ্ধি করে, যা এলসিগুলির স্থানান্তরের জন্য তাদের অভিব্যক্তির গুরুত্বকে নির্দেশ করে প্রাইমিং টি-কোষের জন্য লিম্ফ নোড [98,99]।

একবার এপিসিগুলি লিম্ফ নোডগুলিতে অনুপ্রবেশ করলে, তারা নিষ্পাপ টি-কোষের সাথে দেখা করে, যেখানে তারা তাদের প্রাইমিং এবং সক্রিয়করণ শুরু করে। এই পর্যায়ে, CC-এর ভিভো ট্রায়ালের সময় দেখা গেছে যে LCs প্রাইম CD8 প্লাস টি-কোষ রয়েছে মাঝারি প্রসারিত কার্যকলাপ সহ, IFN- এর কম উৎপাদন, এবং উচ্চ মাত্রার IL-10 [100] এবং আইএল-17এ [101]। IL-10 (অ্যান্টিইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইন) এর নির্দিষ্ট ক্ষেত্রে, এটি লক্ষ করা উচিত যে সিসি-তে, কেরাটিনোসাইট, ম্যাক্রোফেজ এবং এলসি-তেও IL-10 [102] এর উত্পাদন বৃদ্ধি পেয়েছে এবং একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে ট্রেগ কোষ, ভিট্রোতে, IL-10-এর প্রভাবের মাধ্যমে, নিষ্পাপ T-কোষগুলির সক্রিয়করণ ক্ষমতা হ্রাস করে, যা ইমিউন প্রতিক্রিয়া [102,103] এর প্রতিক্রিয়া প্রক্রিয়া হিসাবে ব্যাখ্যা করা যেতে পারে। এটি প্রমাণিত হয়েছে যে miR-155 এক্সপ্রেশনের মাত্রা হ্রাস এইচপিভি সংক্রমণের সাথে যুক্ত হতে পারে এবং IFN-এর অভিব্যক্তি হ্রাস করে এবং IL-10 [104,105] এর অভিব্যক্তি বৃদ্ধি করে কার্সিনোজেনেসিসের জন্য একটি অনুকূল মাইক্রোএনভায়রনমেন্ট তৈরি করে৷ উপরন্তু, ভিভো মডেলগুলিতে K14E7 ইঁদুর ব্যবহার করে E7 HPV-16 প্রোটিন প্রকাশ করে, LCs [106] দ্বারা CD8 প্লাস টি-কোষের প্রাইমিং হ্রাস দেখায়, DCs দ্বারা প্রাইম করা Th1 কোষের একটি কম সংখ্যা, একটি প্রাধান্য Foxp3 প্লাস ফেনোটাইপ সহ প্রাইমিং টি-কোষের, এবং CD4 প্লাস নিষ্পাপ টি-কোষ থেকে CD73 এবং ফোলেট রিসেপ্টর 4 এর উচ্চ অভিব্যক্তি [107]। যাইহোক, অপ্রত্যাশিতভাবে, অন্য একটি সমীক্ষা যা ভিভো ইঁদুরের মডেল ব্যবহার করে E7 HPV-16 প্রোটিন প্রকাশ করে, যদিও LC-এর সংখ্যা এবং সক্রিয়করণ চিহ্নিতকারী হ্রাস পেয়েছে; অধিকন্তু, CD8 প্লাস সাইটোটক্সিক টি-কোষের প্রাইমিং হ্রাস এলসি থেকে স্বাধীন ছিল [108]।

পরবর্তী পর্যবেক্ষণটি এই সত্যের সাথে সম্পর্কিত হতে পারে যে APC-এর বিভিন্ন উপপ্রকার রয়েছে এবং এগুলি পরিপক্কতার পরিবর্তনশীল পর্যায়গুলি দেখায়। এর সমর্থনে, ইন ভিট্রো স্টাডিজ প্রমাণ দিয়েছে যে ল্যাঞ্জেরিন− DCs সাবটাইপ প্রাইম CD8 প্লাস টি-কোষের একটি উন্নত প্রসারণমূলক কার্যকলাপ, IFN- এর উচ্চ উত্পাদন, এবং কম IL-10 [109]। যাইহোক, আরও অধ্যয়ন করা প্রয়োজন যেখানে এপিসি সাব-টাইপগুলি সিসি সাব-টাইপের উপর নির্ভর করে প্রতিটি টি-সেল সাব-টাইপ প্রাইমিং এবং সক্রিয় করার সাথে সরাসরি জড়িত। এইভাবে, উদাহরণস্বরূপ, যখন টি-সেল সাবটাইপগুলিকে সার্ভিকাল অ্যাডেনোকার্সিনোমা (ADC) থেকে টিউমার-ড্রেনিং লিম্ফ নোডের সাথে তুলনা করা হয়েছিল, তখন সেখানে টি-কোষের একটি বৃহত্তর উপস্থিতি ছিল, যেখানে ট্রেগস কোষের প্রাধান্য ছিল, CD8 প্লাস টি-কোষের প্রাধান্য ছিল উচ্চতর। সার্ভিকাল স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমা (SCC) এর ক্ষেত্রে 'এক্সস্ট' প্রোফাইল, CD8 প্লাস সেন্ট্রাল মেমরি টি-সেল (TMC CD27 প্লাস CD45RA−), এবং CD8 প্লাস ইফেক্টর মেমরি টি-সেল (TEM CD27−CD45RA−) এর উচ্চ স্তর। [110]। এইভাবে, CC-এর হিস্টোলজিক্যাল সাব-টাইপগুলির মধ্যে পার্থক্য রয়েছে (প্রাইমিং এবং টি-সেল সক্রিয় করার দৃষ্টিকোণ থেকে) যা অন্বেষণ করা উচিত।

2.4। টিউমারে ইমিউন কোষের স্থানান্তর (ধাপ 4)

এটি অনুসরণ করে, এপিসি দ্বারা প্রাথমিক এবং সক্রিয় টি-কোষগুলি অবশ্যই টিউমারে স্থানান্তরিত হবে (ধাপ 4)। আগের ধাপে যেমন দেখা গেছে, বেশ কিছু অস্বাভাবিকতা পাওয়া গেছে। এইভাবে, নির্দিষ্ট কেমোকাইনের উপস্থিতি বিশেষভাবে গুরুত্বপূর্ণ বলে প্রমাণিত হয়েছে। উদাহরণস্বরূপ, CC কোষগুলি IL-6-এর উত্পাদন বাড়িয়েছে, যা স্ট্রোমা ফাইব্রোব্লাস্টগুলিকে সিসিএটি/এনহ্যান্সার-বাইন্ডিং প্রোটিন (সি/ইবিপি) সিগন্যালিং পাথওয়ের মাধ্যমে সিসিএল20 সাইটোকাইন তৈরি করতে উদ্দীপিত করে, যা বর্ধিত টিউমারের সাথে সম্পর্কিত। CD4/IL17/CCR6 প্লাস Th17 প্রো-টিউমোরিজেনিক কোষের নিয়োগ [41,101]। অধিকন্তু, ভিভো এবং ইন ভিট্রো মডেলগুলি দেখিয়েছে যে HPV E7 অনকোপ্রোটিন CXCL14 প্রোমোটারের হাইপারমিথিলেশন দ্বারা CXCL14 এক্সপ্রেশনকে নিয়ন্ত্রণ করে। এইভাবে, সিসিতে এই কেমোকাইনের জোরপূর্বক অভিব্যক্তি স্থানীয় পরিবেশে এনকে কোষ, সিডি 4 প্লাস টি-সেল এবং সিডি 8 প্লাস টি-কোষের স্থানান্তরকে ত্বরান্বিত করে [111,112]। একইভাবে, DC-তে XCR1-এর কম অভিব্যক্তি গুরুত্বপূর্ণ বলে দেখানো হয়েছে কারণ এটি কেমোকাইন লিগান্ড CXCL1 এর মিথস্ক্রিয়া দ্বারা CD8 প্লাস টি-কোষের সরাসরি স্থানান্তর হ্রাস করে, সেইসাথে এর নিজস্ব সক্রিয়করণ এবং NK কোষগুলির [113,114]। তদ্ব্যতীত, ভিট্রোতে, ম্যাট্রিক্স মেটালোপেপ্টিডেস প্রোটিন 9 (MMP-9) দ্বারা কেমোকাইন রিসেপ্টর লিগান্ডস CXCL9, CXCL10, এবং CXCL11-এর ক্লিভেজ টি-সেল স্থানান্তর হ্রাসের দিকে পরিচালিত করে; পূর্ববর্তী অনুসন্ধানের সাথে একমত, MMP9 এর বাধা CXCL10, IL-12p70, এবং IL18 [115] এর একটি বর্ধিত অভিব্যক্তি দেখিয়েছে।

কিছু গবেষণায় দেখা গেছে যে পরিবর্তনগুলি CC-এর হিস্টোলজিক্যাল সাব-টাইপ অনুসারে ভিন্ন হতে পারে। এইভাবে, ADC-তে টি-কোষের স্থানান্তর SCC-এর তুলনায় কম; এই একবচন বৈশিষ্ট্যটি SCC-এর তুলনায় ADC-তে CXCL9, CXCL10, এবং CXCL11-এর কম অভিব্যক্তির সাথে যুক্ত করা হয়েছে এবং এটি বিশ্বাস করা হয় যে এটি SCC-তে প্রচলিত টাইপ 1 DCs (cDC1) এর চেয়ে বেশি উপস্থিতির জন্য দায়ী হতে পারে। ADC, যা সাইটোকাইনের উচ্চ উৎপাদনের সাথে যুক্ত যা সাইটোটক্সিক CD8 প্লাস টি-কোষের টিউমারে স্থানান্তরকে উদ্দীপিত করে [110]। অতিরিক্তভাবে, সিসিএল 4 এবং -ক্যাটেনিন এর একটি কম অভিব্যক্তি পাওয়া গেছে, পাশাপাশি এর স্তর এবং টিউমার-অনুপ্রবেশকারী সিডিসি 1 [110] এর মধ্যে একটি ইতিবাচক সম্পর্ক রয়েছে। এইভাবে, টি-সেল সাইটোকাইনগুলির কেমোআটট্র্যাকশনের প্রোফাইল পরিবর্তনশীলতা সিসি-তে ইমিউন কোষগুলির স্থানান্তর ত্রুটিগুলিতে পরিলক্ষিত ভিন্নতাকে আংশিকভাবে ব্যাখ্যা করতে পারে।

2.5। টিউমারে ইমিউন কোষের অনুপ্রবেশ (ধাপ 5)

প্রাথমিক এবং সক্রিয় হওয়ার পরে, টি-কোষগুলি টিউমার টিস্যুতে অনুপ্রবেশ করে (ধাপ 5)। এই ধাপে, CD4 প্লাস Th17 T-কোষ এবং Foxp3 প্লাস T-কোষের অনুপ্রবেশের হার স্বাভাবিক টিস্যুর তুলনায় বেশি। এটা বিশ্বাস করা হয় যে এই দুটি কোষের উপপ্রকার টিউমারের অগ্রগতিতে অবদান রাখে, IL-6, IL-10, এবং ট্রান্সফর্মিং গ্রোথ ফ্যাক্টর (TGF-) [101,116] বৃদ্ধির মাধ্যমে। অধিকন্তু, একটি ইমিউনোহিস্টোকেমিক্যাল গবেষণা STING মাত্রা, CD103 প্লাস টি-সেল অনুপ্রবেশ এবং সার্ভিকাল ক্যান্সারের পূর্বাভাসের মধ্যে সম্পর্ক অনুসন্ধান করেছে। এই সমীক্ষায় দেখা গেছে যে উচ্চ STING মাত্রা এবং উচ্চ CD103 প্লাস টি-সেল অনুপ্রবেশের সমন্বয় সার্ভিকাল ক্যান্সারের একটি উন্নত পূর্বাভাস অর্জনের একটি উপায়। যাইহোক, এটি উল্লেখ করা উচিত যে এই সমিতিগুলির অন্তর্নিহিত প্রক্রিয়াগুলি সম্পূর্ণরূপে বোঝার জন্য এবং জরায়ুর ক্যান্সারে চিকিত্সামূলক লক্ষ্য হিসাবে STING এবং CD103 প্লাস টি-সেল অনুপ্রবেশের সঠিক সম্ভাব্যতা নির্ধারণের জন্য অতিরিক্ত গবেষণা প্রয়োজন [117]। তদুপরি, প্রমাণগুলি এই দৃষ্টিভঙ্গিকে সমর্থন করে যে টিউমার কোষগুলির বিকাশ এবং অগ্রগতির দ্বারা উত্পাদিত বহিরাগত ম্যাট্রিক্সের পরিবর্তনগুলি ইমিউন কোষগুলির অনুপ্রবেশ নিয়ন্ত্রণে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। এইভাবে, উদাহরণস্বরূপ, টিউমার কোষগুলি ফাইব্রোব্লাস্ট দ্বারা ম্যাট্রিক্স উপাদানগুলির সংশ্লেষণকে উদ্দীপিত করে, ঘন কাঠামো তৈরি করে যা CD8 প্লাস Tcells [118] এর মতো রোগ প্রতিরোধক কোষগুলির অনুপ্রবেশকে বাধা দেয়। টি-সেল অনুপ্রবেশের সাথে টিউমার বৃদ্ধি এবং মেটাস্টেসগুলি বৃদ্ধির সুবিধা প্রদানকারী প্রক্রিয়াগুলির প্রমাণগুলির মধ্যে রয়েছে বৃদ্ধির কারণ এবং সাইটোকাইনগুলির মাধ্যমে এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্স এবং উদ্দীপনার পুনর্নির্মাণ করা [115,119]।

তদনুসারে, জরায়ুর দীর্ঘস্থায়ী প্রদাহ এবং টিউমার অবস্থায় ফাইব্রোনেক্টিন 1 (FN1), MMP1 এবং MMP9-এর মতো বহির্মুখী ম্যাট্রিক্স প্রোটিনের উৎপাদন বৃদ্ধি পেয়েছে [51,119-122]। এর পাশাপাশি, লেখকরা তাদের প্রকাশের মাত্রা এবং দীর্ঘস্থায়ী প্রদাহজনক প্রক্রিয়া, ক্লিনিকাল অগ্রগতি, আক্রমণ এবং টিউমার মেটাস্টেসিস [119,120,122] বৃদ্ধির মধ্যে একটি ইতিবাচক সম্পর্ক সনাক্ত করেছেন। এই কারণে, CC [121] নির্ণয়ের জন্য CA-125 এর মতো অন্যান্য টিউমার মার্কারগুলির সাথে MMP9 এর সম্মিলিত ব্যবহারের সুপারিশ করা হয়েছে। SiHa, HeLa, এবং C-33এর সাথে একটি কোষের সাথে এই কোষগুলির স্থানান্তর বিশ্লেষণ করা হয়েছিল এবং এটি পাওয়া গেছে যে প্রায়ই মাইক্রোবায়োটা ল্যাকটোব্যাসিলি দ্বারা উত্পাদিত ফিনাইল-ল্যাকটিক অ্যাসিড (PLA) কোষের স্থানান্তর এবং MMP9 অভিব্যক্তি বাড়ায় [123,124]। এটি প্রস্তাব করা হয়েছিল যে NF-kB সংকেত পথ [124] সক্রিয় করে PLA উদ্দীপনা দ্বারা ফ্যাক্টর IκB এবং p65-এর পারমাণবিক ট্রান্সলোকেশন বাড়ানো উচিত। MMP9 এক্সপ্রেশন নিয়ন্ত্রণে প্রস্তাবিত প্রক্রিয়াগুলির মধ্যে ছিল সার্ভিকাল ক্যান্সার টিউমার কোষ দ্বারা IL-6 উৎপাদন বৃদ্ধি [95]

সার্ভিকাল ক্যান্সারে অস্বাভাবিক নিওভাসকুলারাইজেশনের প্রক্রিয়াটি প্রমাণ করে যে এটি শুধুমাত্র টিউমার কোষের রক্ত ​​​​সরবরাহের সাথে সম্পর্কিত নয়; এটি একটি টিউমার ইমিউনোসপ্রেসিভ পরিবেশ স্থাপনে অবদান রাখে। এটি কারণ অ্যাঞ্জিওজেনেসিস একটি অস্বাভাবিক উপায়ে ঘটে এবং ইমিউনোসপ্রেসিভ কোষগুলির পার্থক্যের দিকে পরিচালিত করে এবং সাইটোটক্সিক ইমিউন কোষগুলির অনুপ্রবেশ ক্ষমতা এবং কার্যকারিতা হ্রাস করে [125]। যখন সার্ভিকাল স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমাতে ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি কৌশলগুলি নিযুক্ত করা হয়েছিল, তখন হাইপোক্সিয়া-ইনডিউসিবল ফ্যাক্টর-1 (HIF-1) ছিল (ক) আপনিয়ন্ত্রিত পাওয়া গেছে, (খ) একটি খারাপ পূর্বাভাসের দিকে পরিচালিত করেছিল [126], এবং (গ) এই প্রক্রিয়ার সাথে জড়িত একটি সম্ভাব্য প্রোটিন হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছিল। এটা বিশ্বাস করা হয় যে টিউমার মাইক্রোএনভায়রনমেন্ট দ্বারা সৃষ্ট হাইপোক্সিয়া এইচআইএফ-1 এবং ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়াল গ্রোথ ফ্যাক্টর (ভিইজিএফ) এর অভিব্যক্তিকে উদ্দীপিত করে যখন অস্বাভাবিক অ্যাঞ্জিওজেনেসিস ঘটায় এবং কিছু আন্তঃকোষীয় আনুগত্য অণুর (আইসিএএম) অভিব্যক্তি পরিবর্তন করে। অণু (VCAMs) [127]।

যখন বিভিন্ন ধরনের HPV দ্বারা সংক্রমিত বিভিন্ন সার্ভিকাল ক্যান্সার কোষের বংশের তুলনা করা হয়, তখন দেখা যায় যে বংশের উপর নির্ভর করে, ইমিউন কোষের অনুপ্রবেশের মধ্যে পার্থক্য রয়েছে। উদাহরণস্বরূপ, ভিভোতে এবং নগ্ন ইঁদুর এবং RAG1−/− মডেলগুলি ব্যবহার করে, SiHa (HPV16 plus ) এবং Hela (HPV18 plus ) কোষগুলি C33A কোষের (HPV−) [128] তুলনায় প্রদাহজনক কোষগুলির একটি বৃহত্তর অনুপ্রবেশ দেখিয়েছে। অধিকন্তু, সমস্ত কোষে উচ্চ মাত্রার ম্যাক্রোফেজ মাইগ্রেশন ইনহিবিটরি ফ্যাক্টর (MIF) এবং CCL5 পরিলক্ষিত হয়েছে; যাইহোক, শুধুমাত্র SiHa এবং HeLa কোষগুলি ICAM-এর অভিব্যক্তিকে নিয়ন্ত্রণ করে, এবং প্লাজমিনোজেন অ্যাক্টিভেটর ইনহিবিটর-1 (PAI-1) C33A কোষ দ্বারা আপ-নিয়ন্ত্রিত এবং SiHa এবং HeLa কোষ দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয় [128]। এইভাবে, এটি সুপারিশ করা হয় যে বিভিন্ন ধরনের HPV যেগুলি দীর্ঘস্থায়ীভাবে জরায়ুকে সংক্রামিত করে সেগুলিকেও বিবেচনায় নেওয়া উচিত, সার্ভিকাল ক্যান্সারের টিউমারগুলিতে প্রতিরোধক কোষগুলির অনুপ্রবেশের মধ্যে পরিলক্ষিত পার্থক্যগুলি স্পষ্ট করার লক্ষ্যে।

2.6। ইমিউন কোষ দ্বারা টিউমার কোষের স্বীকৃতি (ধাপ 6)

পরবর্তীকালে, টি-কোষগুলি টিউমার টিস্যুতে অনুপ্রবেশ করে এবং এটি তাদের ক্যান্সার কোষগুলিকে চিনতে অনুমতি দেয়। যাইহোক, সার্ভিকাল ক্যান্সার টিউমার কোষের প্রমাণ পাওয়া গেছে যার ফলে MHC-এর বেশ কয়েকটি জিনের নিম্ন-নিয়ন্ত্রণ রয়েছে, যার ফলে সাইটোটক্সিক টি-কোষ এবং NK কোষ [129,130] দ্বারা টিউমার কোষগুলির স্বীকৃতি হ্রাস পায়। সার্ভিকাল ক্যান্সারে পাওয়া নিম্ননিয়ন্ত্রিত MHC-I জিনের মধ্যে মানব লিউকোসাইট অ্যান্টিজেন (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E, এবং HLA g [131]। মাথা এবং ঘাড়ের ক্যান্সারের প্রমাণগুলি জড়িত ডাউনরেগুলেশন মেকানিজমগুলি সনাক্ত করার জন্য প্রদান করা হয়েছে, সেইসাথে এইচপিভি দীর্ঘস্থায়ী সংক্রমণের কারণে সিএক্সসিএল 14 এক্সপ্রেশনের নিম্ননিয়ন্ত্রণ এবং তাই MHC-I জিনগুলির নিম্ন নিয়ন্ত্রণ [112]। এটা বিশ্বাস করা হয় যে এটি সার্ভিকাল ক্যান্সারে একইভাবে ঘটতে পারে [112]। তাই, সার্ভিকাল অ্যাডেনোকার্সিনোমাতে সার্কেল এডিনোকার্সিনোমায় সার্কুলার আরএনএ নিম্ননিয়ন্ত্রিত এবং CXCL14 [132] আপগ্রেগুলেট করে miR-582-3পি ক্যাপচার করার ক্ষমতা রয়েছে তার প্রমাণ দেওয়ার জন্য ভিভো এবং ইন ভিট্রো অ্যাসেস করা হয়েছিল। অতিরিক্তভাবে, অমরকৃত কেরাটিনোসাইট ব্যবহার করে মিথাইলোম গবেষণায় দেখা গেছে যে এইচএলএ-ই জিনের দূরবর্তী প্রবর্তক উপাদান (সিজিআই) E7 এইচপিভি অনকোপ্রোটিন দ্বারা হাইপারমিথিলেশন দেখায় এবং এর ডাউনরেগুলেশন [131] এর সাথে যুক্ত। যাইহোক, টি-কোষ দ্বারা টিউমার কোষের ইমিউনোলজিকাল স্বীকৃতির নির্দিষ্ট প্রক্রিয়া বোঝার লক্ষ্যে আরও এপিজেনেটিক গবেষণা চালানো প্রয়োজন।

MHC-II জটিল জিনগুলিও তাদের অভিব্যক্তিতে পরিবর্তনের লক্ষ্যবস্তু হয়েছে। এইভাবে, ভিভো মডেলগুলিতে, K14.E7 ইঁদুর ব্যবহার করে, অনুপ্রবেশকারী এপিডার্মাল এলসি-তে MHC-II-এর নিম্ননিয়ন্ত্রণ এবং কমে যাওয়া প্রতিরোধ ক্ষমতার সাথে যুক্ত জিনের আপগ্র্যুলেশন দেখায়, যেমন ইন্দোইলামিনা-2-3-ডাইঅক্সিজেনেস (আইডিও) 1, Arginase 1, IL-12/23p40, এবং IL-6 [106]। অধিকন্তু, এটি সার্ভিকাল ক্যান্সারে পাওয়া গেছে যে Foxp3 প্লাস Treg কোষ, ঝিল্লি-সম্পর্কিত E3 ubiquitin ligase RING-CH (MARCH) 1, এবং E3 ubiquitin ligase-এর ভিট্রো আপগ্র্যুলেশন। এই প্রোটিনগুলি CD86 এবং DC-এর MHC-II কে হ্রাস করে, যেগুলি Foxp3 প্লাস Treg কোষ [103] দ্বারা উত্পাদিত IL-10 দ্বারা মধ্যস্থতা করে৷ এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্সে উপস্থিত প্রোটিনগুলি টিউমার কোষগুলির স্বীকৃতি প্রক্রিয়াতেও একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে বলে মনে হয়। এর আলোকে, প্রমাণ পাওয়া গেছে যে গ্যালেক্টিন প্রোটিন (গাল) 3 টিসিআর এবং সিডি 8 রিসেপ্টরগুলির মধ্যে মিথস্ক্রিয়াকে বাধা দেয়, যা নিষ্ক্রিয়তা সৃষ্টি করে এবং ইমিউনোসপ্রেসিভ কার্যকলাপকে প্ররোচিত করে [133]। এইভাবে, ইমিউন কোষ দ্বারা টিউমার কোষের স্বীকৃতি বিশ্বব্যাপী পরিবর্তিত হতে পারে এবং শুধুমাত্র MHC-I জটিল পথ দ্বারা নয়।

2.7। টিউমার কোষ ধ্বংস (ধাপ 7)

অবশেষে, টি-কোষ দ্বারা টিউমার কোষগুলি স্বীকৃত হওয়ার পরে, টিউমার কোষগুলির ধ্বংসের দিকে পরিচালিত করার প্রক্রিয়াগুলিকে ট্রিগার করা উচিত (ধাপ 7)। এই পর্যায়ে যেসব ত্রুটির লক্ষণ প্রকাশ পায় তার মধ্যে রয়েছে সহ-প্রতিরোধকারী অণু যেমন ইনডিউসিবল টি-সেল কো-স্টিমুলেটর লিগ্যান্ড (ICOSLG), CD276, V-সেট ডোমেন-ধারণকারী টি-সেল অ্যাক্টিভেশন ইনহিবিটর (VTCN), এবং প্রোগ্রামড সেল ডেথ প্রোটিন লিগ্যান্ড (PD-L), যা অ্যান্টিটিউমার ইমিউন রেসপন্সের অন্যতম প্রধান প্রতিরোধক প্রক্রিয়া হিসাবে দেখানো হয়েছে [134,135]। এইচপিভি-সম্পর্কিত সার্ভিকাল ক্যান্সারে, উচ্চ মাত্রার PD-L1 এবং ইন্টারফেরন-ইন্ডুসিবল 16 রিসেপ্টর (IFI16) অভিব্যক্তি পরিলক্ষিত হয়েছে এবং এই অভিব্যক্তিটি টিউমারের অগ্রগতির সাথে যুক্ত হয়েছে। অধিকন্তু, এটি দেখানো হয়েছে যে IFI16 STING-TBK1-NF-kB পথ [136] এর মাধ্যমে PD-L1 এর অভিব্যক্তিকে উদ্দীপিত করতে পারে।

সম্প্রতি পরিচালিত অধ্যয়নগুলি প্রকাশ করে যে সার্ভিকাল ক্যান্সার রোগীদের টি-কোষগুলি PD-1 এর উচ্চতর অভিব্যক্তি প্রদর্শন করে, যা TGF- এবং IL-10-এর বৃহত্তর উত্পাদনের দিকে পরিচালিত করে, IFN--এর মাত্রা হ্রাস করে, এবং প্রতিবন্ধী টি-কোষের বিস্তার, এর ফলে ইমিউনোলজিকাল সহনশীলতা প্রতিষ্ঠা করে এবং টিউমার বৃদ্ধির সুবিধা দেয় [135,137]। এর সমর্থনে, ইন ভিট্রো অ্যাসেস দেখায় যে CaSki কোষে PD-L1 এক্সপ্রেশনের বাধা CD8 প্লাস টি-কোষ [138,139] এর বর্ধিত বিস্তার এবং সাইটোটক্সিক কার্যকলাপের সাথে যুক্ত ছিল। উপরন্তু, PD-1 এক্সপ্রেশনের উচ্চতর স্তরের পাশাপাশি, স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমাতে CD8 প্লাস অনুপ্রবেশকারী T-কোষগুলির একটি উচ্চতর 'ক্লান্তি' প্রোফাইল রয়েছে এবং টি-সেল ইমিউনোগ্লোবুলিন এবং মিউসিন-ডোমেন ধারণকারী (টিআইএম) 3 আপগ্র্যুলেশন এবং লিম্ফোসাইট-অ্যাক্টিভেশন জিন (LAG) 3 [110]। ইন ভিট্রো অ্যাসেসগুলিতে এটি পাওয়া গেছে যে উচ্চ-ঝুঁকিপূর্ণ এইচপিভির E2 প্রোটিন STING ডাউনরেগুলেট করে, টিউমারের সহজাত ইমিউন রেসপন্স সিস্টেমের একটি সেন্সর যা টাইপ I IFNs [139] উৎপাদনে সহায়তা করে।

এইচপিভি-সম্পর্কিত সিসিতে STING ফাংশনের সঠিক পরিবর্তনগুলি এখনও সম্পূর্ণরূপে ব্যাখ্যা করা হয়নি। যাইহোক, একটি ইন ভিট্রো গবেষণায় দেখা গেছে যে HPV16 E7 প্রোটিন NLRX1 এর সাথে যোগাযোগ করতে পারে এবং STING সেন্সর টার্নওভার বাড়াতে পারে, যার ফলে ইন্টারফেরন প্রতিক্রিয়া হ্রাস পায় এবং মাথা ও ঘাড়ের স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমা (HNSCC) এর বিকাশ ও অগ্রগতি হয়। এইচএনএসসিসি-তে পাওয়া HPV16 E7 প্রোটিন, NLRX1 এবং STING-এর মধ্যে মিথস্ক্রিয়া পরামর্শ দিতে পারে যে CC [140]-এ হোস্ট ইমিউন রেসপন্স সিস্টেমের জন্য অনুরূপ নিয়ন্ত্রক প্রক্রিয়া রয়েছে। উপরন্তু, এটি রিপোর্ট করা হয়েছিল যে HPV E7 প্রোটিন এপিজেনেটিক প্রক্রিয়ার মাধ্যমে STING অভিব্যক্তিকে দমন করতে পারে [141]। ফলস্বরূপ, এটি পরামর্শ দেওয়া হয়েছে যে STING সিগন্যালিং পাথওয়ে CIC-এর একটি গুরুত্বপূর্ণ নিয়ন্ত্রক হিসাবে কাজ করতে পারে, শুধুমাত্র টিউমার কোষগুলিকে ধ্বংস করতে ভূমিকা পালন করে নয় বরং DC সক্রিয় করে, অ্যান্টিজেন উপস্থাপনা বৃদ্ধি করে, সক্রিয় করে এবং T-এর বৃদ্ধির পার্থক্য করে। কোষ, সাইটোটক্সিক টি লিম্ফোসাইট (সিটিএল) এর অনুপ্রবেশকে উদ্দীপিত করে এবং ইমিউন-দমনকারী নিয়ন্ত্রক টি-কোষের অনুপ্রবেশকে বাধা দেয় [20]।

সিডি 8 প্লাস টি-সেল সাইটোটক্সিসিটি সম্পর্কিত, ই-ক্যাডেরিনের হ্রাসকৃত অভিব্যক্তি পাওয়া গেছে এবং এটি সার্ভিকাল ক্যান্সারের একটি খারাপ পূর্বাভাসের সাথে সম্পর্কিত ছিল [142,143]। ই-ক্যাডেরিনকে পোলারাইজেশন এবং টিউমার কোষকে মেরে ফেলার জন্য CD8 প্লাস সাইটোটক্সিক টি-কোষ দ্বারা ব্যবহৃত সাইটোটক্সিক গ্রানুল প্রকাশের জন্য গুরুত্বপূর্ণ বলে দেখানো হয়েছে, যা টিউমার-অনুপ্রবেশকারী টি-কোষের ইন্টিগ্রিন ই (CD103) এর মধ্যে মিথস্ক্রিয়া দ্বারা উদ্দীপিত হয়। টিউমার কোষের ই-ক্যাডারিন [144-148]।

সেলুলার ইমিউন প্রতিক্রিয়াতে কিছু বিপাকের প্রভাবও অধ্যয়ন করা হয়েছে। এইভাবে, ক্যান্সার কোষ দ্বারা উত্পাদিত ট্রিপটোফান বিপাকের ঘনত্ব এবং টিউমারের অগ্রগতি এবং সার্ভিকাল স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমাতে লিম্ফ নোডাল মেটাস্টেসিসের মধ্যে একটি ইতিবাচক সম্পর্ক পাওয়া গেছে [149]। অধ্যয়ন করা বিপাকগুলির মধ্যে কুইনুরেনাইন রয়েছে, যখন সার্ভিকাল ক্যান্সারে কুইনুনেরিন/ট্রিপটোফান অনুপাত বৃদ্ধি পেয়েছে [150]। জরায়ুমুখের ক্যান্সারের বিভিন্ন বংশ ব্যবহার করে একটি ইন ভিট্রো গবেষণায় ট্রিপটোফ্যান-ডিগ্রেডিং এনজাইম IDO1 এর আপগ্র্যুলেশন দেখানো হয়েছে; যাইহোক, ভিট্রোতে এর ডাউনরেগুলেশন টিউমার কোষের বৃদ্ধিতে কোন পার্থক্য দেখায়নি [151]। তবুও, ভিভোতে BALB/c নগ্ন এবং K14.E7 (E7 HPV জিন প্রকাশ করে) ইঁদুরের মডেলগুলি ব্যবহার করে গবেষণায় দেখা গেছে যে IDO1 এর নিম্ন নিয়ন্ত্রণ উল্লেখযোগ্যভাবে অনুপ্রবেশকারী NK কোষের বৃদ্ধি এবং টিউমার বৃদ্ধি [151,152] হ্রাসের সাথে সম্পর্কিত ছিল। K14.E7 ইঁদুরের মডেলগুলির সাথে জড়িত প্রক্রিয়াগুলি চিহ্নিত করা হয়েছে যে IDO1 এর আপগ্র্যুলেশন IFN এর স্থানীয় নিঃসরণ এবং CD8 প্লাস টি-কোষ [152] এর দমনের সাথে সম্পর্কিত।

এই পর্যায়ে, CD4 প্লাস টি-কোষ দ্বারা ইমিউন প্রতিক্রিয়ার নিয়ন্ত্রণও বিশেষভাবে গুরুত্বপূর্ণ বলে মনে হয়। প্রমাণ দেখায় যে হিউম্যান ইমিউনোডেফিসিয়েন্সি ভাইরাস সংক্রমণ (এইচআইভি) [১৫৩,১৫৪] দ্বারা ইমিউনোসপ্রেশনে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে সার্ভিকাল ক্যান্সারের প্রবণতা বেশি। এটি দেখা গেছে যে সার্ভিকাল ক্যান্সারের রোগীদের মধ্যে CD4 প্লাস NKG2D প্লাস টি-কোষের বর্ধিত সংখ্যা এবং CD28 কস্টিমুলেটরি রিসেপ্টরগুলির একটি কম অভিব্যক্তি সাইটোটক্সিক মার্কারগুলির একটি হ্রাস ফ্রিকোয়েন্সি এবং প্রোইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনগুলির হ্রাস [155] এর সাথে যুক্ত। অধিকন্তু, এমন প্রমাণ ছিল যে গ্যালেক্টিন-1 প্রোটিন (গাল-1) CD4 প্লাস Th17 এবং Th1 কোষের ক্লিয়ারেন্সকে প্ররোচিত করে এবং Tregs কোষের বিস্তারকে প্ররোচিত করে [133]।

বিভিন্ন ইমিউন সেল সাব-টাইপের মধ্যে মিথস্ক্রিয়া টিউমার কোষের ধ্বংসকেও প্রভাবিত করতে পারে। তদনুসারে, ইন ভিট্রো স্টাডি মডেলগুলি দেখিয়েছে যে s-Poly-I:C দ্বারা উদ্দীপিত সার্ভিকাল ক্যান্সার এলসি-তে কোষের পরিপক্কতা চিহ্নিতকারীর একটি বর্ধিত অভিব্যক্তি রয়েছে (CD40, CD80, CD83, CD86, CCR7, MHC1, এবং MHCII), উন্নত মাইগ্রেশন, এবং প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনের বর্ধিত উৎপাদন [CD8 প্লাস কোষের কোষ-মধ্যস্থ সাইটোটক্সিক প্রতিক্রিয়ার উদ্দীপনা সম্পর্কিত (IL-1বিটা, IL-6, IL-12p70, IP-10, TNF-আলফা, IFNalfa, MCP-1, MIP-1আলফা, MIP-1বিটা, এবং RANTES) [৯৯]। যাইহোক, ইঁদুর ব্যবহার করে ভিভো পরীক্ষায় দেখা গেছে যে এলসিগুলির হ্রাস টি-কোষের সাইটোটক্সিক কার্যকলাপ বৃদ্ধি করে [109]। সাম্প্রতিক বছরগুলিতে, এটি লক্ষ্য করা গেছে যে CD4 প্লাস টি-কোষগুলিকে Th17 কোষ [156,157] এর মতো অস্পষ্ট বা বিতর্কিত ফাংশন সহ একটি উপপ্রকারে পার্থক্য করা যেতে পারে। সার্ভিকাল ক্যান্সারকে সামগ্রিকভাবে বিশ্লেষণ করে এমন গবেষণায় দেখা গেছে যে Th17 কোষের উপস্থিতি একটি ভাল পূর্বাভাসের সাথে যুক্ত [158]। যাইহোক, শুধুমাত্র ADC জড়িত বিশ্লেষণগুলি দেখিয়েছে যে Th17 কোষের প্রাধান্য টিউমারের অগ্রগতি প্ররোচিত করে [159]। সম্প্রতি, সাধারণ সার্ভিকাল টিস্যুর তুলনায় সার্ভিকাল ক্যান্সারে PU.1 প্লাস টি-কোষের উচ্চ সংখ্যক পাওয়া গেছে, কিন্তু তাদের কার্যকারিতা এখনও অজানা [160]। এখন অবধি, যখন ভিভো মডেলগুলিতে CH3 ইঁদুরের সাথে নিযুক্ত করা হয়েছে, তখন এই কোষগুলি মৌখিক স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমা বৃদ্ধিতে একটি কার্যকর প্রতিরোধমূলক ফাংশন দেখিয়েছে এবং টিউমার কোষে IL-9 উৎপাদনকে উদ্দীপিত করে অ্যাপোপটোসিসকে প্ররোচিত করেছে। 161]। যাইহোক, সার্ভিকাল ক্যান্সারে তাদের কার্যকারিতা স্পষ্ট করা এখনও প্রয়োজন।

টিউমার কোষগুলিকে হত্যা করার সাথে সম্পর্কিত অধ্যয়ন করা অন্যান্য প্রক্রিয়াগুলির মধ্যে প্রতিক্রিয়াশীল অক্সিজেন প্রজাতির বিপাক। এইভাবে, SCC-তে, ডুয়াল অক্সিজেনেস 1 (DUOX1), ডুয়াল অক্সিজেনেস 2 (DUOX2), এবং NADPH অক্সিডেস 2 (NOX2) জিনগুলির একটি আপগ্র্যুলেশনের প্রমাণ রয়েছে। ইন্টারফেরন গামা (IFN-), ইন্টারফেরন আলফা (IFN-) উত্পাদন, এবং NK সেল সংকেত পথের সক্রিয়করণ [162] এর সাথে জড়িত প্রক্রিয়া দ্বারা রোগ-মুক্ত বেঁচে থাকার বৃদ্ধির সাথে একটি সম্পর্ক পাওয়া গেছে। সারণী 1 প্রতিটি সিআইসি পদক্ষেপ এবং সার্ভিকাল ক্যান্সারে অনিয়ন্ত্রিত লক্ষ্যগুলির জন্য তাদের পরিবর্তনগুলি দেখায়।

3. সার্ভিকাল ক্যান্সারে CIC- টার্গেটেড ইমিউনোথেরাপি

3.1। ডিএনএ ভ্যাকসিন

অ্যান্টিজেন প্রকাশের (পর্যায় 1) মধ্যে পাওয়া পরিবর্তনের উপর ভিত্তি করে, বিভিন্ন অণু প্রবর্তনের জন্য বিকল্পগুলির অধ্যয়ন করা হয়েছে যা প্রতিরোধ ক্ষমতা সক্রিয় করতে পারে। এর মধ্যে থেরাপিউটিক এপিটোপ-ভিত্তিক ভ্যাকসিন রয়েছে; যাইহোক, ছোট পেপটাইডগুলির একটি শক্তিশালী ইমিউন প্রতিক্রিয়া তৈরি করার অসম্ভবতা এই ধরণের ভ্যাকসিনগুলির বিকাশের জন্য একটি চ্যালেঞ্জ উপস্থাপন করে [163]। তাই, কিছু গবেষণায় E6 এবং E7 HPV এপিটোপগুলি সহায়কগুলির সাথে যুক্ত করা হয়েছে, তবে ফলাফলগুলি এখনও প্রাথমিক পর্যায়ে রয়েছে [164]। জেনেটিক ইমিউনাইজেশনকে বিপুল সংখ্যক প্রাণীর মডেল [165,166]-এ হিউমারাল এবং সেলুলার অনাক্রম্যতা আনয়নের জন্য একটি কার্যকর কৌশল হিসাবে নথিভুক্ত করা হয়েছে। যাইহোক, কিছু গবেষণায় কম ইমিউনোজেনিসিটি দেখায়, যা অ-নির্দিষ্ট কোষে জেনেটিক উপাদানের প্রবর্তনের দ্বারা এবং ভিভো [167,168] ​​এর প্রতিবেশী কোষগুলির মাধ্যমে প্রতিলিপি বা ছড়িয়ে দেওয়ার অক্ষমতা দ্বারা ব্যাখ্যা করা যেতে পারে। এইভাবে, অসংখ্য গবেষণা অধ্যয়ন রয়েছে যেগুলি ডিএনএ থেরাপিউটিক ভ্যাকসিনগুলিকে শক্তিশালী করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে, যেমন কোষগুলিতে ডিএনএ বিতরণ সিস্টেমের অপ্টিমাইজেশন, শারীরিক উপায়ে (ইলেক্ট্রোপোরেশন, বায়ো ব্যালিস্টিকস, ট্যাটু, ইত্যাদি) এবং রাসায়নিক পদ্ধতি (লাইপোসোম, ন্যানো পার্টিকেলস, ​​ক্যাটেশনিক) পেপটাইড, ইত্যাদি) [169-175]। জিন ক্রম নিজেই উন্নত করার চেষ্টা করা হয়েছে: স্তন্যপায়ী প্রাণীদের মধ্যে প্রকাশের জন্য কোডন অভিযোজন [১৭৬]; অন্যান্য প্রোটিনের সাথে সংমিশ্রণ যা ভ্যাকসিন অ্যান্টিজেন উপস্থিত [177-179] সমর্থন করে; এবং সাইটোকাইনস এবং কেমোকাইনের মতো সহ-উদ্দীপক অণুগুলির অন্তর্ভুক্তি [180-182]। যাইহোক, এই ভ্যাকসিনগুলির ফলাফলগুলি এখনও তাদের চিকিত্সা হিসাবে ব্যবহার করার অনুমতি দেওয়ার জন্য অপর্যাপ্ত এবং তারা প্রাক-ক্লিনিকাল অধ্যয়ন পর্যায়ে থাকে [171]।

3.2। ডিসি ভিত্তিক ভ্যাকসিন

অ্যান্টিজেন উপস্থাপনা (ধাপ 2 এবং 3) এর চিহ্নিত পরিবর্তনের ফলস্বরূপ, DCs ব্যবহার করে থেরাপিউটিক ভ্যাকসিনগুলি সাম্প্রতিক বছরগুলিতে একটি প্রতিশ্রুতিবদ্ধ চিকিত্সা বিকল্প হিসাবে আবির্ভূত হয়েছে [183]। ক্যান্সারের বিরুদ্ধে থেরাপিউটিক ভ্যাকসিনগুলির বিকাশের জন্য ডিসিগুলির ব্যবহার অ্যান্টিজেনগুলি উপস্থাপন করার এবং একটি কার্যকর ইমিউন প্রতিক্রিয়া প্ররোচিত করার ক্ষমতার উপর ভিত্তি করে, প্রাইমিং এবং টি-সেল প্রসারণ এবং সক্রিয়করণের উদ্দীপনার মাধ্যমে [184]। বর্তমানে, ডিসি-এর উপর ভিত্তি করে ক্যান্সারের বিরুদ্ধে থেরাপিউটিক ভ্যাকসিন নিয়ে পরীক্ষা-নিরীক্ষার মধ্যে রয়েছে এইচপিভি অ্যান্টিজেন, অন্যান্য ধরনের অ্যান্টিজেনিক প্রোটিন, পেপটাইড বা এক্স ভিভো টিউমার লাইসেট, ডিএনএ বা আরএনএ এনকোডিং এইচপিভি অ্যান্টিজেনগুলির সাথে ডিসিগুলির সংক্রমণ বা স্থানান্তর, এবং পরবর্তীতে ডিসিগুলির ডেলিভারি। রোগীদের [183,185-187]। কিছু গবেষণা প্রিক্লিনিকাল পর্যায়ে সার্ভিকাল ক্যান্সারের চিকিৎসায় কার্যকর প্রমাণিত হয়েছে।

উদাহরণস্বরূপ, একটি ফিউশন প্রোটিনের সাথে স্পন্দিত ডিসি, মাইকোব্যাকটেরিয়াম টিউবারকুলোসিস থার্মাল শক প্রোটিন (MTBHsp70) এর কার্যকরী পেপটাইড দ্বারা গঠিত ফর্মাইল পেপটাইড রিসেপ্টর 1 (FPR1) এর এক্সট্রা সেলুলার ডোমেনের সাথে মিশ্রিত, ডিসিগুলির ক্রমবর্ধমান পরিপক্কতা দেখায়, পাশাপাশি একটি IL-12p70, IL-1 , TNF- উৎপাদন, এবং ইঁদুরের সাইটোটক্সিক টি-কোষের (CTLs) সাইটোটক্সিক প্রভাবগুলি বৃদ্ধি করার ক্ষমতা [187]। প্রকৃতপক্ষে, একটি সাম্প্রতিক গবেষণায়, ভিট্রো এবং ভিভো মডেলগুলিতে পেপটাইড E7 এবং পলি (I:C) দিয়ে লোড করা DC-প্রাপ্ত এক্সোসোমগুলি ব্যবহার করা হয়েছিল, যা সাইটোটক্সিক CD8 প্লাস টি-কোষের উত্পাদন এবং বিস্তারকে প্ররোচিত করেছিল, IL-2 এবং IFN- নিঃসরণ বৃদ্ধি এবং IL-10 নিঃসরণে হ্রাস [186]। তাছাড়া, ভিট্রো গবেষণায়, জৈবিক সংমিশ্রণ RIX-2 ব্যবহার করে (এর দ্বারা গঠিত: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF , LC কোষে GM-CSF, এবং IFN ) পরিপক্কতা চিহ্নিতকারীর আপগ্র্যুলেশন, উন্নত IL-12p70, CXCL10, এবং CCL2 উৎপাদন, CCR7 এবং কোষ স্থানান্তরের বর্ধিত অভিব্যক্তি, সেইসাথে একটি বর্ধিত বিস্তার এবং সক্রিয়করণ দেখিয়েছে সাইটোটক্সিক CD8 প্লাস টি-কোষের [188]। যাইহোক, এই ভ্যাকসিনগুলির কার্যকারিতা বাড়াতে এবং মেমব্রেন রিসেপ্টর এবং ডিসি অ্যাক্টিভেটর সনাক্তকরণ সহ ইফেক্টর টি-কোষের অনুপ্রবেশ এবং ধারণকে উন্নত করতে এবং ডিসিগুলির নির্দিষ্ট উপ-প্রকারগুলি নির্ধারণের জন্য বেশ কয়েকটি গুরুতর বিষয় স্পষ্ট করা দরকার। টি-কোষের কার্যকর উদ্দীপনা এবং সক্রিয়করণের জন্য এই প্রক্রিয়ার সাথে জড়িত হন [189]।

3.3। টি-সেল-ভিত্তিক ভ্যাকসিন

CIC-এর ধাপ 4 থেকে 7-এ পরিলক্ষিত পরিবর্তনগুলি থেরাপিউটিক কৌশলগুলির জন্ম দিয়েছে যা টি-সেলের কার্যকারিতা উন্নত করার উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে। এইভাবে, প্রমাণ রয়েছে যে E6 এবং E7 এইচপিভি এপিটোপ নির্দিষ্ট CD4 প্লাস এবং CD8 প্লাস টি-কোষগুলি ভিট্রোতে উত্পাদিত হতে পারে, সার্ভিকাল ক্যান্সারের রোগীদের লিম্ফ নোড থেকে প্রাপ্ত লিম্ফোসাইট ব্যবহার করে [190]। তদুপরি, মেটাস্ট্যাটিক সার্ভিকাল ক্যান্সারে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে ফেজ II ক্লিনিকাল ট্রায়াল, এক্স ভিভো চিকিত্সা করা টি-কোষের আধান ব্যবহার করে এবং E6 এবং E7 এর বিরুদ্ধে প্রতিক্রিয়াশীল হিসাবে নির্বাচিত; এটি কিছু ক্ষেত্রে দেখা গেছে যে ক্যান্সারের সম্পূর্ণ বা আংশিক রিগ্রেশন ছিল [191]। যাইহোক, বর্তমানে, থেরাপিউটিক প্রতিরোধের বিকাশের সাথে প্রায় 30 শতাংশের কার্যকারিতা হার রেকর্ড করা হয়েছে [191-193]। উপরন্তু, চিকিত্সার এই ফর্মের একটি পরিবর্তনশীল প্রতিক্রিয়া পৃথক জেনেটিক পরিবর্তনশীলতা এবং ক্যান্সার কোষের ভিন্নতা উভয় দ্বারা ব্যাখ্যা করা যেতে পারে। এর সমর্থনে, ইন্টারফেরন গামা 1 এবং এইচএলএএ রিসেপ্টরগুলিতে মিউটেশন পরিলক্ষিত হয়েছিল [194]। অধিকন্তু, এমন প্রমাণ ছিল যে HPV16- সংক্রামিত সার্ভিকাল ক্যান্সার টিউমারের বিরুদ্ধে টি-কোষের প্রতিক্রিয়া HPV18-সংক্রমিত টিউমার [195]-এ পরিলক্ষিত প্রতিক্রিয়ার থেকে আলাদা। সুতরাং, এই চিকিত্সার কার্যকারিতা উন্নত করার জন্য নিযুক্ত করার আগে, এই ধরণের থেরাপির নকশার জন্য প্রতিটি ব্যক্তির জেনেটিক্স এবং টিউমারের বৈশিষ্ট্যগুলির একটি প্রাক্তন ভিভো চিকিত্সা পরিচালনা করার আগে আরও গভীরভাবে অধ্যয়ন করা প্রয়োজন। টি-কোষ।

3.4। নন-কোডিং আরএনএ-ভিত্তিক থেরাপি

ইমিউনোথেরাপির প্রতিরোধের উপর গবেষণায় দেখা গেছে যে নন-কোডিং আরএনএ এই প্রক্রিয়াগুলিকে সংশোধন করতে পারে [196]। সার্ভিকাল ক্যান্সারে অধ্যয়ন করা মাইক্রোআরএনএগুলির মধ্যে, এটি পাওয়া গেছে যে পিডি-এল১-এর অভিব্যক্তিকে miR140/142/340/383 দ্বারা উদ্দীপনা এবং miR-18a [197] দমনের মাধ্যমে হ্রাস করা যেতে পারে। এই কৌশলটি অত্যন্ত মূল্যবান কারণ জরায়ুমুখের ক্যান্সারে ফেজ I এবং ফেজ II ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে অ্যান্টি-PD-1/PD-L1 অ্যান্টিবডিগুলির ব্যবহার কম কার্যকারিতা এবং চিকিত্সার প্রতিরোধ দেখায় [198,199]। অন্য একটি সমীক্ষায় দেখা গেছে যে miR-34a এবং sPD-1, ইঁদুরের সাবকুটেনিয়াস ক্যাটানিক লিপিড মাইক্রোবুবল ব্যবহার করে, অ্যান্টিটিউমার ইমিউন প্রতিক্রিয়া [200] এর সাথে যুক্ত IFN- উৎপাদন বৃদ্ধির দিকে পরিচালিত করে। সম্প্রতি, সার্ভিকাল ক্যান্সারের অন্যান্য প্রাক-ক্লিনিকাল গবেষণায় TNF- এবং FasL দ্বারা মধ্যস্থতা করা সাইটোটক্সিসিটি আনয়নের জন্য miR-126 ব্যবহার করে miR-185-5p [201] এর অভিব্যক্তিকে উদ্দীপিত করে ই-ক্যাডেরিন অভিব্যক্তি প্ররোচিত করার সুপারিশ করা হয়েছে। 202] এবং lncRNA HOX (HOTAIR-লং নন-কোডিং RNA HOX ট্রান্সক্রিপ্ট অ্যান্টিসেন্স) ব্যবহার করে, যা miR-148a এর বিরুদ্ধে প্রতিযোগিতামূলকভাবে কাজ করে এবং HLA-G এক্সপ্রেশনের নিয়ন্ত্রণে অংশগ্রহণ করার ক্ষমতা প্রদর্শন করেছে [203]। যাইহোক, প্রমাণগুলি পরামর্শ দেয় যে এই কৌশলগুলিকে উন্নত করা এখনও প্রয়োজন।

3.5। CRISPR/Cas9 জিন এডিটিং

এইচপিভি অনকোপ্রোটিন, E6 এবং E7-এর অভিব্যক্তি নক আউট করার জন্য একটি নতুন টুল হল জিন-সম্পাদনা টুল CRISPR/Cas9। Inturi এবং Jemth [204] দেখিয়েছেন যে CRISPR/Cas9 দ্বারা এই অনকোপ্রোটিনগুলির নকআউট p53/p21 এবং pRb/p21 উভয় সিগন্যালিং পথগুলিকে পুনরুদ্ধার করতে সক্ষম করেছে, যা এই কোষগুলিতে বার্ধক্য সৃষ্টি করে। নগ্ন ইঁদুরের সার্ভিকাল টিউমার কোষের বৃদ্ধি রোধ করার জন্য CRISPR/Cas সিস্টেমের ক্ষমতার বিষয়ে, এটা লক্ষ্য করা গেছে যে মাউসের তুলনায় CRISPR/Cas সিস্টেম দ্বারা E6/E7 mRNAs-এর ক্লিভেজ করা মাউসে টিউমারের পরিমাণ উল্লেখযোগ্যভাবে কম ছিল। নিয়ন্ত্রণ গ্রুপ [205,206]। আরেকটি গবেষণায় দেখা গেছে যে এইচপিভি-পজিটিভ অরোফ্যারিঞ্জিয়াল স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমাস (OPSCC) এ CRISPR/Cas9 দ্বারা এইচপিভি অনকোজিনের ব্যাঘাতের ফলে সিজিএএস-স্টিং পাথওয়ে পুনরুদ্ধার হয়। এই ফলাফলটি এইচপিভি সংক্রমণের পাশাপাশি সার্ভিকাল ক্যান্সারের জন্য প্রয়োজনীয় চিকিত্সার জন্য নতুন অন্তর্দৃষ্টি প্রদান করে, যেহেতু STING কে সার্ভিকাল ক্যান্সারের জন্য একটি সম্ভাব্য নতুন ইমিউনোথেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে বিবেচনা করা হয়েছে [207,208]।

একটি সাম্প্রতিক গবেষণায় যা SiHa সেল-জেনোগ্রাফ্টেড হিউম্যানাইজড SCID ইঁদুরকে নিযুক্ত করেছিল, CRISPR/Cas9-এর মাধ্যমে PD-1 পথ ব্লক করা HPV অনকোজিনের নকআউটের সাথে বিশ্লেষণ করা হয়েছিল। ফলাফলগুলি প্রমাণ করেছে যে লিম্ফোসাইট ফাংশনটি CD8 প্লাস এবং CD4 প্লাস টি-কোষের পাশাপাশি ডেনড্রাইটিক কোষগুলির ক্রমবর্ধমান সংখ্যার সাথে পুনরুদ্ধার করা হয়েছে [209]। অতিরিক্তভাবে, জেন এবং সহকর্মীদের দ্বারা গবেষণা [210] প্রমাণ করেছে যে ভিভোতে CRISPR/cas9 লাইপোসোম সরবরাহ করা এইচপিভিকে নির্মূল করতে পারে, যার ফলে CD8 টি-কোষের সংখ্যা বৃদ্ধি পায় এবং প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনের প্রকাশ ঘটে। টি রেগ কোষ এবং মাইলয়েড দমনকারী কোষের সংখ্যা হ্রাসও লক্ষ্য করা গেছে।

CRISPR/Cas সিস্টেমের ডেলিভারির উদ্ভাবনী রূপগুলি একটি বিশাল অগ্রগতির প্রতিনিধিত্ব করে কারণ এটি HPV এবং সার্ভিকাল কার্সিনোমার চিকিত্সার জন্য নতুন ক্লিনিকাল পদ্ধতি গ্রহণ করার অনুমতি দেয়, এবং এর কার্যকারিতা ভিভো এবং ভিট্রো উভয় ক্ষেত্রেই অসাধারণ বলে দেখানো হয়েছে। CRISPR/Cas উপাদানের ডেলিভারি, ইন্ট্রাটুমোরালি ইনজেকশনের মাধ্যমে, টিউমার বৃদ্ধির হার এবং টিউমারে উল্লেখযোগ্য হ্রাস দেখায়, সেইসাথে সংলগ্ন কাঠামো সংরক্ষণ করে এবং নিশ্চিত করে যে প্রযুক্তিটি স্বাভাবিক কোষগুলির জন্য ভাল সুরক্ষা শর্ত রয়েছে। সিআরআইএসপিআর/ক্যাসের সিস্টেমিক ডেলিভারিও সাহিত্যে রেকর্ড করা হয়েছে এবং নতুন এবং সম্ভাব্য থেরাপিউটিক অ্যাপ্লিকেশনগুলি উন্মুক্ত করেছে যা অ্যাপ্লিকেশন সাইটে সীমাবদ্ধ নয় [211]।

4। উপসংহার

উপরে উল্লিখিত অধ্যয়নের ফলাফলের উপর ভিত্তি করে, স্পষ্টতই, অ্যান্টিটিউমার ইমিউন প্রতিক্রিয়া অধ্যয়ন করার সময় একটি উচ্চ মাত্রার জটিলতা জড়িত কারণ সার্ভিকাল ক্যান্সারের বিরুদ্ধে সেলুলার অভিযোজিত ইমিউন প্রতিক্রিয়ার সমস্ত পর্যায়ে বেশ কয়েকটি বিচ্যুতি রয়েছে [212]। একইভাবে, সাইটোটক্সিক সিডি 8 প্লাস টি-কোষ টিউমার কোষগুলিকে ধ্বংস করতে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। যাইহোক, প্রমাণ ইঙ্গিত করে যে এগুলি একা একটি দক্ষ টিউমার প্রতিরোধী প্রতিক্রিয়া অর্জনের জন্য যথেষ্ট নয়। এইভাবে, সিআইসি-তে জড়িত অন্যান্য কোষের সাথে একত্রে অধ্যয়নটি পরীক্ষা করা প্রয়োজন। উদাহরণস্বরূপ, বিভিন্ন এপিসি সাব-টাইপের ফাংশনগুলি টি-কোষের প্রাইমিং এবং সক্রিয়করণের পাশাপাশি তাদের স্থানান্তরিত এবং প্রভাবক ক্ষমতা উভয়কেই প্রভাবিত করতে পারে। ট্রেগ কোষের ইমিউনোসপ্রেসিভ ফাংশনটিও বিবেচনায় নেওয়া উচিত কারণ বিভিন্ন ধরণের ইমিউন কোষ এবং টিউমার কোষের মধ্যে একটি ধ্রুবক এবং গতিশীল মিথস্ক্রিয়া রয়েছে। অধিকন্তু, যেহেতু অনেক অধ্যয়ন সার্ভিকাল ক্যান্সার বিশ্লেষণকে সামগ্রিকভাবে পরিচালনা করে, তাই ADC এবং SCC এর মতো সার্ভিকাল ক্যান্সারের সাবটাইপগুলির মধ্যে কিছু বিপরীত ফলাফল রয়েছে। তাই, তাদের হিস্টোলজিক্যাল সাব-টাইপ অনুসারে অধ্যয়নের বিচ্ছেদ আরও কার্যকর উপায়ে ইমিউন প্রতিক্রিয়ার সাথে জড়িত প্রক্রিয়াগুলিকে স্পষ্ট করতে সাহায্য করতে পারে।

বর্তমানে, এই পরিবর্তনগুলির বিরুদ্ধে লড়াই করার জন্য গৃহীত কৌশলগুলি যথেষ্ট কার্যকর নয় এবং শুধুমাত্র একটি ছোট গোষ্ঠীর রোগীরা উপকৃত হয়েছে [196,213]। এটি এই সত্যের দ্বারা পাওয়া যেতে পারে যে বেশিরভাগ চিহ্নিত থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলি হ্রাসবাদী বিশ্লেষণের ফলাফল যা ইমিউন প্রতিক্রিয়ার প্রক্রিয়াগুলির আরও ভাল বোঝার ক্ষেত্রে উল্লেখযোগ্যভাবে অবদান রেখেছে। তবুও, রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা অত্যন্ত সমন্বিত এবং এর জন্য এমন থেরাপির প্রয়োজন যা একাধিক লক্ষ্যে পৌঁছাতে পারে, যেখানে ক্ষতিপূরণের প্রক্রিয়াগুলিকে চিকিত্সার প্রতি প্রতিরোধ তৈরি করতে বাধা দেয়। একইভাবে, ভবিষ্যতের থেরাপিউটিক পদ্ধতির আরও ব্যক্তিগতকৃত দৃষ্টিভঙ্গি থাকা উচিত। উদাহরণস্বরূপ, হিস্টোলজি সাবটাইপস, এইচপিভি স্ট্রেন, বয়স এবং ক্লিনিকাল পর্যায়ের মতো ভেরিয়েবলের কারণে সার্ভিকাল ক্যান্সারের বিরুদ্ধে প্রতিরোধ ক্ষমতার পার্থক্যগুলি আরও অন্বেষণ করা উচিত।

লেখকের অবদান:

ধারণা, জেপিএ এবং ইসিসি; সাহিত্য অনুসন্ধান, JPA এবং ECC; লেখা—মূল খসড়া প্রস্তুতি, জেপিএ; লেখা-পর্যালোচনা এবং সম্পাদনা, BMC এবং ECC; তত্ত্বাবধান, ECC এবং BMC সমস্ত লেখক পাণ্ডুলিপির প্রকাশিত সংস্করণ পড়েছেন এবং সম্মত হয়েছেন।

অর্থায়ন:

এই অধ্যয়নের অংশে Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brasil (CAPES)-Finance Code 001 দ্বারা অর্থায়ন করা হয়েছিল।

স্বার্থের সংঘাত:

লেখকরা ঘোষণা করেছেন যে, তাদের প্রতিদ্বন্দ্বীতার আগ্রহ নেই।

তথ্যসূত্র

সং, এইচ.; ফেরলে, জে.; সিগেল, আরএল; Laversanne, M.; সোরজোমাতরম, আই.; জেমাল, এ.; Bray, F. গ্লোবাল ক্যান্সার পরিসংখ্যান 2020: গ্লোবোকান বিশ্বব্যাপী 185টি দেশে 36টি ক্যান্সারের জন্য ঘটনা এবং মৃত্যুর অনুমান। CA ক্যান্সার জে ক্লিন। 2021, 71, 209-249। [ক্রসরেফ]

2. স্টেলজেল, ডি.; তানাকা, এলএফ; লি, কেকে; ইব্রাহিম খলিল, এ.; বাউসানো, আই.; শাহ, এএসভি; ম্যাকঅ্যালিস্টার, ডিএ; গটলিব, এসএল; Klug, SJ; উইঙ্কলার, এএস; ইত্যাদি HIV এর সাথে যুক্ত সার্ভিকাল ক্যান্সারের বিশ্বব্যাপী বোঝার অনুমান। ল্যানসেট গ্লোব। স্বাস্থ্য 2021, 9, e161–e169। [ক্রসরেফ]

3. ভাটলা, এন.; আওকি, ডি.; শর্মা, ডিএন; শঙ্করনারায়ণ, আর. জরায়ুর জরায়ুর ক্যান্সার: 2021 আপডেট। int. জে. গাইনেকল। অবস্টেট। 2021, 155 (সরবরাহ S1), 28-44। [ক্রসরেফ]

4. উইম্যান, বি.; স্টারনেস, সিও কোলির টক্সিন, টিউমার নেক্রোসিস ফ্যাক্টর এবং ক্যান্সার গবেষণা: একটি ঐতিহাসিক দৃষ্টিকোণ। ফার্মাকোল। সেখানে। 1994, 64, 529-564। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

5. ম্যাকার্থি, ইএফ উইলিয়াম বি কোলির টক্সিন এবং হাড় এবং নরম-টিস্যু সারকোমাসের চিকিত্সা। আইওয়া অরথপ। জে. 2006, 26, 154-158।

6. গুও, জেডএস 2018 সালের চিকিৎসায় নোবেল পুরস্কার ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপিতে যায়। BMC ক্যান্সার 2018, 18, 1086। [CrossRef]

7. ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপির অগ্রগামীরা মেডিসিনে নোবেল জিতেছে। অনলাইনে উপলব্ধ: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (16 ডিসেম্বর 2022 এ অ্যাক্সেস করা হয়েছে)।

8. ফরহুদ, বি.; নাজাফি, এম.; মর্তেজাই, কে. সিডি 8 প্লাস সাইটোটক্সিক টি লিম্ফোসাইট ইন ক্যান্সার ইমিউনোথেরাপি: একটি পর্যালোচনা। জে সেল। ফিজিওল। 2019, 234, 8509–8521। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

9. মাস্কি, এন.; মাস্কি, এন.; থাপা, এন.; থাপা, এন.; মহারজান, এম.; মহারজান, এম.; শ্রেষ্ঠা, জি.; শ্রেষ্ঠা, জি.; মহারজান, এন.; মহারজান, এন.; ইত্যাদি এইচপিভি সংক্রামিত জরায়ু সার্ভিকাল পরিবেশে CD4 এবং CD8 লিম্ফোসাইটের অনুপ্রবেশ। ক্যান্সার ম্যানাগ। Res. 2019, 11, 7647–7655। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

10. বোর্স্ট, জে.; আহরেন্ডস, টি.; B ˛abała, N.; মেলিফ, সিজেএম; কাস্টেনমুলার, ডব্লিউ. সিডি 4 প্লাস টি সেল ক্যান্সার ইমিউনোলজি এবং ইমিউনোথেরাপিতে সহায়তা করে। নাট। রেভ. ইমিউনল। 2018, 18, 635–647। [ক্রসরেফ]

11. নাজাফি, এম.; ফরহুদ, বি.; মর্তেজাই, কে. ক্যান্সারে নিয়ন্ত্রক টি কোষের অবদান: একটি পর্যালোচনা। জে সেল। ফিজিওল। 2018, 234, 7983–7993। [ক্রসরেফ]

12. ময়নিহান, কেডি; কম্বিনেশন ইমিউনোথেরাপিতে সহজাত অনাক্রম্যতার জন্য আরভিন, ডিজে ভূমিকা। ক্যান্সার রেস. 2017, 77, 5215–5221। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

13. ডিমারিয়া, ও.; কর্নেন, এস.; ড্যারন, এম.; মোরেল, ওয়াই.; মেডজিটভ, আর.; ভিভিয়ের, ই. ক্যান্সার থেরাপিতে সহজাত অনাক্রম্যতা ব্যবহার করছে। প্রকৃতি 2019, 574, 45-56। [ক্রসরেফ] [পাবমেড]

14. কামেতানি, ওয়াই।; মিয়ামোটো, এ.; সেকি, টি।; ইতো, আর.; হাবু, এস.; Tokuda, Y. ক্যান্সার ভ্যাকসিনের বিরুদ্ধে হিউমারাল ইমিউন প্রতিক্রিয়া মূল্যায়নের জন্য মানবীকৃত মাউস মডেলের তাত্পর্য। পারস মেড. ইউনিভ. 2018, 7, 13-18। [ক্রসরেফ]

15. ভার্ন, এফএস; মুলিনস, DW; আরিয়াস-পুলিডো, এইচ.; ফায়ারিং, এস.; চেং, সি. স্তন ক্যান্সারে অভিযোজিত অনাক্রম্যতা প্রোগ্রাম। ইমিউনোলজি 2016, 150, 25-34। [ক্রসরেফ]

For more information:1950477648nn@gmail.com