কিডনি স্বাস্থ্য এবং রোগে ফার্নেসয়েড এক্স রিসেপ্টরের ভূমিকা: কিডনি রোগে একটি সম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্য

দ্যকিডনি রোগের প্রাদুর্ভাবকারণে বিশ্বব্যাপী বৃদ্ধি পেয়েছেপক্বতা জনসংখ্যাএবং এর ফলে আর্থ-সামাজিক বোঝা বৃদ্ধির পাশাপাশি অসুস্থতা এবং মৃত্যুহার বৃদ্ধি পেয়েছে। এর শারীরবৃত্তীয় নিয়ন্ত্রণের অন্তর্নিহিত প্রক্রিয়াগুলির একটি গভীর উপলব্ধিকিডনিএবংসম্পর্কিত রোগের প্যাথোজেনেসিসসম্ভাব্য থেরাপিউটিক লক্ষ্য চিহ্নিত করতে সাহায্য করতে পারে। ফার্নেসয়েড এক্স রিসেপ্টর (FXR, NR1H4) হল একটি প্রাথমিক পারমাণবিক পিত্ত অ্যাসিড রিসেপ্টর যা ট্রান্সক্রিপশলিভাবে পিত্ত অ্যাসিড হোমিওস্ট্যাসিসের পাশাপাশি একাধিক টিস্যুতে গ্লুকোজ এবং লিপিড বিপাক নিয়ন্ত্রণ করে। হেপাটিক এবং অন্ত্রের টিস্যু ব্যতীত অন্যান্য টিস্যুতে এফএক্সআর-এর ভূমিকা খারাপভাবে বোঝা যায় না। গত এক দশকের গবেষণায়, FXR-এর একটি আছে বলে প্রমাণিত হয়েছেকিডনি রোগের বিরুদ্ধে প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবএর প্রদাহ-বিরোধী এবং অ্যান্টিফাইব্রোটিক প্রভাবের মাধ্যমে; এটি কিডনিতে গ্লুকোজ এবং লিপিড বিপাকের ভূমিকা পালন করে। এই পর্যালোচনাতে, আমরা কিডনিতে এফএক্সআর-এর শারীরবৃত্তীয় ভূমিকা এবং বিভিন্ন কিডনি রোগে এর প্যাথোফিজিওলজিকাল ভূমিকা নিয়ে আলোচনা করি, সহতীব্র কিডনি আঘাতএবংদীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ, ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি, এবং কিডনি ফাইব্রোসিস। অতএব, কিডনির শরীরবিদ্যা এবং প্যাথোফিজিওলজিতে এফএক্সআর-এর মতো নিউক্লিয়ার রিসেপ্টর জড়িত নিয়ন্ত্রক প্রক্রিয়াগুলি এবংঅ্যাগোনিস্টের বিকাশএবং বিরোধীদের জন্যFXR এক্সপ্রেশন মড্যুলেটিংএবং কিডনি রোগের চিকিত্সার জন্য থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলি সনাক্ত করতে সক্রিয়করণকে ব্যাখ্যা করা উচিত।

CKD চিকিত্সার জন্য Cistanche হার্বস পেতে এখানে ক্লিক করুন

ভূমিকা

দ্যকিডনিগুরুত্বপূর্ণ অঙ্গগুলির মধ্যে একটি যা বর্জ্য নির্গত করে, অ্যাসিড-বেস এবং ইলেক্ট্রোলাইট ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করে এবং রক্তের চাপ, গঠন এবং আয়তনকে সংশোধন করে শরীরের হোমিওস্ট্যাসিস বজায় রাখে। উপরন্তু, দকিডনিএকটি অন্তঃস্রাবী ফাংশন আছে; তারা ক্যালসিয়াম এবং ফসফরাস বিপাকের জন্য গুরুত্বপূর্ণ বেশ কয়েকটি হরমোন উত্পাদন এবং সক্রিয় করে।

তীব্র কিডনি ইনজুরি (AKI), কিডনির কার্যকারিতা দ্রুত হ্রাস দ্বারা চিহ্নিত করা হয়, এর ফলে উল্লেখযোগ্য অসুস্থতা, মৃত্যুহার এবং উচ্চ চিকিৎসা খরচ হয়; এটি ক্রনিক কিডনি ডিজিজ (CKD) বা শেষ পর্যায়ের কিডনি ডিজিজ (ESKD)1তে অগ্রসর হতে পারে। বিশ্বব্যাপী কিডনি রোগের ক্রমবর্ধমান ঘটনা এবং চিকিৎসা খরচ সত্ত্বেও, AKI এবং CKD-এর কোনও নির্দিষ্ট চিকিত্সা নেই, এবং ডায়ালাইসিস এবং কিডনি প্রতিস্থাপনই ESKD-এর জন্য বর্তমানে উপলব্ধ একমাত্র চিকিত্সা। সুতরাং, নতুন এবং কার্যকর থেরাপিউটিক কৌশলগুলির বিকাশের জন্য কিডনির মৌলিক শারীরবৃত্তীয় এবং প্যাথোফিজিওলজিকাল প্রক্রিয়াগুলিকে ব্যাখ্যা করা উচিত এবং পারমাণবিক রিসেপ্টরগুলি অন্বেষণ করা উচিত।

এই পর্যালোচনাটি কিডনি হোমিওস্টেসিস এবং কিডনি রোগে ফার্নেসয়েড এক্স রিসেপ্টর (FXR, NR1H4) এর কার্যকরী ভূমিকার উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে। এফএক্সআর পারমাণবিক রিসেপ্টর পরিবারের অন্তর্গত, যার মানুষের মধ্যে 48 জন সদস্য রয়েছে এবং এটি পিত্ত অ্যাসিড দ্বারা সক্রিয় হয়। এই রিসেপ্টরটি পিত্তের অ্যাসিড এবং কোলেস্টেরলের মাত্রা বজায় রাখতে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে এবং এটি লিভার, অন্ত্র এবং কিডনি 2,3-এ অত্যন্ত প্রকাশ করা হয়। এই পর্যালোচনা স্বাস্থ্য ও রোগে কিডনি-নির্দিষ্ট FXR-এর ভূমিকার উপর সাম্প্রতিক গবেষণার সংক্ষিপ্তসার এবং সম্ভাব্য থেরাপিউটিকসের বিকাশ নিয়ে আলোচনা করে।

FXR এর ওভারভিউ

এফএক্সআরকে প্রাথমিকভাবে একটি ফার্নেসোল-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর হিসেবে বর্ণনা করা হয়েছিল যা রেটিনয়েড এক্স রিসেপ্টর (RXR) এর সাথে মিথস্ক্রিয়া করে এবং পরে পিত্ত অ্যাসিড 4,5 দ্বারা সক্রিয় হতে দেখা যায়। মানুষ এবং ইঁদুরের চারটি FXR আইসোফর্ম রয়েছে (FXR 1, FXR 2, FXR 3, এবং FXR 4), বিভিন্ন প্রবর্তকের ব্যবহার এবং এক্সন 5 এবং 66,7 এর মধ্যে বিকল্প বিভাজনের ফলে। যাইহোক, এই FXR আইসোফর্মগুলির সেলুলার এবং শারীরবৃত্তীয় ফাংশনগুলি অস্পষ্ট। মাইক্রোডিসেক্টেড ইঁদুরের কিডনির আরএনএ সিকোয়েন্সিং এবং ওয়াইল্ড-টাইপ (ডব্লিউটি) এবং এফএক্সআর নকআউট (কেও) ইঁদুর থেকে কিডনির ইমিউনোফ্লোরেসেন্স স্টেনিং দেখিয়েছে যে এফএক্সআর প্রধানত প্রক্সিমাল টিউবুলে প্রকাশ করা হয়, বিশেষত প্রক্সিমাল টিউবুলের প্রাথমিক সেগমেন্টে এবং (PTS1)। কর্টিকাল মেডুলারি রে (PTS2) এর প্রক্সিমাল স্ট্রেট টিউবুলস। এফএক্সআর অন্যান্য কিডনি অঞ্চলেও প্রকাশ করা হয়, যার মধ্যে রয়েছে দূরবর্তী টিউবুলস, পাতলা অবতরণকারী অঙ্গ এবং সংগ্রহ নালী 8-10।

The endogenous ligands of FXR are conjugated and unconjugated bile acids; the ligand pocket is dependent on the bile acid type with the following ranking of potency: chenodeoxycholic acid (CDCA) > deoxycholic acid (DCA) > lithocholic acid (LCA) >>কোলিক অ্যাসিড (CA)4,5,11। সিন্থেটিক এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট, স্টেরয়েডাল এবং ননস্টেরয়েডাল লিগান্ড সহ, লিভারের রোগের চিকিৎসার জন্য, যেমন নন-অ্যালকোহলিক স্টিটোহেপাটাইটিস (এনএএসএইচ) এবং প্রাইমারি বিলিয়ারি কোলাঞ্জাইটিস (পিবিসি), বর্তমানে বিকাশাধীন। লিগ্যান্ড-অ্যাক্টিভেটেড এফএক্সআর এফএক্সআর প্রতিক্রিয়া উপাদানের সাথে আবদ্ধ হয়, যেমন ইনভার্টেড রিপিট (IR0 এবং 1), নির্দেশিত পুনরাবৃত্তি (DR1, 2, 4, এবং 5), এবং everted পুনরাবৃত্তি (ER2 এবং 8), মনোমার হিসাবে বা লক্ষ্য জিন 12-15 এর প্রোমোটার বা ইন্ট্রোনে RXR সহ হেটেরোডাইমার। যদিও ক্রোমাটিন ইমিউনোপ্রিসিপিটেশন (ChIP-seq) এর পরে গভীর সিকোয়েন্সিং লিভার এবং অন্ত্রের ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির জিনোম-ওয়াইড বাঁধাই সাইটগুলি সনাক্ত করার জন্য একটি শক্তিশালী কৌশল, এই কৌশলটি এখনও কিডনিতে এফএক্সআর অধ্যয়নের জন্য সঞ্চালিত হয়নি। অধিকন্তু, এফএক্সআর মূলত যকৃত এবং অন্ত্রে অধ্যয়ন করা হয়েছে এবং কিডনি শারীরবৃত্ত ও রোগে এর ভূমিকা সম্প্রতি অনুসরণ করা হয়েছে।

কিডনি ফিজিওলজি এবং প্যাথোফিজিওলজিতে এফএক্সআরের ভূমিকা

এই পর্যালোচনাতে, আমরা কিডনি ফিজিওলজি এবং প্যাথোফিজিওলজিতে FXR এর ভূমিকাগুলির উপর ফোকাস করি, যার মধ্যে প্রস্রাবের ঘনত্ব, জলের পরিমাণ এবং লিপিড বিপাক নিয়ন্ত্রণে এর ভূমিকা রয়েছে; আমরা ভাস্কুলার রোগ, AKI, CKD, এবং ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি (DN) এর সাথে এর জড়িত থাকার বর্ণনাও করি। এই পর্যালোচনার লক্ষ্য কিডনি-নির্দিষ্ট এফএক্সআর-এর কার্যকরী ভূমিকা এবং বিভিন্ন কিডনি রোগে এফএক্সআর অ্যাগোনিস্টদের প্রতিরক্ষামূলক প্রভাবগুলিকে সংক্ষিপ্ত করা (সারণী 1)।

প্রস্রাবের ঘনত্ব এবং জল নিয়ন্ত্রণে FXR ফাংশন। কিডনির গুরুত্বপূর্ণ কাজগুলির মধ্যে একটি হল প্রস্রাবের পরিমাণ এবং অসমোলালিটি মড্যুলেশন। এফএক্সআর-ঘাটতি ইঁদুরের প্রস্রাবের পরিমাণ বেশি এবং তাদের অসমোলালিটি WT ইঁদুরের তুলনায় কম। বিপরীতভাবে, অন্তঃসত্ত্বা (CDCA এবং CA) বা কৃত্রিম (GW4064) অ্যাগোনিস্ট চিকিত্সা দ্বারা FXR সক্রিয়করণ মাউসের কিডনিতে অ্যাকোয়াপোরিন 2 (AQP2) এর অভিব্যক্তি বৃদ্ধি করে এবং সংস্কৃত প্রাথমিক অভ্যন্তরীণ মেডুলারি সংগ্রহ নালী (IMCD) কোষে; এটি প্রস্রাবের মাত্রা বৃদ্ধির সাথে সাথে প্রস্রাবের পরিমাণও হ্রাস করে। AQP2 হল একটি অ্যাকোয়াপোরিন চ্যানেল প্রোটিন যা কিডনি সংগ্রহকারী নালীগুলির প্রধান কোষগুলিতে প্রকাশ করা হয়। এটি প্রস্রাবের ঘনত্ব নিয়ন্ত্রণ করে এবং এর অভিব্যক্তি তার ট্রান্সক্রিপশনাল অ্যাক্টিভেটর আরজিনাইন ভাসোপ্রেসিন (AVP) এবং অ্যান্টিডিউরেটিক হরমোন দ্বারা শক্তভাবে নিয়ন্ত্রিত হয়। যাইহোক, Takeda G প্রোটিন-কাপল্ড রিসেপ্টর 5 (TGR5)/FXR সিগন্যালিং নিয়ে গবেষণায়, CDCA বা obeticholic অ্যাসিড (OCA, INT-747, বা 6 -ইথাইল-চেনোডিওক্সাইকোলিক অ্যাসিড) দ্বারা একা FXR সক্রিয়করণ লিথিয়াম-প্ররোচিত নেফ্রোজেনিক ডায়াবেটিস ইনসিপিডাসের মাউস মডেলে AQP2 আপগ্রেগুলেট করে না; বিপরীতভাবে, INT-777 (TGR5 অ্যাগোনিস্ট) বা INT-767 (FXR এবং TGR5 ডুয়াল অ্যাগোনিস্ট) দ্বারা TGR5 সক্রিয়করণ TGR5-অ্যাক্টিভেটেড সিএএমপি-প্রোটিন কিনেস A (PKA) এর মাধ্যমে AQP2 এক্সপ্রেশন বাড়ায় ) সংকেত পথ16. TGR5 পিত্ত অ্যাসিডের জন্য জি প্রোটিন-কাপলড রিসেপ্টর পরিবারের সদস্য এবং পিত্ত অ্যাসিড হোমিওস্টেসিস, গ্লুকোজ এবং লিপিড বিপাক এবং প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া 17 এর সাথে জড়িত। AVP ছাড়াও, কিডনি মেডুলায় হাইপারটোনিসিটি প্রস্রাবের ঘনত্ব নিয়ন্ত্রণে গুরুত্বপূর্ণ। এফএক্সআর-ঘাটতিপূর্ণ ইঁদুরের মেডুলারি কালেকটিং ডাক্ট সেল (এমসিডি) হাইপারটোনিক স্ট্রেসের অধীনে ব্যাপক অ্যাপোপটোসিসের মধ্য দিয়ে যায় এবং মাউসের অভ্যন্তরীণ মেডুলারি কালেকটিং ডাক্ট সেল লাইনে (এমআইএমসিডি৩) FXR অ্যাগোনিস্ট (CDCA এবং GW4064) বা FXR ওভার এক্সপ্রেশনের সাথে চিকিত্সা অভিব্যক্তি এবং কার্যকলাপ বাড়ায়। অ্যাক্টিভেটেড টি-সেল 5 এর নিউক্লিয়ার ফ্যাক্টর (TonEBP, যাকে NFAT5ও বলা হয়), যা হাইপারসমোটিক স্ট্রেস 18,19 এর অধীনে কিডনি মেডুলারি কোষের অসমোটিক অ্যাক্টিভেশনের জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর। ক্রিস্টালিন জেটা (CRYZ), যা কিডনিতে Na+/K+/2Cl- কোট্রান্সপোর্টার mRNA এর স্থিতিশীলতায় অংশগ্রহণ করে, এটি FXR-এর একটি সরাসরি টার্গেট জিন। CRYZ-এর অভিব্যক্তি MCD-তে FXR অ্যাক্টিভেশন দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয়, এবং CRYZ ওভার এক্সপ্রেশন B-cell lymphoma 2 (BCL2) এক্সপ্রেশন বাড়িয়ে হাইপারটোনিসিটি-প্ররোচিত কোষের মৃত্যুকে কমিয়ে দেয়। এই তথ্যগুলি কিডনির এমসিডিতে প্রোটিনের অভিব্যক্তি সংশোধন করে প্রস্রাবের পরিমাণ এবং অসমোলালিটি নিয়ন্ত্রণে এফএক্সআর-এর গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা প্রদর্শন করে।

কিডনির আরেকটি গুরুত্বপূর্ণ কাজ হল সোডিয়াম পুনর্শোষণের মাধ্যমে তরলের পরিমাণ এবং রক্তচাপ হোমিওস্ট্যাসিস নিয়ন্ত্রণ করা। এপিথেলিয়াল সোডিয়াম চ্যানেল (ENaC) সংগ্রহ নালীতে সোডিয়াম পরিবহন এবং সোডিয়াম ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করে এবং রক্তচাপ হোমিওস্ট্যাসিস 21 নিয়ন্ত্রণকারী একটি প্রধান উপাদান হিসাবে কাজ করে। যদিও অধ্যয়নগুলি এখনও FXR দ্বারা ENaC-এর সরাসরি নিয়ন্ত্রণের অন্বেষণ করেনি, গবেষণাগুলি 22,23 পিত্ত অ্যাসিড দ্বারা মানব এবং মুরিন ENaC-এর সক্রিয়করণ এবং বাধা অন্বেষণ করেছে। উপরন্তু, নাইট্রিক অক্সাইড (NO) রক্তচাপ নিয়ন্ত্রণে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে, এবং প্রতিবন্ধী NO জৈব সক্রিয়তা উচ্চ রক্তচাপের একটি গুরুত্বপূর্ণ কারণ। পিত্ত অ্যাসিড বা পিত্ত অ্যাসিড রিসেপ্টর অ্যাগোনিস্টরা NO বায়োঅ্যাকটিভিটি নিয়ন্ত্রণের মাধ্যমে ভাস্কুলার প্রতিক্রিয়ার উন্নতি করে উচ্চ রক্তচাপ কমিয়ে দেয়। ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়াল কোষে, CDCA এবং GW4064 এর সাথে চিকিত্সা এন্ডোথেলিয়াল নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস (eNOS) এর এমআরএনএ এবং প্রোটিন এক্সপ্রেশন স্তরগুলিকে উন্নীত করে এবং NO উত্পাদন25 বৃদ্ধি করে। স্বতঃস্ফূর্তভাবে হাইপারটেনসিভ ইঁদুরের ক্ষেত্রে, CDCA চিকিত্সা বর্ধিত রক্তচাপকে কমিয়ে দেয় এবং গাড়ির চিকিত্সার তুলনায় eNOS কে উদ্দীপিত করে। সাম্প্রতিক একটি গবেষণায়, C57BL/6 ইঁদুরের উচ্চ রক্তচাপ 8 সপ্তাহের জন্য খাদ্যে 4% সোডিয়াম ক্লোরাইড (HFS) সহ পানীয় জলে 20% ফ্রুকটোজ দ্বারা প্ররোচিত হলে রক্তচাপ বেড়ে যায়; তারা রেনাল NO মাত্রা এবং FXR এক্সপ্রেশন হ্রাস করেছে। এইচএফএস-ফেড মাউসে ইন্ট্রারেনাল এফএক্সআর ওভার এক্সপ্রেশন এবং এমআইএমসিডি-কে2 কোষে এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট চিকিত্সা উচ্চ রক্তচাপ কমায় এবং ডায়নামিন 3 (DNM3) এর অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ করে NO উত্পাদনকে উন্নীত করে, যা রেনাল মেডুল্লা27-এ নিউরোনাল NOS এর সাথে একটি বাঁধাই প্রোটিন। সামগ্রিকভাবে, পিত্ত অ্যাসিড দ্বারা সোডিয়াম মডুলেশন এবং FXR অ্যাগোনিস্টদের দ্বারা রক্তচাপ নিয়ন্ত্রণের উপর গবেষণা পরিচালিত হয়েছে; যাইহোক, FXR এবং পিত্ত অ্যাসিড রিসেপ্টরগুলির প্রক্রিয়া এবং থেরাপিউটিক সম্ভাব্যতা মূল্যায়ন করার জন্য আরও অধ্যয়নের প্রয়োজন।

লিপিড বিপাক মধ্যে FXR ফাংশন. FXR কোলেস্টেরল এবং লিপিড হোমিওস্ট্যাসিসের একটি প্রধান নিয়ামক হিসাবে পরিচিত, এবং বেশ কয়েকটি গবেষণায় মেটা বোলিক ডিজিজ (স্থূলতা, বিপাকীয় সিনড্রোম, এবং ডায়াবেটিস মেলিটাস), AKI, এবং সহ বিভিন্ন রোগের মডেলগুলিতে কিডনি কর্মহীনতা এবং কিডনি লিপিড জমার মধ্যে পারস্পরিক সম্পর্ক উল্লেখ করেছে। CKD28।

ভিতরেডায়াবেটিসএবংখাদ্য-প্ররোচিত স্থূলতাস্বাস্থ্যকর নিয়ন্ত্রণের মাত্রার তুলনায় মাউস মডেল, ট্রাইগ্লিসারাইড এবং কোলেস্টেরলের মাত্রা বৃদ্ধি পায়। এই বর্ধিত কিডনি ট্রাইগ্লিসারাইডের মাত্রা স্টেরল রেগুলেটরি এলিমেন্ট-বাইন্ডিং প্রোটিন 1c (SREBP-1c) এবং কার্বোহাইড্রেট রেসপন্স এলিমেন্ট-বাইন্ডিং প্রোটিন (chREBP), দুটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর যা ফ্যাটি অ্যাসিড সংশ্লেষণ বাড়ায় 29 এর মাত্রা বৃদ্ধির সাথে যুক্ত। SREBP-1c হল একটি গুরুত্বপূর্ণ ফ্যাক্টর যা কিডনিতে ফ্যাটি অ্যাসিড সংশ্লেষণ এবং লিপিড জমা বাড়ায় 30,31৷ এই দুটি মডেলে, FXR অ্যাগোনিস্টদের সাথে চিকিত্সা SREBP-1c, stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1 সহ ফ্যাটি অ্যাসিড সংশ্লেষণের সাথে সম্পর্কিত জিনগুলিকে হ্রাস করে একটি কিডনি-প্রতিরক্ষামূলক প্রভাব দেখায় ), এবং অ্যাসিটাইল-কোএ কার্বক্সিলেস (ACC), এবং ফ্যাটি-অ্যাসিড অক্সিডেশন এবং লিপিড ক্যাটাবলিজম সম্পর্কিত জিনগুলিকে আপ-নিয়ন্ত্রিত করে, যার মধ্যে পারক্সিসোম প্রলিফেরেটর-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর (PPAR), কার্নিটাইন পালমিটয়ল ট্রান্সফারেজ 1a (CPT1a), আনকপলিং প্রোটিন রয়েছে{{18} } (UCP-2), peroxisome proliferator-activated receptor- coactivator-1 (PGC-1), এবং লাইপোপ্রোটিন লাইপেজ (LPL)32,33।

ভাস্কুলার রোগে FXR ফাংশন। যখন apolipoprotein E (ApoE) KO ইঁদুর এবং নিম্ন-ঘনত্বের লাইপোপ্রোটিন রিসেপ্টর (LDLR) KO ইঁদুরগুলিকে FXR অ্যাগোনিস্ট (OCA) বা FXR/TGR5 ডুয়াল অ্যাগোনিস্ট (INT- 767), এথেরোস্ক্লেরোসিস, অর্টিক প্লেক গঠন এবং IL-1b, IL-6, IL-8, এবং IL-12 সহ সঞ্চালনকারী সাইটোকাইনগুলির মাত্রা NF-κB34,35 নিষ্ক্রিয় করার মাধ্যমে হ্রাস পায়। ভিভোতে নিষ্ক্রিয় FXR এবং TGR5 এর ভূমিকা তদন্ত করতে, মিয়াজাকি-আনজাই এট আল। LDLR KO ইঁদুরের মধ্যে FXR এবং TGR5 এক্সপ্রেশনের অভাব রয়েছে। LDLR KO ইঁদুরে FXR এবং TGR5 এর ঘাটতি INT-767-এর অ্যান্টিঅ্যাথেরোজেনিক এবং অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি প্রভাবগুলিকে সম্পূর্ণরূপে অবরুদ্ধ করে এবং গুরুতর এথেরোস্ক্লেরোসিস এবং মহাধমনীর প্রদাহ ঘটায়36। এইভাবে, ভাস্কুলার প্রদাহ এবং এথেরোস্ক্লেরোটিক প্লেকের স্থিতিশীলতা কমাতে থেরাপিউটিক লক্ষ্য হিসাবে এফএক্সআর অধ্যয়ন করা হয়েছে এবং ভাস্কুলার ডিজিজ কিডনি রোগের অন্যতম জটিলতা।

CKD এবং ভাস্কুলার ডিজিজের মধ্যে পারস্পরিক সম্পর্ক অন্বেষণে, CKD (5/6 নেফ্রেক্টোমাইজড) এবং বোভাইন ক্যালসিফাইং ভাস্কুলার কোষ (CVCs) এর সাথে ApoE KO ইঁদুরের FXR অ্যাগোনিস্ট (OCA) চিকিত্সা CKD-প্ররোচিত ক্যালসিকেশন প্রতিরোধ করে ট্রাস্টোজেনিক ফ্যাক্টর এক্সপ্রেশনকে বাধা দিয়ে। (msh homeobox 2; MSX2 এবং osterix) c-Jun N-terminal kinase (JNK)37 সক্রিয়করণের মাধ্যমে। উপরন্তু, স্টেজে 3-4 CKD সহ রোগীদের মধ্যে গুরুতর ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশন এই রোগীদের মধ্যে উচ্চ সিরাম বাইল অ্যাসিডের মাত্রার সাথে যুক্ত, বিশেষ করে তাদের বিনামূল্যের DCA মাত্রা; FXR/TGR5 ডুয়াল অ্যাগোনিস্ট (INT-767) ইঁদুরের চিকিত্সা CA এবং CA-প্রাপ্ত পিত্ত অ্যাসিডের মাত্রা হ্রাস করে, যেমন DCA35,38

CKD-তে, এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম (ER) স্ট্রেস-মিডিয়াটেড অ্যাক্টিভেটিং ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর-4 (ATF4), একটি প্রধান কারণ যা ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশনকে প্ররোচিত করে, ডিসিএ দ্বারা প্রকাশ এবং সক্রিয় করা হয়। এফএক্সআর-ঘাটতিযুক্ত CKD মাউস মডেলে উল্লেখযোগ্যভাবে উচ্চতর ER স্ট্রেস রয়েছে কারণ উচ্চতর DCA স্তর এবং WT স্তরের তুলনায় গুরুতর ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশন। অ্যাগোনিস্ট (OCA এবং PX20606) দ্বারা FXR সক্রিয়করণ CA-DCA সংশ্লেষণে জড়িত CYP8B1 এবং CYP7A1 এর মতো এনজাইম-এনকোডিং জিনের প্রতিলিপিকে বাধা দেয়। ফলস্বরূপ, সিরাম DCA মাত্রা, ER স্ট্রেস এবং ATF4 কার্যকলাপ হ্রাস পায়, যার ফলে ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশন হ্রাস পায়। CKD ইঁদুরের মডেল এবং অস্টিওজেনিক মাধ্যম দিয়ে সংষ্কৃত মানব মহাধমনী মসৃণ পেশী কোষে (HASMCs) FXR সক্রিয়করণ miR-135a-5p-এর অভিব্যক্তি বাড়ায়, যা রূপান্তরকারী বৃদ্ধির ফ্যাক্টর- (TGF) রিসেপ্টর 1কে বাধা দেয় (TGFBR1)/TGF- -অ্যাক্টিভেটেড কিনেস 1 (TAK1) পাথওয়ে এবং ভাস্কুলার ক্যালসিফিকেশন 40 কমিয়ে দেয়।

সারণী 1. কিডনির ফিজিওলজি এবং প্যাথোফিজিওলজিতে FXR এর ভূমিকার সারাংশ।

তীব্র কিডনি আঘাতে FXR এর ভূমিকা। AKI, যা একিউট রেনাল ফেইলিওর নামেও পরিচিত, হ'ল কিডনির কার্যকারিতা হঠাৎ কমে যাওয়া যা কয়েক দিনের মধ্যে ঘটে। এটি CKD এর সাথে যুক্ত কারণ এটি অপরিবর্তনীয় নেফ্রন ক্ষয় ঘটাতে পারে এবং কিডনির আয়ু কমিয়ে দিতে পারে। ইস্কেমিক/রিপারফিউশন (I/R) আঘাত এবং প্যাথলজিকাল পথ, যেমন প্রতিক্রিয়াশীল অক্সিজেন প্রজাতি (ROS), সাইটোকাইনস এবং প্রদাহজনক মধ্যস্থতাকারী এবং নিউট্রোফিলস সক্রিয়করণ, AKI42 এর প্যাথোজেনেসিসের সাথে জড়িত।

এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট ওসিএ নিউক্লিয়ার ফ্যাক্টর এরিথ্রয়েডের আপগ্র্যুলেশনের মাধ্যমে ইন্ট্রাসেলুলার গ্লুটাথিয়ন (GSH) স্তরের হ্রাস এবং ROS মাত্রা বৃদ্ধি সহ সম্পর্কিত অক্সিডেটিভ স্ট্রেস উপশম করে কিডনিকে I/R আঘাত থেকে রক্ষা করতে দেখা গেছে। -2-সম্পর্কিত ফ্যাক্টর 2 (NRF2)- মধ্যস্থতাকারী অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট জিন43। এছাড়াও, অ্যালিসম্যাটিস রাইজোমা থেকে প্রাপ্ত নভেল ন্যাচারাল এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট অ্যালিসোল বি 23-এসিটেট (ABA), একটি I/R-প্ররোচিত AKI মাউস মডেলে কিডনির প্রদাহ, অ্যাপোপটোসিস এবং ROS গঠনকে কমিয়ে দেয়।

লিপোপলিস্যাকারাইড (এলপিএস) সেপসিস-প্ররোচিত AKI-এর প্যাথোজেনেসিসের সাথে জড়িত এবং এটি একটি প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করে এবং ROS-কে আপগ্রেগুলেট করে দেখানো হয়েছে। ইঁদুরে, এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট ওসিএ নিউক্লিয়ার ফ্যাক্টর কাপ্পা বি (NF-κB, p65, এবং p50 সাবইউনিট) এর পারমাণবিক ট্রান্সলোকেশন ব্লক করে, গ্লুটাথিয়ন হ্রাস পুনরুদ্ধার করে এবং NADPH অক্সিডেস45 বৃদ্ধি করে LPS-প্ররোচিত AKI এর বিরুদ্ধে একটি প্রতিরক্ষামূলক প্রভাব ফেলে। কিডনিতে সঠিক প্রক্রিয়াটি জানা যায়নি, তবে লিভারের মধ্যে এফএক্সআর-এর পোস্টট্রান্সলেশনাল পরিবর্তন (পিটিএম) নিয়ে একটি গবেষণায়, এফএক্সআর NF-κB কার্যকলাপকে প্রভাবিত করেছে। শারীরবৃত্তীয় অবস্থার অধীনে, অ্যাগোনিস্ট-সক্রিয় FXR কে K277 এ SUMO2 দ্বারা পরিবর্তিত করা হয় এবং SUMO{10}}FXR হল NF-κB46-এর সাথে মিথস্ক্রিয়া বৃদ্ধি করে প্রদাহজনক জিনের একটি নির্বাচনী ট্রান্সপ্রেসার।

অটোফ্যাজি হল একটি সেলুলার হোমিওস্ট্যাটিক প্রক্রিয়া যার মাধ্যমে ক্ষতিগ্রস্ত অর্গানেল এবং অকার্যকর উপাদানগুলি সরানো হয় এবং সেলুলার প্রোটিনগুলিকে লাইসোসোমাল অবক্ষয় পথের মাধ্যমে পুনর্ব্যবহৃত করা হয়। এটি বিভিন্ন রোগের সাথে যুক্ত এবং অভ্যন্তরীণ এবং বাহ্যিক সেলুলার চাপের প্রতিক্রিয়া অনুসারে ঘটে। AKI মডেলে, AKI, কিডনি ইন্টারস্টিশিয়াল ফাইব্রোসিস এবং প্রগতিশীল CKD47 এর সময় ঘটে যাওয়া প্রদাহ, অ্যাপোপটোসিস এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল ক্ষতিতে অটোফ্যাজির ভূমিকা অধ্যয়ন করা হয়েছে।

খাওয়ানো এবং উপবাস FXR-cAMP-প্রতিক্রিয়া উপাদান বাঁধাই প্রোটিন (CREB) এবং FXR-PPAR 48,49 দ্বারা হেপাটিক অটোফ্যাজির প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণ করে। কিডনিতে, অটোফ্যাজি জিনগুলিকে শুধুমাত্র FXR অ্যাগোনিস্ট (GW4064 এবং OCA) দ্বারা নিয়ন্ত্রিত করা যায় না, কিন্তু ভিভোতে খাওয়ানো এবং উপবাসও করা যায়। এছাড়াও, I/R ইনজুরি মাউস মডেল এবং হাইপোক্সিয়া-প্ররোচিত HK-2 কোষে বর্ধিত অটোফ্যাজি এবং অ্যাপোপটোসিস-সম্পর্কিত জিন এবং ROS স্তরগুলি FXR সক্রিয়করণের দ্বারা হ্রাস পেয়েছে। AKI থেকে CKD এর অগ্রগতি থেকে রক্ষা করার জন্য অটোফ্যাজিকে শক্তভাবে নিয়ন্ত্রণ করা উচিত। ROS এবং অটোফ্যাজি-সম্পর্কিত প্রোটিনের স্তরগুলি WT ইঁদুরের নিয়ন্ত্রণ স্তরে পুনরুদ্ধার করা হয়েছিল যথাক্রমে I/R-এর 7 এবং 28 দিন পরে, FXR-ঘাটতি মাউস মডেলের বিপরীতে। এইভাবে, AKI থেকে CKD50 অগ্রগতির সময় কিডনি অটোফ্যাজি নিয়ন্ত্রণে FXR একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে।

সিসপ্ল্যাটিন হল কঠিন অঙ্গের ক্যান্সারের চিকিৎসার জন্য বহুল ব্যবহৃত থেরাপিউটিক এজেন্ট; যাইহোক, এটি পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া হিসাবে নেফ্রোটক্সিসিটি ঘটায়। যদিও সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত AKI এর প্রক্রিয়াটি অস্পষ্ট, এটি সেলুলার সিগন্যালিং, কোষ চক্র এবং সংশ্লিষ্ট কোষের মৃত্যুর প্যাথলজির পরিবর্তনের সাথে সম্পর্কিত হতে পারে।

এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট (ওসিএ) চিকিত্সা প্রোইনফ্ল্যামেটরি সিগন্যালিং (TNF- এবং IL-1 ) এবং সিসপ্ল্যাটিনে কোষের পৃষ্ঠের আঠালো অণুগুলির (MCP-1 এবং ICAM-1) স্তরের বৃদ্ধিকে দমন করে- একটি ছোট হেটেরোডাইমার পার্টনার (SHP; NR0B2) এর ট্রান্সক্রিপশন সক্রিয় করার মাধ্যমে AKI মাউস মডেলকে প্ররোচিত করে, যা একটি FXR টার্গেট জিন হিসাবে পরিচিত। এছাড়াও, ওসিএ MAPK পাথওয়েকে বাধা দিয়ে সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত অ্যাপোপটোসিস এবং টিউবুলার অ্যাট্রোফিকে হ্রাস করে। ডাব্লুটি এবং এফএক্সআর কেও ইঁদুরে সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত AKI-এর উপর একটি তুলনামূলক গবেষণায়, এফএক্সআর কেও-সিসপ্ল্যাটিন গ্রুপে সিরাম ক্রিয়েটিনিন, রক্তের ইউরিয়া নাইট্রোজেন এবং কিডনি টিউবুলার ইনজুরির মাত্রা WT-সিসপ্ল্যাটিন গ্রুপের তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি ছিল; অধিকন্তু, FXR-এর ঘাটতি সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত AKI-কে আরও বাড়িয়ে তোলে, সম্ভবত অটোফ্যাজিকে বাধা দিয়ে এবং অ্যাপোপটোসিস53 প্রচার করে।

এফএক্সআরফ্লক্স/ফ্লক্স ইঁদুরের সাথে কাপ-ক্রে (কিডনি অ্যান্ড্রোজেন-নিয়ন্ত্রিত প্রোটিন প্রবর্তকের নিয়ন্ত্রণে ক্রে রিকম্বিনেজ) ইঁদুর অতিক্রম করে, জু এট আল। FXRflflox/flox Kap-Cre ইঁদুর তৈরি করেছে, যার FXR বিশেষভাবে কিডনি প্রক্সিমাল টিউবুলে (PTs)10 ছিটকে গেছে। এই প্রাণীগুলি সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত AKI চলাকালীন FXR স্থানীয়করণের গুরুত্ব প্রকাশ করেছে। পিটি কোষগুলি প্রাথমিকভাবে ফ্যাটি অ্যাসিড অক্সিডেশন (FAO) এর মাধ্যমে উচ্চ শক্তিপ্রাপ্ত হয়। প্রাইমারি মাউস প্রক্সিমাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল সেল (PTECs) ওভার এক্সপ্রেসিং এফএক্সআর-এর আরএনএ সিকোয়েন্সিং প্রকাশ করেছে যে এফএও এবং পেরোক্সিসোম প্রলিফেরেটর-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর- (পিপিএআর) সিগন্যালিং-এর সাথে যুক্ত জিনের অভিব্যক্তি আপরেগুলেটেড। বিশেষত PT-তে FXR-এর সক্রিয়করণ এবং অতিরিক্ত এক্সপ্রেশন সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত AKI-এর সময় লিপিড জমা কমায়, FAO-এর উন্নতি করে PPAR এবং carnitine palmitoyltransferase (CPT1), FAO10-এ একটি হার-সীমিত এনজাইম-এর ট্রান্সক্রিপশন সক্রিয় করে।

সিসপ্ল্যাটিন লিপিড জমা, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, লিপিড পারক্সিডেশন এবং ফ্রি ফ্যাটি অ্যাসিডের মাত্রা বাড়াতে পারে, যা ফেরোপটোসিসের সাথে যুক্ত। ফেরোপটোসিস হল এক ধরনের ননপোপ্টোটিক সেল ডেথ প্রোগ্রাম যা আয়রন-নির্ভর লিপিড পারক্সিডেশন 54 দ্বারা মধ্যস্থতা করে। Glutathione peroxidase 4 (GPX4, ফেরোপটোসিসের কেন্দ্রীয় নিয়ন্ত্রক) এবং FXR স্বাস্থ্যকর নিয়ন্ত্রণের স্তরের তুলনায় সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত AKI মাউস মডেলে হ্রাস পেয়েছে। উপরন্তু, FXR KO ইঁদুরগুলি WT ইঁদুরের তুলনায় ম্যালন্ডিয়ালডিহাইড (MDA, লিপিড পারক্সিডেশনের একটি চিহ্নিতকারী) এবং আয়রনের মাত্রা বৃদ্ধি এবং GSH/GSH ডিসালফিফাইড (GSH/GSSG) অনুপাত দেখায়। উল্লেখযোগ্যভাবে, সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত AKI ইঁদুরে এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট চিকিত্সা কিডনির আঘাত এবং ফেরোপটোটিক প্রতিক্রিয়া হ্রাস করে, যেখানে এফএক্সআর ঘাটতি AKI-এর এই রোগগত বৈশিষ্ট্যগুলিকে আরও বাড়িয়ে তোলে। RNA সিকোয়েন্সিং এবং চিপ অ্যাসেস প্রকাশ করেছে যে FXR FXR বা FXR-MAFG পাথওয়ে 55 এর মাধ্যমে অ্যাপোপটোসিস-ইন্ডুসিং ফ্যাক্টর মাইটোকন্ড্রিয়া-সম্পর্কিত 2 (Aifm2, যাকে FSP1ও বলা হয়) সহ ফেরোপটোসিস-সম্পর্কিত জিনের প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণ করে।

অ্যান্টিটিউমার এজেন্ট হিসাবে ডক্সোরুবিসিনের ব্যবহার কার্ডিওটক্সিক, হেপাটোটক্সিক এবং নেফ্রোটক্সিক পার্শ্বপ্রতিক্রিয়ার সাথে থাকে এবং ডক্সোরুবিসিন-প্ররোচিত AKI মডেলে এফএক্সআর-এর নেফ্রোপ্রোটেক্টিভ প্রভাব রয়েছে। এএমপি-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কাইনেজ (AMPK) এবং NRF2/হিম অক্সিজেনেস আপ-রেগুলেট করে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং প্রদাহ সহ ডক্সোরুবিসিন-প্ররোচিত নেফ্রোটক্সিসিটি, বিভিন্ন ভেষজ উদ্ভিদের প্রাকৃতিক স্যাপোনিন দ্বারা এফএক্সআর সক্রিয়করণ{{4}{5} }}) পথ 56.

দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে FXR এর ভূমিকা। কিডনি ফাইব্রোসিস, ফাইব্রোব্লাস্ট এবং মায়োফাইব্রোব্লাস্ট দ্বারা নিয়ন্ত্রিত, একটি প্রধান ঘটনা যা শেষ পর্যায়ে কিডনি ব্যর্থতার পথে প্রগতিশীল CKD এবং কিডনি ব্যর্থতার একটি প্রধান নির্ধারক57। প্রদাহ এবং ফাইব্রোসিস দুটি CKD প্যাথলজিকাল হলমার্ক যা সাইটোকাইন TGF 58,59 জড়িত। সক্রিয় TGF TGF রিসেপ্টরের অলিগোমারাইজেশন এবং রিসেপ্টর-সম্পর্কিত Smads (R-Sma এবং Smads decapentaplegics, যেমন Smad2 এবং Smad3) এর ফসফোরিলেশন শুরু করে। তারপর, এটি R-Smad/common Smad (Co-Smad, Smad4) কমপ্লেক্স গঠন করে এবং -মসৃণ পেশী অ্যাক্টিন ( - SMA), কোলাজেন এবং নিরোধক Smad759 সহ লক্ষ্য জিনের প্রতিলিপি নিয়ন্ত্রণ করতে নিউক্লিয়াসে স্থানান্তরিত করে। CKD-এর মাউস মডেলে একতরফা ureteral বাধার মাধ্যমে, FXR অ্যাক্টিভেশন SMAD3 এক্সপ্রেশনকে দমন করে কিডনি ফাইব্রোসিসকে কমিয়ে দেয় কিন্তু SMAD2 এবং SMAD460-এর mRNA মাত্রাকে পরিবর্তন করে না। উপরন্তু, FXR অ্যাক্টিভেশন হ্যাঁ-সম্পর্কিত প্রোটিন 1 (YAP) সংকেতকে বাধা দিয়ে কিডনি ফাইব্রোসিস হ্রাস করে, যা ফাইব্রোব্লাস্ট অ্যাক্টিভেশন এবং এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্স সংশ্লেষণকে নিয়ন্ত্রণ করে 61-63। YAP-এর TGF-প্ররোচিত অ্যাক্টিভেশন YAP ফসফোরিলেশন এবং নিউক্লিয়ার ট্রান্সলোকেশনের মাধ্যমে এর টার্গেট জিনের অভিব্যক্তি সক্রিয় করে কিডনি ফাইব্রোসিসকে ত্বরান্বিত করে। অ্যাগোনিস্টদের (GW4064 এবং WAY-362450) দ্বারা FXR সক্রিয়করণ Src কাইনেসের ফসফোরিলেশন (ননরিসেপ্টর টাইরোসিন কাইনেসের একটি পরিবার) এবং PT এপিথেলিয়াল ফাইব্রো কোষে YAP-এর Src-মধ্যস্থতা সক্রিয়করণকে বাধা দিয়ে কিডনি ফাইব্রোসিসকে কমিয়ে দেয়। EDP-305, একটি অভিনব FXR অ্যাগোনিস্ট, এছাড়াও YAP ফসফোরিলেশন এবং ট্রান্সলোকেশন63 বাধা দিয়ে কিডনি ফাইব্রোসিস কমাতে পারে। ভবিষ্যতে, কিডনিতে FXR এর অ্যান্টিফাইব্রোটিক প্রভাব বিস্তারিতভাবে অধ্যয়ন করা উচিত।

ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথিতে FXR এর ভূমিকা। লিভারের উপর গবেষণায় দেখা গেছে যে এফএক্সআর অ্যাক্টিভেশন গ্লুকোনিওজেনেসিস- এবং গ্লাইকোলাইসিস-সম্পর্কিত জিনের ট্রান্সক্রিপশনাল রিপ্রেশনের মাধ্যমে গ্লুকোজ বিপাক নিয়ন্ত্রণ করে, যার মধ্যে পেরোক্সিসোম প্রলিফেরেটর-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ টর-কোঅ্যাক্টিভেটর 1 (PGC-1), ফসটেপিকেপিকেনসিস (পিজিসি) গ্লুকোজ-6-ফসফেটেস (G6Pase), এবং ফ্রুক্টোজ-1,6- বিসফসফেটেস 1 (FBP1)64,65।

ডিএন হল একটি ডায়াবেটিস মেলিটাস জটিলতা যা প্রোটিনুরিয়া এবং কিডনির কার্যকারিতা প্রগতিশীল ক্ষতি দ্বারা চিহ্নিত করা হয়। ডিএন-এর প্যাথোজেনেটিক প্রক্রিয়া জটিল এবং ডায়াবেটিসে প্রতিবন্ধী গ্লুকোজ বিপাক দ্বারা চালিত হয়, যা অন্যান্য বিপাকীয় ত্রুটিগুলিকে ট্রিগার করে, যার মধ্যে রয়েছে বৃদ্ধির কারণগুলির প্যাথলজিকাল সক্রিয়করণ, উন্নত গ্লাইকেশন শেষ পণ্যগুলির উচ্চ স্তরের গঠন, হাইপারগ্লাইসেমিয়া, হেমোডাইনামিক ডিসফাংশন, প্রোক্সিডফ্লাইট, প্রদাহজনক সমস্যা। সাইটোকাইন আপগ্র্যুলেশন, এবং লিপিড মেটাবলিজমের পরিবর্তন 30,66।

ডায়াবেটিস মেলিটাস সম্পর্কিত কিডনি রোগের প্যাথোজেনেসিসে লিপিড বিপাকের গুরুত্ব তদন্ত করা হয়েছে। SREBP-1 এবং ফ্যাটি অ্যাসিড সিন্থেস (FAS) এর এক্সপ্রেশন মাত্রা স্ট্রেপ্টোজোটোসিন-প্ররোচিত ডায়াবেটিস মেলিটাস এবং উচ্চ গ্লুকোজ দিয়ে চিকিত্সা করা মুরিন কর্টিকাল টিউবিউল কোষের ইঁদুরের মডেলে বৃদ্ধি পায়, যার ফলে ট্রাইগ্লিসারাইড জমে 30 বৃদ্ধি পায়। আকিতা এবং OVE26 ইঁদুরে, যা টাইপ 1 ডায়াবেটিস মেলিটাসের জেনেটিক মাউস মডেল, WT-এর তুলনায় কিডনিতে FXR, SHP, PPAR এবং PPARδ-এর প্রকাশের মাত্রা কমে যায়; বিপরীতভাবে, ট্রাইগ্লিসারাইড এবং কোলেস্টেরলের মাত্রা এবং SREBP-1c এবং ChREBP-এর অভিব্যক্তি, যা ফ্যাটি অ্যাসিড সংশ্লেষণ বৃদ্ধি করে, বৃদ্ধি করে29।

লিভারে, SREBP-1c এবং ChREBP-এর নেতিবাচক নিয়ামক এবং PPAR কার্যকলাপের একটি ইতিবাচক নিয়ন্ত্রক হিসাবে FXR-এর গুরুত্ব অধ্যয়ন করা হয়েছে; ট্রাইগ্লিসারাইড এবং কোলেস্টেরলের মাত্রা কমাতে এর ভূমিকার জন্য FXR-এরও অনুসন্ধান করা হয়েছে-70।

FXR অ্যাগোনিস্ট (GW4064 এবং CA) উচ্চ চর্বি-আহার (HFD)-প্ররোচিত ইঁদুরের কিডনিতে SREBP-1-এর বর্ধিত প্রকাশকে প্রতিরোধ করে, যা খাদ্য-প্ররোচিত স্থূলতা এবং ইনসুলিন প্রতিরোধের একটি মডেল। এছাড়াও, GW4064 বা CA দিয়ে db/db ইঁদুরের চিকিত্সা SREBP-1 এবং TGF, সংযোগকারী টিস্যু বৃদ্ধির ফ্যাক্টর (CTGF) এবং প্লাজমিনোজেন অ্যাক্টিভেটর ইনহিবিটর সহ প্রোফিফাইব্রোটিক বৃদ্ধির কারণগুলির প্রকাশকে হ্রাস করে-1 ( PAI-1)32. ভিসফ্যাটিন (এটিকে প্রাক-বি-সেল বর্ধক ফ্যাক্টরও বলা হয়) হল একটি অ্যাডিপোসাইটোকাইন যা ভিসারাল অ্যাডিপোসাইট দ্বারা নিঃসৃত হয় এবং এটি ডিএন-এর প্যাথোজেনেসিসের সাথে জড়িত। FXR অ্যাগোনিস্ট (GW4064) চিকিত্সা TGF/SMAD সিগন্যালিং এবং প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া হ্রাস করে উচ্চ গ্লুকোজ-প্ররোচিত মানব মেসাঞ্জিয়াল কোষে বর্ধিত ভিসফ্যাটিন প্রকাশকে বাধা দেয়71।

DN-এ FXR-এর প্রধান ভূমিকা নির্ধারণ করতে, Wang XX et al. তুলনামূলকভাবে অধ্যয়ন করা হয়েছে স্ট্রেপ্টোজোটোসিন-প্ররোচিত নেফ্রোপ্যাথি-প্রতিরোধী C57BL/6 FXR KO এবং নেফ্রোপ্যাথি-সংবেদনশীল DBA/2 J মাইস72। ডিএন মডেলে, এফএক্সআরের ঘাটতি কিডনির আঘাতকে ত্বরান্বিত করে এবং এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট প্রশাসন প্রোটিনুরিয়া, গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস এবং টিউবুলোইন্টারস্টিশিয়াল ফাইব্রোসিস হ্রাস করে এবং লিপিড বিপাক নিয়ন্ত্রণ করে, বিশেষত SREBP2 এর প্রকাশ হ্রাস করে। উপরন্তু, এই ইঁদুরগুলিকে FXR অ্যাগোনিস্ট OCA, TGR5 অ্যাগোনিস্ট INT-777, বা দ্বৈত অ্যাগোনিস্ট INT-767 দিয়ে চিকিত্সা করার পরে, একই গোষ্ঠী স্ট্রেপ্টোজোটোসিন-প্ররোচিত হাইপারগ্লাইসেমিয়া সহ DBA/2 J ইঁদুরগুলিতে RNA সিকোয়েন্সিং সম্পাদন করেছিল৷ ফলস্বরূপ, তারা দেখতে পেল যে OCA লাইপোজেনেসিস পথকে নিয়ন্ত্রণ করে, এবং INT-777 মাইটোকন্ড্রিয়াল বায়োজেনেসিস-সম্পর্কিত জিনগুলিকে সংশোধন করে; INT-767 এই প্রভাবগুলির সংমিশ্রণ দেখায়৷ INT-767 AMPK-SIRT1-PGC1 -SIRT3-ERR সিগন্যালিং এর উদ্দীপনা সহ একাধিক পথের মাধ্যমে DN প্রতিরোধ করে, যা মাইটোকন্ড্রিয়াল FAO-সম্পর্কিত জিনের প্রকাশকে নিয়ন্ত্রণ করে এবং কোলেস্টেরল বিপাকের সক্রিয়করণকে বাধা দেয়। উপরন্তু, একটি খাদ্য-প্ররোচিত স্থূলতা মাউস মডেলে, FXR/TGR5 ডুয়াল অ্যাগোনিস্ট কিডনি পিত্ত অ্যাসিডের সংমিশ্রণ পরিবর্তন করে, তাদের জমা কমিয়ে, এবং কিডনিতে ট্রাইগ্লিসারাইড এবং সিরামাইডের মাত্রা হ্রাস করে খাদ্য-প্ররোচিত কিডনি রোগকে দমন করে। যাইহোক, এই দ্বৈত অ্যাগোনিস্ট প্রভাব FXR73-এর অনুপস্থিতিতে অক্ষত TGR5 দ্বারা FXR-এর অনুপস্থিতির জন্য ক্ষতিপূরণ দিতে পারে না।

UPLC‒MS/MS পদ্ধতি ব্যবহার করে, পিত্ত অ্যাসিড এবং ডায়াবেটিসের ঝুঁকির মধ্যে পারস্পরিক সম্পর্কের উপর একটি সমন্বিত গবেষণায় দেখা গেছে যে অসংলগ্ন প্রাথমিক পিত্ত অ্যাসিডগুলি ডায়াবেটিসের ঝুঁকি হ্রাসের সাথে যুক্ত; বিপরীতভাবে, সংযোজিত প্রাথমিক পিত্ত অ্যাসিডগুলি ডায়াবেটিসের ঝুঁকি বৃদ্ধির সাথে সম্পর্কিত74। ডিএন-এ পিত্ত অ্যাসিড গঠনের প্রভাবের উপর আরেকটি গবেষণায় বলা হয়েছে যে QiDiTangShen গ্রানুলস, ডায়াবেটিক কিডনি রোগের চিকিত্সার জন্য একটি ঐতিহ্যবাহী চীনা ভেষজ ওষুধ, পিত্ত অ্যাসিড এবং অন্ত্রের মাইক্রোবায়োটার গঠন পরিবর্তন করে; এগুলি মূত্রনালীর অ্যালবুমিন নিঃসরণ হ্রাস করে এবং ডিবি/ডিবি ইঁদুরের রোগগত কিডনি আঘাত কমিয়ে দেয়। যাইহোক, QiDiTangShen গ্রানুলগুলি সরাসরি FXR এক্সপ্রেশন75 এর সাথে জড়িত নয়।

ডিএন-এর প্যাথোজেনেসিসে ম্যালঅ্যাডাপ্টিভ ইআর সিগন্যালিং-এর গুরুত্বের উপর একটি গবেষণায় ডিএন-এর বিরুদ্ধে রাসায়নিক চ্যাপেরোন টাউরসোডিঅক্সিকোলিক অ্যাসিড (TUDCA) এর থেরাপিউটিক প্রভাবের মূল্যায়ন করা হয়েছে। TUDCA FXR সক্রিয় করে এবং সাইটোকাইন সিগন্যালিং 3 (SOCS3) এবং dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1) এর দমনকারী সহ FXR-নির্ভর জিনের প্রকাশকে প্ররোচিত করে, যার ফলে DN মাউস মডেলে গ্লোমেরুলার এবং টিউবুলোইনটারসটিয়াল ক্ষতির উন্নতি হয়। অতএব, TUDCA এবং renin-angiotensin-aldosterone সিস্টেম (RAAS) নিষেধাজ্ঞার সম্মিলিত প্রভাব DN76 রোগীদের চিকিত্সার জন্য ক্লিনিকাল স্টাডির অধীন হওয়া উচিত। যাইহোক, এই গবেষণায়, TUDCA দ্বারা FXR সক্রিয়করণ Shp-এর অভিব্যক্তিতে কোনো পরিবর্তন দেখায়নি, যা একটি পরিচিত FXR টার্গেট জিন; পূর্ববর্তী গবেষণাগুলিও প্রকাশ করেছে যে TUDCA চিকিত্সা প্রাথমিক মাউস হেপাটোসাইট 77,78-এ Shp এবং Bsep অভিব্যক্তিকে প্রভাবিত করে না। মেটফর্মিন-চিকিত্সা টাইপ 2 ডায়াবেটিস রোগীদের থেকে পাওয়া তথ্যের মেটাজেনমিক এবং বিপাকীয় বিশ্লেষণ অনুসারে, অন্ত্রে পিত্ত অ্যাসিড গ্লাইকোর্সোডিওক্সুইকোলিক অ্যাসিড (GUDCA) এবং TUDCA-এর মাত্রা বৃদ্ধি পায়। অন্ত্র-নির্দিষ্ট FXR KO ইঁদুর জড়িত পরীক্ষায়, GUDCA এবং TUDCA হল অন্ত্রের FXR79 এর অন্তঃসত্ত্বা প্রতিপক্ষ। এফএক্সআর অ্যাগোনিস্ট বা প্রতিপক্ষ হিসাবে TUDCA-এর ভূমিকা এবং পিত্ত অ্যাসিড প্রোফাইল, এফএক্সআর কার্যকলাপ এবং রেনাল রোগ নিয়ন্ত্রণের মধ্যে পারস্পরিক সম্পর্ক নিয়ে আরও গবেষণা করা উচিত।

ট্রান্সপ্লান্ট পরবর্তী ডায়াবেটিস মেলিটাস কঠিন অঙ্গ প্রতিস্থাপনের পরে একটি সাধারণ বিপাকীয় জটিলতা, যা মূলত সাধারণ ইমিউনোসপ্রেসিভ ওষুধের সার্বজনীন ব্যবহারের ফলে, যেমন ক্যালসিনুরিন ইনহিবিটরস, বিশেষ করে ট্যাক্রোলিমাস (FK506)। ট্যাক্রোলিমাস-প্ররোচিত ডিসগ্লাইসেমিয়া এফএক্সআর প্রকাশ এবং গ্লুকোজ গ্রহণকে বাধা দেয় এবং গ্লুকোনোজেনেসিসকে প্ররোচিত করে; বিপরীতভাবে, GW4064 বা FXR অত্যধিক এক্সপ্রেশন গ্লুকোনিওজেনেসিসকে দমন করে এবং HK-2 কোষে PEPCK এবং GLUT2 এবং ইঁদুর 80-এর কিডনির অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণ করে গ্লুকোজ গ্রহণকে উৎসাহিত করে। যাইহোক, কিডনি গ্লুকোজ বিপাক নিয়ন্ত্রণে এফএক্সআর-এর ভূমিকা এবং প্রক্রিয়া নিয়ে আরও গবেষণা করা উচিত।

সহায়ক পরিষেবা:

ইমেল:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/টেল:+86 15292862950

দোকান:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop