ডায়াবেটিক কিডনি রোগের সাম্প্রতিক অগ্রগতি: কিডনি আঘাত থেকে কিডনি ফাইব্রোসিস অংশ 1

বিমূর্ত:

ডায়াবেটিক কিডনি রোগ (DKD) দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ এবং শেষ পর্যায়ে কিডনি রোগের প্রধান কারণ। DKD-এর প্রাকৃতিক ইতিহাসের মধ্যে রয়েছে গ্লোমেরুলার হাইপারফিল্ট্রেশন, প্রগতিশীল অ্যালবুমিনুরিয়া, আনুমানিক গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ হার হ্রাস, এবং শেষ পর্যন্ত, কিডনি ব্যর্থতা।

এটা জানা যায় যে ডিকেডি হাইপারগ্লাইসেমিয়া দ্বারা সৃষ্ট বিপাকীয় পরিবর্তনের সাথে যুক্ত, যার ফলে গ্লোমেরুলার হাইপারট্রফি, গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস এবং টিউবুলোইনটারস্টিশিয়াল প্রদাহ এবং ফাইব্রোসিস হয়। হাইপারগ্লাইসেমিয়া প্রোগ্রামযুক্ত এপিজেনেটিক পরিবর্তনের কারণ হিসাবেও পরিচিত। যাইহোক, DKD এর সূচনা এবং অগ্রগতির সাথে জড়িত বিশদ প্রক্রিয়াগুলি অধরা থেকে যায়। এই পর্যালোচনাতে, আমরা DKD এর সাথে জড়িত প্যাথোজেনিক প্রক্রিয়া সম্পর্কিত সাম্প্রতিক অগ্রগতি নিয়ে আলোচনা করি।

দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে হাইপারগ্লাইসেমিয়ার প্রবণতাও বেশি, কারণ কিডনি হল গ্লুকোজ বিপাকের জন্য একটি গুরুত্বপূর্ণ অঙ্গ এবং ডায়াবেটিক রোগীদের প্রায়ই কিডনির ক্ষতি হয়। এছাড়াও, হাইপারগ্লাইসেমিয়া রেনাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল কোষের কোষের ঝিল্লি ব্যাপ্তিযোগ্যতা বাড়াতে পারে, রেনাল টিউবুলারের স্বাভাবিক রেচন কার্যকে প্রভাবিত করতে পারে এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের অবস্থাকে আরও বাড়িয়ে তুলতে পারে।

আমাদের গবেষণায়, আমরা দেখেছি যে দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে সিস্তানচে একটি থেরাপিউটিক প্রভাব রয়েছে এবং সিস্তানচে কিডনিকে পুষ্ট করতে পারে এবং ইয়িনকে পুষ্ট করতে পারে, যার ফলে কিডনির কার্যকারিতা নিয়ন্ত্রণ করে। দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে আক্রান্ত রোগীদের প্রায়ই কিডনির ঘাটতি হয়। সিস্টানচে কিডনি রোগে আক্রান্ত রোগীদের কিডনি অ্যাট্রোফি এবং গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস উন্নত করতে পারে এবং একই সাথে কিডনির বিপাকীয় কার্যকারিতা বাড়াতে পারে।

cistanche কিনতে যেখানে ক্লিক করুন

কীওয়ার্ড:

ডায়াবেটিক কিডনি রোগ; প্রদাহ; অ্যালবুমিনুরিয়া; ফাইব্রোসিস; গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস।

1. ডায়াবেটিস মেলিটাস এবং ডায়াবেটিক কিডনি রোগ

বর্তমানে, বিশ্বব্যাপী 400 মিলিয়নেরও বেশি মানুষ ডায়াবেটিস মেলিটাস (DM) নিয়ে বসবাস করছে। এই সংখ্যা 2035 সালের মধ্যে 600 মিলিয়নে উন্নীত হবে বলে আশা করা হচ্ছে [1]। লিঙ্গ, জাতি, শিক্ষার স্তর, বা আর্থিক অবস্থা নির্বিশেষে ডিএম সমস্ত বয়সের মানুষকে প্রভাবিত করে [২]। DM রোগীদের মধ্যে, 20 শতাংশ ডায়াবেটিক কিডনি রোগে অগ্রসর হতে পারে (DKD) [3], যা জেনেটিক এবং পরিবেশগত উভয় কারণের দ্বারা প্রভাবিত বলে পরিচিত এবং মাইক্রোভাসকুলার এবং ম্যাক্রোভাসকুলার পরিবর্তন দ্বারা প্ররোচিত হয়, যার মধ্যে এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্স এবং হাইপারট্রফি এবং ফাইব্রোসিস জমা হয়। কিডনি গ্লোমেরুলি এবং ইন্টারস্টিটিয়াম [4,5]।

শুরুতে, ডিকেডি রোগীরা সাধারণত মাইক্রোঅ্যালবুমিনুরিয়া লক্ষণ দেখায়, প্রতিদিন 30 থেকে 300 মিলিগ্রাম অ্যালবুমিন নির্গত হয়; এটি ধীরে ধীরে ম্যাক্রোঅ্যালবুমিনুরিয়াতে বিকশিত হয়, পরবর্তী রোগের পর্যায়ে প্রতিদিন 300 মিলিগ্রামের বেশি অ্যালবুমিন নির্গত হয় [6]। ম্যাক্রোঅ্যালবুমিনুরিয়ায় আক্রান্ত DKD রোগীদের সর্বজনীন মৃত্যুর ঝুঁকির অনুপাত 1.83 বলে রিপোর্ট করা হয়েছে, নরমোয়ালবুমিনুরিয়া [7] রোগীদের ক্ষেত্রে 1.46 এর তুলনায়।

সামগ্রিকভাবে, বিপাকীয় প্রক্রিয়া, এপিজেনেটিক এবং ননপিজেনেটিক প্রক্রিয়া এবং ট্রান্সক্রিপশনাল রেগুলেশনের মধ্যে একটি জটিল ইন্টারপ্লে ডিকেডির বিকাশ এবং অগ্রগতির সাথে জড়িত, এবং শুধুমাত্র গত কয়েক বছরে সম্ভাব্য ওষুধগুলি চিহ্নিত করা হয়েছে, যেমন সোডিয়াম-গ্লুকোজ কোট্রান্সপোর্টার 2 (SGLT2) ইনহিবিটার যা হাইপোগ্লাইসেমিয়ার বিরুদ্ধে কার্যকরভাবে কাজ করতে পারে এবং কিডনির ফলাফল উন্নত করতে পারে [8,9]। এছাড়াও, এন্ডোথেলিন-1 (ET-1) ভাসোকনস্ট্রিকশন, কিডনিতে আঘাত, মেসাঞ্জিয়াল হাইপারপ্লাসিয়া, গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস, ফাইব্রোসিস এবং প্রদাহের সাথে যুক্ত হয়েছে এবং এইভাবে এন্ডোথেলিন রিসেপ্টর বিরোধীদের DKD এর সম্ভাব্য চিকিত্সা হিসাবে প্রস্তাব করা হয়েছে। 10]।

2. ডায়াবেটিস-মধ্যস্থ সেলুলার পরিবর্তনের উপর হাইপারগ্লাইসেমিয়ার প্রভাব

গ্লুকোজ পরিবহনকারীদের অনিয়ন্ত্রিত অভিব্যক্তির কারণে, বহির্কোষী গ্লুকোজের উচ্চ মাত্রা শেষ পর্যন্ত অন্তঃকোষীয় গ্লুকোজ ঘনত্ব [১১] বৃদ্ধি করবে, ফলে ফ্রুক্টোজ 6-ফসফেট এবং হেক্সোসামিন বিপাকীয় পথ [১২] থেকে গ্লুকোজ বন্ধ হয়ে যাবে।

অতএব, হাইপারগ্লাইসেমিয়া প্রায়শই উন্নত গ্লাইকেশন এন্ড প্রোডাক্ট (AGEs) এবং প্রতিক্রিয়াশীল অক্সিজেন প্রজাতির (ROS) উৎপাদন বাড়ায়, যা DKD এর বিকাশের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত। শর্করা এবং অ্যামিনো অ্যাসিড, লিপিড বা ডিএনএ হ্রাস করার মধ্যে ননএনজাইমেটিক গ্লাইকেশন প্রতিক্রিয়া দ্বারা AGEগুলি গঠিত হয় এবং উচ্চ মাত্রার ROS উত্পাদন [13] এর সাথে যুক্ত। ROS মাইটোকন্ড্রিয়াল অক্সিডেটিভ বিপাকের সময় এবং জেনোবায়োটিকস এবং সাইটোকাইনের সংস্পর্শে আসার পরে, NADPH অক্সিডেস, নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেস এবং জ্যান্থাইন অক্সিডেস [14] দ্বারা অনুঘটক প্রতিক্রিয়ার মাধ্যমে উত্পাদিত হয় এবং অত্যধিক ROS অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং কোষের ক্ষতির কারণ হবে। পূর্ববর্তী গবেষণায় দেখা গেছে যে AGEs এবং ROS এর উৎপাদন সীমিত করা কার্যকরভাবে DKD এর অগ্রগতিকে ধীর করে দেয় [15]।

এছাড়াও, ROS জানুস কিনেস সিগন্যাল ট্রান্সডিউসার এবং ট্রান্সক্রিপশন (JAK-STAT) পথের সক্রিয়কারী হিসাবে পরিচিত, এবং একটি মাউস ডায়াবেটিস মডেলের পরীক্ষায় দেখা গেছে যে গ্লোমেরুলার পডোসাইটগুলিতে JAK2 এর নির্বাচনী অভিব্যক্তি DKD এর কার্যকরী এবং রোগগত বৈশিষ্ট্যকে বাড়িয়েছে। [১৬]। তদুপরি, ডিকেডি রোগীদের কিডনি টিস্যুতে, একাধিক JAK-STAT পরিবারের সদস্যদের উল্লেখযোগ্যভাবে বর্ধিত প্রকাশের মাত্রা লক্ষ্য করা গেছে [17]।

উচ্চ-গ্লুকোজ অবস্থার অধীনে, ROS উচ্চ স্তরে উত্পাদিত হয় এবং এটি ডায়াবেটিক জটিলতা সৃষ্টি করতে পারে [18,19]। ROS এর অত্যধিক উত্পাদন প্রাথমিকভাবে ইলেকট্রন পরিবহন চেইন সক্রিয়করণ এবং মাইটোকন্ড্রিয়াতে NADH ডিহাইড্রোজেনেসের ইলেক্ট্রন ফুটোকে দায়ী করা হয় [20]। মাইটোকন্ড্রিয়াল নিয়ন্ত্রণ হারানো কিডনি স্বাস্থ্যকে প্রভাবিত করে যেহেতু মাইটোকন্ড্রিয়া হল ROS গঠন, অ্যাপোপটোসিস এবং বিপাকের প্রধান উৎস। এই ধরনের অতিরিক্ত ROS উৎপাদন ডিএনএ ক্ষতির কারণ হিসেবে পরিচিত [২১], এবং এর ফলে গ্লিসারালডিহাইড 3-ফসফেট ডিহাইড্রোজেনেস (G3PDH) বাধা দিতে পলি-ADP রাইবোজ পলিমারেজ-1 (PARP-1) সক্রিয়করণ প্ররোচিত হয় ) ফাংশন [22,23], যার ফলে গ্লাইকোলাইটিক মেটাবোলাইট জমা হয়।

এটি পরবর্তীকালে পলিওল, হেক্সোসামিন এবং ডায়াসিলগ্লিসারল (ডিএজি) এর সংশ্লেষণকে উদ্দীপিত করে, প্রোটিন কিনেস সি (পিকেসি) পাথওয়ের সক্রিয়করণ এবং AGEs [২৪] উৎপাদন করে। AGEs এবং তাদের RAGE রিসেপ্টরগুলির মধ্যে মিথস্ক্রিয়া আরও ROS-এর অতিরিক্ত উত্পাদন এবং NF-κB সক্রিয়করণকে উৎসাহিত করে, যা তারপরে প্রদাহ-সম্পর্কিত জিনের প্রকাশকে নিয়ন্ত্রণ করে, যার ফলে ইন্টারলেউকিন (IL)-6, টিউমার নেক্রোসিসের মাত্রা বৃদ্ধি পায় ফ্যাক্টর- (TNF-), এবং মনোসাইট কেমোট্র্যাক্ট্যান্ট প্রোটিন-1 (MCP-1) [25-27]। অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম (ইআর) স্ট্রেস এবং উচ্চ গ্লুকোজের মাত্রা দ্বারা প্ররোচিত প্রদাহজনক প্রক্রিয়াগুলির সাথে মিলিত হয়, নাইট্রিক অক্সাইড (NO) এর প্রাপ্যতা হ্রাস পায় এবং এনজিওজেনেসিস প্রতিবন্ধী হয়, যা কিডনিতে এন্ডোথেলিয়াল কর্মহীনতার কারণ হতে পারে [২৮]।

উচ্চ গ্লুকোজ স্তরের দ্বারা হেক্সোসামিন পথের সক্রিয়করণ সংকেত স্থানান্তর, জিন প্রতিলিপি, কোষের বেঁচে থাকা এবং প্রোটিসোম-মধ্যস্থ অবনতিকে প্রভাবিত করতে পারে এবং হাইপারগ্লাইসেমিয়া-প্ররোচিত ভাস্কুলার ক্ষতি [২৯] প্রচার করতে পারে। এটা জানা যায় যে উচ্চ রক্তের গ্লুকোজ এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্স (ECM) [30] এর সঞ্চয়কে উৎসাহিত করে এবং DKK1, ক্রেমেন-2 রিসেপ্টর, ট্রান্সফর্মিং গ্রোথ ফ্যাক্টর-বিটা (TGF-) এবং ফাইব্রোটিক ফ্যাক্টরগুলির প্রকাশকে নিয়ন্ত্রণ করে। কোষগুলি [৩১], যা শেষ পর্যন্ত গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ বাধাকে ক্ষতিগ্রস্থ করে ডিকেডি ঘটায়।
ডিকেডি এবং ডিএম রোগীদের প্রতিকূল কার্ডিওভাসকুলার ফলাফলের প্রতি বর্ধিত সংবেদনশীলতা রয়েছে বলে জানা যায়, আংশিকভাবে রেনিন-এনজিওটেনসিন-অ্যালডোস্টেরন সিস্টেম (RAAS) সক্রিয় হওয়ার কারণে। RAAS রক্তচাপ, লবণের ভারসাম্য এবং তরল হোমিওস্ট্যাসিস নিয়ন্ত্রণ করে [৩২], এবং ACE ইনহিবিটরস (ACEI) বা এনজিওটেনসিন রিসেপ্টর ব্লকার (এআরবি) সহ RAAS অবরোধ প্রায়শই হাইপারফিল্ট্রেশন অবস্থা সংশোধন করতে এবং রেনাল রোগের অগ্রগতি বিলম্বিত করতে ব্যবহৃত হয় [33]। হাইপারটেনশন (লিসিনোপ্রিল) এবং হাইপারগ্লাইসেমিয়া (এমপাগ্লিফ্লোজিন) নিয়ন্ত্রণ করে এমন ওষুধগুলিও হাইপারটেনশন-ত্বরিত প্রগতিশীল ডিকেডি [৩৪] এর মাউস মডেলে কিডনি রোগের শারীরবৃত্তীয় এবং হিস্টোপ্যাথোলজিকাল বৈশিষ্ট্যগুলিকে উন্নত করতে দেখানো হয়েছে। অধিকন্তু, N-acetyl-serylaspartyl-proline (Ac-SDKP), একটি প্রাকৃতিকভাবে ঘটে যাওয়া ইমিউনোমোডুলেটরি এবং এনজিওজেনিক পেপটাইডের সাথে চিকিত্সা যা প্রধানত মেপ্রিন- এবং প্রোলাইল অলিগোপেপটিডেস জড়িত এনজাইমেটিক হাইড্রোলাইসিসের মাধ্যমে উত্পাদিত হয়, এটি আংশিকভাবে অঙ্গ-প্রত্যঙ্গের ক্ষতির উন্নতি করতে দেখা গেছে এবং ফ্লা-অঙ্গের ক্ষয়ক্ষতি হ্রাস করে। ফাইব্রোসিস এবং এনজিওজেনেসিস প্রচার করা [35]।

প্রোটিনুরিয়ার মতো রেনাল ফলাফলের পরামিতিগুলিতে নির্বাচনী মিনারলোকোর্টিকয়েড রিসেপ্টর অ্যানট্যাগনিস্ট (এমআরএ) এপ্লেরেননের উপকারী প্রভাব কিছু সময়ের জন্য উল্লেখ করা হয়েছে, এবং ডিকেডি [36,37] এর ঝুঁকি কমাতে অ্যাডজেক্টিভ থেরাপি হিসাবে এমআরএগুলি বিকাশ করার চেষ্টা করা হচ্ছে। টাইপ 2 ডায়াবেটিসের চিকিত্সার জন্য সাধারণত ব্যবহৃত ডিপেপটাইডিল পেপটাইডেজ-4 (ডিপিপি-4) ইনহিবিটরগুলি বিভিন্ন প্রক্রিয়ার মাধ্যমে ডায়াবেটিক রেনাল ইনজুরি প্রতিরোধ করতেও দেখানো হয়েছে; উদাহরণস্বরূপ, লিনাগ্লিপটিন দ্বারা ডিপিপি-4-এর বাধা M1/M2 ম্যাক্রোফেজ অবস্থা নিয়ন্ত্রণের মাধ্যমে স্থূলতা-সম্পর্কিত ইনসুলিন প্রতিরোধ এবং প্রদাহ হ্রাস করে এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং ডায়াবেটিক রেনাল ইনজুরি [38] কমাতে আরও সক্ষম হয়েছিল।

গ্লাইকোসুরিয়া অসমোটিক ডায়ুরেসিসকে প্ররোচিত করে এবং সাধারণত ডিএম রোগীদের ক্ষেত্রে দেখা যায় যখন ফিল্টার করা গ্লুকোজের পরিমাণ রেনাল টিউবুলার রিঅ্যাবসর্পশনের ক্ষমতা ছাড়িয়ে যায়। SGLT2 ইনহিবিটর হল এক শ্রেণীর ওষুধ যা নেফ্রনের অপরিহার্য শারীরবৃত্তীয় পরিবর্তন করে এবং কিডনিকে প্রস্রাবের মাধ্যমে শরীর থেকে চিনি অপসারণ করতে প্ররোচিত করে রক্তে শর্করার পরিমাণ কমাতে পারে। SGLT2 ইনহিবিটরগুলি SIRT3 এর কার্যকারিতা পুনরুদ্ধার করতেও সাহায্য করতে পারে, একটি মাইটোকন্ড্রিয়াল এনএডি প্লাস-নির্ভর ডেসিটাইলেস যা এপিথেলিয়াল-মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন (EMT) এবং রেনাল ফাইব্রোসিস [39] বাধা দিতে পারে, যা উচ্চ গ্লুকোজ মাত্রা দ্বারা দমন করা হয়। ইনহিবিটরগুলির সাথে চিকিত্সা যা অ্যাসিটিলেশন-মধ্যস্থ STAT3 বাইন্ডিংকে ব্লক করে তা ডিবি/ডিবি ডায়াবেটিক মাউস মডেলগুলিতে প্রোটিনুরিয়া এবং কিডনির ক্ষতি কমাতেও দেখানো হয়েছে।

3. DKD এর সাথে যুক্ত জেনেটিক পথ

গ্লোমেরুলি হল কিডনির মৌলিক ফিল্টারিং ইউনিট এবং এতে কৈশিক রক্তনালীর গঠন থাকে যা প্লাজমা ফিল্টার করে প্রস্রাব তৈরি করতে পারে [৪০]। প্রতিটি গ্লোমেরুলাসে মেসাঞ্জিয়াল কোষ, পডোসাইট, টিউবুলার কোষ এবং বেসমেন্ট মেমব্রেন থাকে, এগুলি সবই স্বাভাবিক পরিস্রাবণ ফাংশন বজায় রাখতে একসাথে কাজ করে (চিত্র 1)। মেসাঞ্জিয়াল কোষগুলি একটি গ্লোমেরুলাসের সমস্ত কোষের 30-40 শতাংশের জন্য দায়ী [৪১] এবং বেসমেন্ট মেমব্রেনে আটকে থাকা রক্ত ​​থেকে ইমিউন কমপ্লেক্স এবং প্রোটিন সমষ্টিগুলি অপসারণের জন্য দায়ী [৪২]।

চিত্র 1. ডায়াবেটিক কিডনি রোগে প্রোটিনুরিয়ার বৈশিষ্ট্যগত গ্লোমেরুলার পরিবর্তন এবং প্রক্রিয়া। ডায়াবেটিক কিডনি রোগের (DKD) বৈশিষ্ট্যগত গ্লোমেরুলার পরিবর্তনগুলির মধ্যে রয়েছে গ্লোমেরুলার বেসমেন্ট মেমব্রেন (GBM) ঘন হওয়া এবং মেসাঞ্জিয়াল প্রসারণ (মেসাঞ্জিয়াল ম্যাট্রিক্স বৃদ্ধি এবং হাইপারট্রফির কারণে মেসাঞ্জিয়াল কোষের আকার বৃদ্ধির কারণে)। এই পরিবর্তনগুলি হাইপারগ্লাইসেমিয়া দ্বারা চালিত হয় এবং শেষ পর্যন্ত প্রোটিনুরিয়ার দিকে পরিচালিত করতে পারে যদি তা ঠিক না করা হয়। ড্যাশড তীরগুলি মেসাঞ্জিয়াল প্রসারণ নির্দেশ করে যা গ্লোমেরুলার হাইপারফিল্ট্রেশনের দিকে পরিচালিত করে।

পডোসাইট হল অত্যন্ত বিশেষায়িত এপিথেলিয়াল কোষ যা বেসমেন্ট মেমব্রেনের বাইরের পৃষ্ঠকে আবৃত করে [৪৩], এবং প্রাপ্তবয়স্কদের মধ্যে, তারা শেষ পর্যন্ত আলাদা হয় এবং প্রতিলিপি করে না। ফলস্বরূপ, পডোসাইটের 20 শতাংশেরও বেশি ক্ষতি বা গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ বাধা কাঠামোর ক্ষতি অপরিবর্তনীয়ভাবে একটি গ্লোমেরুলাসকে ক্ষতি করতে পারে এবং প্রোটিনুরিয়ার দিকে পরিচালিত করতে পারে [44]। এটা জানা যায় যে হাইপারগ্লাইসেমিয়া অ্যাপোপটোসিস, গ্লোমেরুলার বেসমেন্ট মেমব্রেনের বিচ্ছিন্নতা এবং গ্লোমেরুলার পডোসাইটের ক্ষতি, মেসাঞ্জিয়াল হাইপারট্রফি, ম্যাট্রিক্স জমা, এবং বেসমেন্ট মেমব্রেন পুরু হয়ে যেতে পারে, প্রাথমিক DKD [45] এর সমস্ত বৈশিষ্ট্য, এবং শেষ পর্যন্ত ফাইব্রোরোসিসে অগ্রসর হতে পারে। এবং প্রোটিনুরিয়া [৪৬] (চিত্র 1)।

3.1। গ্লোমেরুলার ফাইব্রোসিসে হাইপারগ্লাইসেমিয়ার ভূমিকা

দীর্ঘমেয়াদী আঘাত এবং অস্বাভাবিক ক্ষত নিরাময় প্রক্রিয়া, সেইসাথে অত্যধিক বহিরাগত ম্যাট্রিক্স জমা, রেনাল ফাইব্রোসিসের প্রধান চালক গঠন করে। মায়োফাইব্রোব্লাস্টগুলিকে রেনাল ফাইব্রোসিসে প্রাথমিকভাবে সক্রিয় ফাইব্রোব্লাস্ট ফেনোটাইপ বলে মনে করা হয় [৪৭], এবং মায়োফাইব্রোব্লাস্টগুলির বেশ কয়েকটি পরিচিত উত্স ম্যাট্রিক্স তৈরি করে, যার মধ্যে রয়েছে সক্রিয় আবাসিক ফাইব্রোব্লাস্ট, ডিফারেনসিয়েটেড পেরিসাইট, রিক্রুটেড সার্কুলেটিং ফাইব্রোব্লাস্ট, এবং মেসেনকাইমাল কোষ থেকে ট্রান্সফরমেড ম্যাট্রিক্স ফাইব্রোব্লাস্ট। EMT এর মাধ্যমে কোষ, বা এন্ডোথেলিয়াল কোষ (EC) থেকে এন্ডোথেলিয়াল-মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন (EndMT) [48] এর মাধ্যমে রূপান্তরিত হয়। উপরন্তু, প্রদাহজনক কোষ এবং সাইটোকাইনস, সেইসাথে সম্পর্কিত সংকেত পথ, সমস্ত ফাইব্রোব্লাস্ট অ্যাক্টিভেশনে প্রধান ভূমিকা পালন করে [৪৯]।

গ্লোমেরুলার মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের ঘন ফাইব্রোসিস, বিশেষ করে মেসাঞ্জিয়াল কোষ, DKD-এর একটি বৈশিষ্ট্য, এবং মেসাঞ্জিয়াল কোষগুলির ফাইব্রোসিস TGF- 1 সংকেত পথের সক্রিয়করণের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত, যা ফাইব্রোব্লাস্ট অ্যাক্টিভেশন এবং ফাইব্রোটিকের অস্বাভাবিক সংশ্লেষণকে উৎসাহিত করে। মেসেঞ্জিয়াল কোষে ম্যাট্রিক্স [50]।

উপরন্তু, TGF- 1 রেনাল কোষের বিস্তার এবং পার্থক্য, এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্সের সংশ্লেষণ [51] এবং রেনাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল সেল ইএমটি প্রচার করে, যা টিউবুলোইনটারস্টিশিয়াল ফাইব্রোসিস [52,53] এর বিকাশের জন্য অপরিহার্য। সম্ভবত, মেসাঞ্জিয়াল কোষ, এন্ডোথেলিয়াল কোষ এবং পডোসাইটের এই প্রতিকূল পরিবর্তনগুলি পরস্পর সম্পর্কিত হতে পারে এবং হাইপারগ্লাইসেমিয়া এন্ডএমটি ট্রিগার করার জন্য পডোসাইট-গ্লুকোকোর্টিকয়েড রিসেপ্টর সিগন্যালিং পথকে ব্যাহত করে এবং DM-তে গ্লোমেরুলার ফাইব্রোসিস সৃষ্টি করে।

গ্লোমেরুলার ফাইব্রোসিস Wnt/ -catenin সংকেত সক্রিয়করণের সাথেও যুক্ত, যা TGF- 1-মেসাঞ্জিয়াল কোষে মধ্যস্থিত ফাইব্রোসিসকে সংশোধিত করে [54] এবং গ্লাইকোজেন সিন্থেস কিনেস সক্রিয় করতে পারে-3 (GSK-3) সংকেত [55] এবং মেসাঞ্জিয়াল কোষগুলির অ্যাপোপটোসিস প্ররোচিত করে [56]। পূর্বের একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে GSK-3 ফসফোরিলেশন ফাইব্রোব্লাস্ট সক্রিয়করণ এবং ইঁদুরের ফাইব্রোসিসের বিকাশকে হ্রাস করেছে, কিন্তু Wnt/ -catenin সংকেত এটিকে [57] বাধা দিতে কাজ করেছে। পর্যায়ক্রমে, DKK1 দ্বারা Wnt সিগন্যালিং-এর বাধা-ক্যাটেনিন ফসফোরিলেশন এবং অ্যাটেনুয়েটেড TGF- 1 এক্সপ্রেশন মেসাঞ্জিয়াল কোষের ফাইব্রোসিস হ্রাস করে [৩১]।

DKD-এর সাথে জড়িত আরেকটি ফ্যাক্টর হল ক্যানাবিনয়েড রিসেপ্টর 1 (CB1R) [55], যা হরমোন রিসেপ্টর peroxisome proliferator-activated receptor 2 (PPAR 2) এর অভিব্যক্তিকে সক্রিয় করে; পরবর্তীতে PPAR 2-এর সাথে অ্যাডিপোসাইট-নির্দিষ্ট পারমাণবিক হরমোনের আবদ্ধতা তখন aP2, FGF1, FGF21 এবং CD36 সহ অ্যাডিপোজেনেসিসের সাথে জড়িত জিনের প্রতিলিপি সক্রিয় করে এবং লিপিড বিপাকের ইনসুলিন সংবেদনশীলতাকে উৎসাহিত করে [৫৬]। পূর্ববর্তী একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে পিপিএআর-এর অত্যধিক এক্সপ্রেশন বিপাকীয় সিন্ড্রোমের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে সম্পর্কিত, যার ফলে লিপিড বিপাকের পরিবর্তন এবং শরীরের চর্বি জমে যা ডিকেডিকে প্ররোচিত করে এবং রোগের তীব্রতা বৃদ্ধি করে [57]।

হাইপারগ্লাইসেমিক অবস্থার অধীনে, CB1R বিপাককে প্রতিকূলভাবে প্রভাবিত করে এবং ডিকেডিকে বাড়িয়ে তুলতে ইনসুলিন প্রতিরোধ ক্ষমতা বাড়ায়। CB1R ডিকেডিকে খারাপ করার জন্য কিডনি ফাইব্রোসিসের সাথে যুক্ত প্রোটিনের অভিব্যক্তিকেও প্রচার করে, যার মধ্যে রয়েছে রাস এবং ইআরকে সিগন্যালিং, ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর সি-জুন, প্রদাহ নিয়ন্ত্রক SOCS3, এবং প্রোইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনস IL-1 এবং ফাইব্রোটিক ম্যাট্রিক্স ফাইব্রোসিস। [৫৮]।

3.2। হাইপারগ্লাইসেমিয়া-প্ররোচিত গ্লোমেরুলার ডিসফাংশন এবং প্রোটিনুরিয়া

প্রোটিনুরিয়া হল প্রস্রাবে প্রোটিনের মাত্রা বৃদ্ধির একটি অবস্থা এবং এটি কিডনির ক্ষতির লক্ষণ। এটি জানা যায় যে হাইপারগ্লাইসেমিয়া-প্ররোচিত মাইটোকন্ড্রিয়া বিদারণ প্রোটিনুরিয়া সৃষ্টি করতে এবং পডোসাইট এবং কিডনি মাইক্রোভাসকুলার এন্ডোথেলিয়াল কোষগুলিতে অ্যাপোপটোসিসকে উন্নীত করতে ROS-এর উত্পাদনকে বাড়িয়ে তোলে [59,60]। এই প্রক্রিয়াটি ডায়নামিন-সম্পর্কিত প্রোটিন দ্বারা মধ্যস্থতা করা হয়-1 (Drp1) [59], এবং পূর্ববর্তী একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে মাইটোকন্ড্রিয়ায় Drp1 স্থানান্তর ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে মধ্যস্থতা করা হয় এবং প্রোটিন কাইনেজ 1 (রো-সম্পর্কিত কয়েলড-কয়েল দ্বারা নিয়োগ করা হয়) ROCK1) [59], এইভাবে ব্যাখ্যা করে যে কেন ডায়াবেটিক ইঁদুরে ROCK1-এর অভিব্যক্তি গ্লোমেরুলার অ্যাপোপটোসিস এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল ROS উৎপাদনকে উৎসাহিত করে।

উপরন্তু, গ্লোমেরুলার এন্ডোথেলিয়াল কোষে রেনাল হেজহগ ইন্টারেক্টিং প্রোটিন (Hhip) এর হাইপারগ্লাইসেমিয়া-প্ররোচিত অভিব্যক্তি এই ধরনের কোষগুলির ফাইব্রোসিস এবং অ্যাপোপটোসিসে অবদান রাখতে পারে [৬১], এবং ডায়াবেটিক ইঁদুর এবং মানুষের প্রাথমিক ডিকেডিতেও হিপের মাত্রা বৃদ্ধি পায়, এমনকি আগেও। মাইক্রোঅ্যালবুমিনুরিয়ার বিকাশ [62]। মাইটোকন্ড্রিয়াল ফিশন ছাড়াও, নচ সিগন্যালিং পাথওয়ের সক্রিয়করণ প্রোটিনুরিয়া সহ গ্লোমেরুলার রোগের বিকাশের জন্য পরিচিত। একটি সমীক্ষায় দেখা গেছে যে Notch1 এর অন্তঃকোষীয় ডোমেন পডোসাইট অ্যাপোপটোসিস প্ররোচিত করতে ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়াল গ্রোথ ফ্যাক্টর (ভিইজিএফ) সক্রিয় করে এবং প্রোটিনুরিয়া সৃষ্টি করে [63]। পূর্ববর্তী একটি গবেষণায় আরও দেখা গেছে যে এই পথের বাধা প্রোটিনুরিয়া [64] সহ ইঁদুরকে রক্ষা করে।

প্রোটিনুরিয়া সম্পর্কিত অন্যান্য সংকেত পথের মধ্যে রয়েছে Wnt/ -catenin পথ; DKD রোগীদের এবং DKD মাউস মডেলের পডোসাইটগুলিতে Wnt/ -catenin ট্রান্সক্রিপ্ট এবং প্রোটিনের উন্নত অভিব্যক্তি পরিলক্ষিত হয়েছে, যখন ট্রান্সজেনিক ইঁদুরের পডোসাইটগুলিতে Wnt/ -catenin জিনের স্থিতিশীল অভিব্যক্তি অ্যালবুমিনুরিয়াকে প্ররোচিত করতে দেখানো হয়েছে [65]।

এছাড়াও, এমটিওআর-এর হাইপারঅ্যাক্টিভেশন পডোসাইট হাইপারট্রফি এবং পডোসাইটের অ্যাপোপটোসিসকে প্ররোচিত করতে পরিচিত, যা গ্লোমেরুলার রোগ এবং প্রোটিনুরিয়া [66,67] বাড়িয়ে তোলে। এটাও জানা যায় যে নেফ্রিন এক্সপ্রেশন হ্রাস হাইপারগ্লাইসেমিয়া-প্ররোচিত অ্যালবুমিনুরিয়া [68,69] এর সাথে জড়িত। নেফ্রিন হল একটি ট্রান্সমেমব্রেন প্রোটিন যার এক্সট্রা সেলুলার ডোমেইন রয়েছে যা পডোসাইটের পাদদেশের প্রক্রিয়াগুলিকে সংযুক্ত করে এবং রেনাল ফিল্টারেশন বাধার সঠিক কার্যকারিতার জন্য অপরিহার্য। পডোসাইটগুলির একটি জটিল অ্যাক্টিন সাইটোস্কেলটন আর্কিটেকচার রয়েছে বলে জানা যায়, এবং অ্যাক্টিন সাইটোস্কেলটনের পুনর্বন্টন এবং এই স্থাপত্যের ব্যাঘাত নেফ্রিন অভিব্যক্তি [70] হ্রাস করতে পরিচিত; উদাহরণস্বরূপ, Rac1 এবং Cdc42 অ্যাক্টিন সাইটোস্কেলটনের গতিশীলতা নিয়ন্ত্রণ করতে পরিচিত [71], এবং তাদের জিন মুছে ফেলার ফলে নেফ্রিন এক্সপ্রেশন কমানো এবং ইঁদুরগুলিতে অ্যালবুমিনুরিয়া প্ররোচিত করা দেখা গেছে [72]।

3.3। রেনাল টিউবুলার সেল ফাইব্রোসিসে হাইপারগ্লাইসেমিয়া এবং অ্যালবুমিনুরিয়া

ডিকেডি রেনাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল কোষের ফাইব্রোসিসের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত [73], যা রেনাল টিউবুলের বাইরের স্তরে অবস্থিত এপিথেলিয়াল কোষ যা প্রস্রাবের গ্লুকোজ, অ্যামিনো অ্যাসিড এবং অন্যান্য পদার্থগুলিকে পুনরায় শোষণ করতে কাজ করে [74]। পূর্ববর্তী একটি গবেষণায় দেখা গেছে যে উচ্চ গ্লুকোজ বা অ্যালবুমিন মাত্রার সংস্পর্শ রেনাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল সেল ফাইব্রোসিসকে প্ররোচিত করতে পারে এবং এটি MCP-1, PAI-1, এবং TGF{{4} এর বর্ধিত অভিব্যক্তির সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত ছিল। } হাইপারগ্লাইসেমিয়া-প্ররোচিত ROS উৎপাদনের ফলে [75]; রেনাল ফাইব্রোসিস প্রতিরোধ করা যেতে পারে যদি এই প্রোফাইব্রোটিক জিনগুলিকে দমন করা হয় [76]।

উপরন্তু, রেনাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল কোষের ফাইব্রোসিস অ্যালবুমিনুরিয়ার সাথে ঘনিষ্ঠভাবে সম্পর্কিত, যা ফলস্বরূপ উদ্ভাসিত প্রোটিন প্রতিক্রিয়া সক্রিয় করে [৭৭] অ্যাপোপটোসিসকে প্ররোচিত করে [৭৮]। অ্যাপোপটোসিসের বাধা নলাকার এপিথেলিয়াল কোষগুলিতে অটোফ্যাজি বাড়িয়ে তুলতে পারে [79], যার ফলে প্রদাহ এবং ফাইব্রোসিস আরও খারাপ হয় [80,81]। হাইপারগ্লাইসেমিয়া রেনাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল কোষগুলি তাদের পোলারিটি হারাতে পারে এবং স্থানান্তর এবং আক্রমণাত্মক বৈশিষ্ট্যগুলি অর্জন করতে পারে [৮২], যার ফলে ফাইব্রোনেক্টিন এবং মসৃণ পেশী অ্যাক্টিন (-এসএমএ) এর প্রকাশ বৃদ্ধি পায় এবং ফাইব্রোসিস সৃষ্টি করতে ই-ক্যাডেরিনের প্রকাশ হ্রাস পায়।

3.4। ডায়াবেটিস-সম্পর্কিত রেনাল ফাইব্রোসিসে এন্ডোথেলিয়াল কোষের কর্মহীনতা

ফাইব্রোসিস যেকোন ইটিওলজির প্রগতিশীল দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের বৈশিষ্ট্য এবং অবশেষে কিডনি ব্যর্থতার দিকে পরিচালিত করে (চিত্র 2)। সম্প্রতি, রেনাল ফাইব্রোসিস নিয়ন্ত্রণ করে এমন বেশ কয়েকটি নতুন সিগন্যালিং অণু রিপোর্ট করা হয়েছে। Glucocorticoid রিসেপ্টর (GR) হল একটি পারমাণবিক হরমোন রিসেপ্টর যা স্টেরয়েড হরমোনগুলির মধ্যস্থতা করে এবং সাধারণত কিডনি সহ বেশিরভাগ কোষে প্রকাশ করা হয়। কার্ডিওভাসকুলার এবং রেনাল রোগে গ্লুকোকোর্টিকয়েডের ভূমিকা জটিল। এন্ডোথেলিয়াল জিআর সেপসিস এবং এথেরোস্ক্লেরোসিসের মডেলগুলিতে ভাস্কুলার প্রদাহের একটি নেতিবাচক নিয়ন্ত্রক [83,84]। এন্ডোথেলিয়াল জিআর হারানো Wnt সিগন্যালিং পথের আপগ্র্যুলেশনকে প্ররোচিত করতে পারে, যা ফলস্বরূপ রেনাল ফাইব্রোসিস [85] প্রচার করে। সুতরাং, এন্ডোথেলিয়াল জিআর ডায়াবেটিসের একটি অপরিহার্য অ্যান্টিফাইব্রোটিক অণু।

চিত্র 2. রেনাল ফাইব্রোসিসে এন্ডোথেলিয়াল কোষের কর্মহীনতা। AcSDKP: N-acetyl-seryl-aspartyl-proline; ECM: এক্সট্রা সেলুলার ম্যাট্রিক্স; এন্ডএমটি: এন্ডোথেলিয়াল থেকে মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন; FGFR: ফাইব্রোব্লাস্ট গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর; জিআর: গ্লুকোকোর্টিকয়েড রিসেপ্টর; GRE: গ্লুকোকোর্টিকয়েড প্রতিক্রিয়া উপাদান; TGF-: রূপান্তরকারী বৃদ্ধির ফ্যাক্টর-; MAP4K4: মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস কিনেস কিনেস 4. লাল SIRT3 ঘাটতি নির্দেশ করে এবং কালো SIRT3 পর্যাপ্ততা নির্দেশ করে। ↑: অভিব্যক্তি স্তর বৃদ্ধি; ↓: অভিব্যক্তি স্তরে হ্রাস।

কম STAT3 সক্রিয়করণ ক্ষমতা সহ ট্রান্সজেনিক ইঁদুরগুলি কম প্রোটিনুরিয়া, মেসাঞ্জিয়াল প্রসারণ, কোষের বিস্তার, ম্যাক্রোফেজ অনুপ্রবেশ, প্রদাহ এবং অস্বাভাবিক ম্যাট্রিক্স সংশ্লেষণ দেখায় যখন ডায়াবেটিসের জন্য স্ট্রেপ্টোজোটোসিন দিয়ে চিকিত্সা করা হয় [86]। মাইটোকন্ড্রিয়াল এসআইআরটি 3 হল একটি এনএডি প্লাস-নির্ভর ডিসিটাইলেজ, যা মূলত বার্ধক্যজনিত রোগ প্রতিরোধে অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট কার্যকলাপ প্রয়োগ করে [৮৭]। SIRT3 এর ঘাটতি প্রতিবন্ধী ইনসুলিন নিঃসরণ, রেনাল ফাইব্রোসিস, বর্ধিত মাইটোকন্ড্রিয়াল প্রোটিন অ্যাসিটাইলেশন এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল অক্সিডেটিভ স্ট্রেস বৃদ্ধির কারণ হতে পারে [৮৮]। SIRT1 সেলুলার এনএডি প্লাস ব্যবহার করে মাইটোকন্ড্রিয়াল বায়োজেনেসিস, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, প্রদাহজনক অ্যাপোপটোসিস এবং অটোফ্যাজিতে জড়িত বিভিন্ন প্রোটিনকে ডিসিটাইলেট করতে। SIRT1 সক্রিয়করণের মাধ্যমে acetylation-NF-κB এর বাধা ডায়াবেটিক ইঁদুরের কিডনির প্রদাহকে উন্নত করে [৮৯]।

হাইপারগ্লাইসেমিক অবস্থার অধীনে, AMPK/SIRT1/PGC-1 এর ডাউনরেগুলেশন হাইপারট্রফি, ROS, এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল এবং অটোফ্যাজি ডিসফাংশনকে প্ররোচিত করে, এগুলি সবই DKD এর বিকাশকে উন্নীত করে। AMPK সেলুলার NAD প্লাস মাত্রা [90] বৃদ্ধি করে SIRT1 কে আপ-রেগুলেট করে, এবং AMPK এবং SIRT1 উভয়কেই আন্তঃকোষীয় শক্তি সেন্সর হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে, যা যথাক্রমে AMP/ATP এবং NAD প্লাস/NADH অনুপাত সনাক্ত করে এবং প্রতিক্রিয়া জানায় এবং শক্তি ব্যয়ের অধীনে সক্রিয় করা হয়। শর্ত এবং DM মধ্যে নিষ্ক্রিয় [91].

এটি আরও জানা যায় যে এফজিএফ (ফাইব্রোব্লাস্ট গ্রোথ ফ্যাক্টর) সিগন্যালিং এন্ডোথেলিয়াল বাধা ফাংশন এবং এন্ডোথেলিয়াল কোষের বেঁচে থাকা সম্পর্কিত এফজিএফআর [92] এর সাথে আবদ্ধ হওয়ার মাধ্যমে বজায় রাখে। AcSDKP–FGFR1–MAP4K4 অক্ষের এন্ডএমটি-সম্পর্কিত ফাইব্রোটিক ডিসঅর্ডার [93] মোকাবেলায় গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা রয়েছে এবং, AcSDKP-এর লক্ষ্য হিসাবে, এন্ডোথেলিয়াল FGFR1 একটি অ্যান্টিফাইব্রোটিক কোর অণু [94] হিসাবে অপরিহার্য।

4. অস্বাভাবিক ট্রান্সক্রিপশনাল রেগুলেশন ডিকেডির দিকে পরিচালিত করে

ট্রান্সক্রিপশনাল রেগুলেশন সেলুলার হোমিওস্টেসিস রক্ষণাবেক্ষণের জন্য গুরুত্বপূর্ণ। যাইহোক, হাইপারগ্লাইসেমিয়া ট্রান্সক্রিপশনভাবে নির্দিষ্ট জিনের অভিব্যক্তিকে প্ররোচিত করার জন্য পরিচিত, যা হাইপারগ্লাইসেমিয়া নিয়ন্ত্রণের পরেও গঠনমূলকভাবে প্রকাশ পায় এবং এটি ডিকেডি রোগীদের কিডনি ক্ষতিতে অবদান রাখতে পারে [৯৫]। এই বিভাগটি বর্ণনা করে কিভাবে ট্রান্সক্রিপশনাল রেগুলেশন ডিকেডিকে প্রভাবিত করে।

4.1। ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর এবং DKD এর অনিয়ম

ট্রান্সক্রিপশনের কারণগুলি ট্রান্সক্রিপশন নিয়ন্ত্রণ করতে প্রবর্তকদের নির্দিষ্ট অনুক্রমের সাথে আবদ্ধ হয় এবং, উচ্চ-গ্লুকোজ অবস্থার অধীনে, ট্রান্সক্রিপশন নিয়ন্ত্রণ করার জন্য অনেক সংকেত ট্রান্সডাকশন পথ সক্রিয় করা হয়, যা ফলস্বরূপ DKD-এর বিকাশকে প্রভাবিত করতে পারে। এটা সুপরিচিত যে Wnt সিগন্যালিং সমালোচনামূলকভাবে পডোসাইট ফাইব্রোসিসের সাথে জড়িত [96]; উদাহরণস্বরূপ, উচ্চ গ্লুকোজ Wnt সংকেত ট্রান্সডাকশন পথকে সক্রিয় করতে পরিচিত, যা -ক্যাটেনিন-এর ফসফোরিলেশনের দিকে পরিচালিত করে। Phosphorylated -catenin তারপর Snail1, MMP-7, এবং Fsp1-এর ট্রান্সক্রিপশন সক্রিয় করে এবং পডোসাইট ফাইব্রোসিস [97] ঘটানোর জন্য পডোসাইট ডিফারেনশিয়ান এবং মেসেনকাইমাল ট্রান্সফরমেশনকে উৎসাহিত করে। কডাল-টাইপ হোমিওবক্স ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর 2 (CDX2) সিস্টিক ফাইব্রোসিস ট্রান্সমেমব্রেন কন্ডাক্টেন্স রেগুলেটর (CFTR) এর ট্রান্সক্রিপশন এবং এক্সপ্রেশন সক্রিয় করতে পারে Wnt সংকেতকে দমন করতে এবং ফাইব্রোসিস [98] প্রতিরোধ করতে, এবং একটি প্রাথমিক গবেষণায় দেখা গেছে যে CDX2 এর অভিব্যক্তি রেনাল টিউবুলারে উন্নতি করেছে। ডিকেডি রোগী এবং একটি মাউস ডিকেডি মডেল [98]।

মায়োফাইব্রোব্লাস্টগুলি সক্রিয় করার কারণে টিউবুলোইনটারস্টিশিয়াল ফাইব্রোসিসে ROS একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে [99]। একটি অ্যান্টিঅক্সিডেটিভ ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর, NF-E2-সম্পর্কিত ফ্যাক্টর 2 (NRF2), অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, প্রদাহ এবং অ্যাপোপটোসিস বাড়াতে গ্লুটাথিয়ন পারক্সিডেস 2 (GPX2) এর ট্রান্সক্রিপশন সক্রিয় করতে পরিচিত, যা রেনাল ফাইব্রোসিসের সাথে স্থায়ী আঘাতের দিকে পরিচালিত করে। এবং DKD [100]। NRF2 গঠনগতভাবে প্রকাশ করা হয়; যাইহোক, এটি এনআরএফ2- কেলচ-এর মতো ইসিএইচ-সম্পর্কিত প্রোটিন 1 (Keap1) দ্বারা ইউবিকুইটিন-প্রোটিসোম পাথওয়ে [101] দ্বারা অবনমিত হয়। যেহেতু Keap1-এ প্রতিক্রিয়াশীল সিস্টাইনের অবশিষ্টাংশ রয়েছে যা সেলুলার অক্সিডেটিভ স্ট্রেস বোঝার জন্য অক্সিডেন্ট এবং ইলেক্ট্রোফাইলের সাথে অ্যাডাক্ট তৈরি করতে পারে, তাই NRF2 অক্সিডেটিভ স্ট্রেস পরিস্থিতিতে স্থিতিশীল হয়। NRF2 অক্সিডেটিভ স্ট্রেস [102] মোকাবেলায় জিন এনকোডিং গ্লুটাথিয়ন এবং এনএডিপিএইচ সক্রিয় করে অক্সিডেটিভ আঘাত থেকে রেনাল কোষগুলিকে রক্ষা করার জন্য একটি কেন্দ্রীয় ভূমিকা পালন করে এবং এনএডিপিএইচ উত্পাদনের মাধ্যমে পেন্টোজ ফসফেট পথকে আরও সক্রিয় করতে পারে, যা পুনঃপ্রতিরোধের সাথে যুক্ত হতে পারে। ক্ষতি [102]।

FoxO1 হল আরেকটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর যা DKD এর সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত। FoxO1 দ্বারা নিয়ন্ত্রিত অনেক জিন রেনাল টিউবুলোইন্টারস্টিশিয়াল ফাইব্রোসিস এবং অ্যাপোপটোসিস প্রতিরোধ করতে পরিচিত, উভয়ই ডিকেডি [103] এর প্যাথোজেনেসিসে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে। এটা জানা যায় যে উচ্চ গ্লুকোজ কিডনিতে FoxO1 ফসফোরিলেশনকে উৎসাহিত করে [১০৪] গ্লুকোনওজেনেসিস এবং গ্লাইকোজেনোলাইসিসের সাথে জড়িত জিনের প্রতিলিপি সক্রিয় করতে, যার ফলে প্রোটিনুরিয়া এবং রেনাল ফাইব্রোসিস [১০৫] হয়। প্রাকৃতিক যৌগ বা সিন্থেটিক ওষুধের দ্বারা FoxO1 এর কার্যকারিতা বাধা দেওয়াকে একটি উচ্চ-গ্লুকোজ পরিবেশে রেনাল কোষের ক্ষতি কমানোর জন্য দেখানো হয়েছিল [106]। Dachshund homolog 1 (DACH1) হল আরেকটি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর যা DKD এর সাথে সম্পর্কিত। DACH1 পডোসাইটে ট্রান্সক্রিপশন দমন করার জন্য প্যাক্স ট্রান্সঅ্যাক্টিভেশন-ডোমেন ইন্টারেক্টিং প্রোটিন (PTIP) নিয়োগ করে; এর জন্য DACH1 সিকোয়েন্স-নির্দিষ্ট ডিএনএ বাইন্ডিং প্রয়োজন এবং NELL2 এর ট্রান্সক্রিপশন সক্রিয় করতে K4 এ হিস্টোন H3 এর মেথিলেশন কমায় এবং পডোসাইটের আঘাত [107] বৃদ্ধি করে।

4.2। ডিকেডিতে ক্রপেল-লাইক ফ্যাক্টর দ্বারা নিয়ন্ত্রিত জিনের প্রভাব

Krϋppel-like factors (KLFs) হল ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলির একটি গ্রুপ যাতে অন্তত 27টি প্রোটিন অন্তর্ভুক্ত থাকে। KLF2, KLF4, KLF5, KLF6 এবং KLF15 সহ এই KLF সদস্যদের মধ্যে অনেকেই ফাইব্রোসিস প্রতিরোধের জন্য গ্লোমেরুলার এন্ডোথেলিয়াল কোষ বা পডোসাইটগুলিতে জিন সক্রিয় করতে পরিচিত; যদিও KLF 10 কিডনির উপর ক্ষতিকর প্রভাব ফেলে বলে মনে হচ্ছে [108-115]। DKD-তে KLF-এর সম্পৃক্ততা নিম্নলিখিত উপধারায় বিশদভাবে বর্ণনা করা হয়েছে।

4.2.1। কেএলএফ-এর রেনোপ্রোটেক্টিভ প্রভাব

KLF2 একটি টাইট জংশন প্রোটিন সক্রিয় করে, অক্লুডিন, এন্ডোথেলিয়াল কোষের মধ্যে ফাঁক তৈরি করতে এবং এন্ডোথেলিয়াল বাধার অখণ্ডতা বজায় রাখতে [116]। উচ্চ-গ্লুকোজ অবস্থার অধীনে, KLF2 এর অভিব্যক্তি FoxO1 [117] দ্বারা দমন করা হয়, যা গ্লোমেরুলার এন্ডোথেলিয়াল কোষ এবং পডোসাইটের ক্ষতি করে [113]।

KLF4 এক্সপ্রেশন স্বাভাবিক অবস্থায় কিডনিকে রক্ষা করার জন্য নেফ্রিন প্রোমোটার এবং অন্যান্য এপিথেলিয়াল মার্কার [111] এর প্রোমোটারগুলিতে GpC মেথিলেশন হ্রাস করে, তবে KLF4 মেসেঞ্জার RNA মাত্রা কমাতে এবং ম্যাক্রোফেজ মাইগ্রেশন ইনহিবিটরি ফ্যাক্টরের অভিব্যক্তি বাড়াতে উচ্চ গ্লুকোজের মাত্রা লক্ষ্য করা গেছে। MIF) এবং MCP-1, TGF- 1 দ্বারা মধ্যস্থতা করে এবং সাধারণত KLF4 [118] দ্বারা দমন করা হয়। TGF- 1 হল রেনাল ফাইব্রোসিসের একটি মূল চালক, এবং TGF- 1 এর অভিব্যক্তি কিডনি রোগের বিকাশ এবং অগ্রগতি [119] প্রচার করে এবং G2/M গ্রেপ্তারকে দীর্ঘায়িত করার জন্য Twist1 বা Snail-এর অভিব্যক্তিকে সক্রিয় করে। এবং রেনাল ফাইব্রোসিস [120] প্রচার করে। KLF-4 কোষের বিস্তার এবং TGF দ্বারা প্ররোচিত পার্থক্যকে দমন করতে কাজ করে- 1 [121]।

উপরন্তু, KLF5 উল্লেখযোগ্যভাবে মাইটোজেন-অ্যাক্টিভেটেড প্রোটিন কিনেস (MAPK) এর সক্রিয়করণকে ব্লক করে পডোসাইট [122]-এ Bax, caspase-3, caspase-8, এবং caspase-9 এর অভিব্যক্তিকে কমিয়ে দেয়। পথ [122,123]। পূর্ববর্তী একটি সমীক্ষা নিশ্চিত করেছে যে P38-প্ররোচিত অ্যাপোপটোসিস [124] নিয়ন্ত্রণ করা এবং MAPK পথের মাধ্যমে অ্যাপোপটোসিসকে বাধা দেওয়া রেনাল ফাইব্রোসিস [125] কমাতে একটি কার্যকর কৌশল হতে পারে।

সাইটোক্রোম সি-অক্সিডেস (COX) মাইটোকন্ড্রিয়াল রেসপিরেটরি চেইনের মাধ্যমে বায়বীয় শক্তি উৎপাদন নিয়ন্ত্রণে মূল ভূমিকা পালন করে। পডোসাইটগুলিতে, KLF6 COX অ্যাসেম্বলি জিন (SCO2) এর মাধ্যমে মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন নিয়ন্ত্রণ করে, যা মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিসফাংশন এবং পডোসাইট অ্যাপোপটোসিস [109] প্রতিরোধ করতে মাইটোকন্ড্রিয়াল শ্বসন এবং গ্লাইকোলাইটিক পথের মধ্যে ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করে। উপরন্তু, KLF15 ERK/MAPK এবং JNK/MAPK পাথওয়ের মাধ্যমে TGF- 1কে বাধা দেয় [126] এবং এটি পডোসাইট পার্থক্যের একটি মূল নিয়ন্ত্রক এবং পডোসাইট ক্ষতির বিরুদ্ধে একটি রক্ষক [127]।

4.2.2। KLF10 DKD-তে কিডনির ক্ষতি ঘটায়

পডোসাইটের কর্মহীনতা এবং আঘাতে KLF10 এর একাধিক ভূমিকা রয়েছে। TGF- 1, হাড়ের মরফোজেনেটিক প্রোটিন-2 (BMP-2), এবং KLF10 এক্সপ্রেশনের এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর (EGF) আনয়ন Smad এর মতো জিনের প্রতিলিপিতে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে, যা হল কোষের বিস্তার, অ্যাপোপটোসিস এবং পার্থক্যের সাথে জড়িত [128]। KLF10 নেফ্রিন প্রবর্তক [115] (চিত্র 3) মেথিলেট করতে DNA মিথাইলট্রান্সফেরেজ 1 (DNMT1) এর সাথে মিথস্ক্রিয়ার মাধ্যমে নেফ্রিন প্রকাশকেও বাধা দেয়।

উপরন্তু, KLF10 বিশেষভাবে পডোসাইটগুলিতে প্রকাশিত অনেক জিনের প্রতিলিপিকে দমন করে, যার মধ্যে উইলমসের টিউমার 1 প্রোটিন (WT1), পডোসিন, সিনাপটোফাইসিন এবং নেফ্রিন এনকোডিং সহ, শেষ পর্যন্ত লাইসিন-নির্দিষ্ট ডেমিথাইলেজ (KDM6A) এর অভিব্যক্তি সক্রিয় করে, যা অপরিহার্য। বৈশ্বিক এপিজেনেটিক পুনঃপ্রোগ্রামিংকে উন্নীত করতে এবং বিভ্রান্তিকর জিনের প্রকাশ ঘটাতে [115] পডোসাইট পার্থক্যের নিয়ন্ত্রক হিসাবে কিডনি ফাংশন রক্ষণাবেক্ষণের জন্য [115]। অবশেষে, KLF10-KDM6A-এর প্ররোচিত অভিব্যক্তি প্রোটিনুরিয়া এবং ডায়াবেটিক অবস্থার মধ্যে অপরিবর্তনীয় কিডনির ক্ষতি করে [115]।

চিত্র 3. হাইপারগ্লাইসেমিয়া-প্ররোচিত নেফ্রিন পরিবর্তন গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিসকে প্ররোচিত করে। Ac: acetylation; Dnmt1: DNA মিথাইলট্রান্সফেরেজ 1; এন্ডএমটি: এন্ডোথেলিয়াল থেকে মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন; এইচডিএসি 4: হিস্টোন ডেসিটাইলেজ 4; IL-1 : ইন্টারলিউকিন-1 ; KDM6A: লাইসিন-নির্দিষ্ট ডেমিথাইলেজ; KLF 10: Krϋppel-like ফ্যাক্টর 10; আমি: মিথাইলেশন; TGF- : ট্রান্সফর্মিং গ্রোথ ফ্যাক্টর; উব: সর্বব্যাপীকরণ; WT1: উইলমসের টিউমার 1 প্রোটিন। ↑: অভিব্যক্তি স্তর বৃদ্ধি; ↓: অভিব্যক্তি স্তরে হ্রাস।

For more information:1950477648nn@gmail.com