অংশⅠ: টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 ইস্কেমিয়া রিপারফিউশন ইনজুরির সময় সক্রিয় হয় এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের প্রবণতায় একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা রাখে।

বিমূর্ত

রেনাল টিউবুলার ডিসফাংশন কিডনিতে তীব্র আঘাত এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে রূপান্তরিত হতে পারে। যদিও টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়া কিডনি ব্যর্থতার প্যাথোফিজিওলজির সাথে যুক্ত, তবে প্রক্রিয়াটি অস্পষ্ট। এখানে, আমরা দেখাই যে ইসকেমিয়া-রিপারফিউশন আঘাত রেনাল টিউবুলে মাইটোকন্ড্রিয়াল প্রোটিন কিনেস বি (একেটি 1 নামেও পরিচিত) এর তীব্র ট্রান্সলোকেশন এবং সক্রিয়করণকে প্ররোচিত করে। আমরা অনুমান করেছি যে মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 সংকেত তীব্র কিডনি আঘাত এবং পরবর্তী দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের বিকাশকে প্রতিরোধ করতে পারে। এই ভবিষ্যদ্বাণীটি পরীক্ষা করার জন্য, আমরা দুটি নতুন রেনাল টিউবুল-নির্দিষ্ট ট্রান্সজেনিক মাউস স্ট্রেন তৈরি করতে ক্র-লক্স কৌশলটি ব্যবহার করেছি যা মাইটোকন্ড্রিয়া-লক্ষ্যযুক্ত প্রভাবশালী-নেতিবাচক AKT1 বা গঠনমূলকভাবে সক্রিয় AKT1-এর প্রকাশকে প্ররোচিত করে। মাইটোকন্ড্রিয়া-লক্ষ্যযুক্ত প্রভাবশালী AKT1-নেতিবাচক ইঁদুরে, মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1-এর বাধা বৃদ্ধি অ্যাজোটেমিয়া, টিউবুলার ইনজুরি, রেনাল ফাইব্রোসিস, গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস এবং ইস্কেমিয়া-রিপারফিউশন আঘাতের পরে বেঁচে থাকা নেতিবাচকভাবে। বিপরীতে, মাইটোকন্ড্রিয়া-লক্ষ্যযুক্ত গঠনমূলকভাবে সক্রিয় AKT1 ইঁদুরে, বর্ধিত টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 সংকেত কমিয়ে রেনাল ইনজুরি, সুরক্ষিত রেনাল ফাংশন, এবং ইসকেমিয়া-রিপারফিউশন আঘাতের পরে উল্লেখযোগ্যভাবে উন্নত বেঁচে থাকা (যথাক্রমে 76.9 শতাংশ বনাম 20.8 শতাংশ)। যখন মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 নিষেধ করা হয়েছিল, তখন রেনাল টিউবুলে অসংলগ্ন মাইটোকন্ড্রিয়াল শ্বসন এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের বৃদ্ধি পাওয়া গিয়েছিল, যা রেনাল ব্যর্থতার প্যাথোফিজিওলজিতে মাইটোকন্ড্রিয়াল কর্মহীনতার ভূমিকাকে সমর্থন করে। এইভাবে, আমাদের গবেষণায় পরামর্শ দেওয়া হয়েছে যে টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 সিগন্যালিং পাথওয়ে কিডনির আঘাতকে আরও ভালভাবে প্রতিরোধ এবং চিকিত্সা করার জন্য নতুন কৌশলগুলির বিকাশের জন্য একটি অভিনব লক্ষ্য হতে পারে।

অনুবাদমূলক বিবৃতি

তীব্র কিডনি আঘাত (AKI) এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের পরবর্তী বিকাশ (CKD) হল প্রধান স্বাস্থ্য সমস্যা। আমরা একটি ট্রান্সজেনিক মাউস মডেল তৈরি করেছি এবং AKI এবং CKD-তে প্রক্সিমাল রেনাল টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়ার AKT সক্রিয়করণের ভূমিকা নির্ধারণ করেছি। কিডনি সুরক্ষার এই রেসকিউ মেকানিজমটি AKI এবং CKD প্রতিরোধ ও চিকিত্সার জন্য নতুন কৌশল বিকাশের জন্য একটি অভিনব লক্ষ্য হতে পারে। ভবিষ্যতের অধ্যয়নগুলি মানব কিডনির আঘাতে মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT সংকেত পথের জড়িত থাকার বিষয়টি নিশ্চিত করবে এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 পথের ড্রাগ লক্ষ্যগুলি অন্বেষণ করবে।

কীওয়ার্ড

মাইটোকন্ড্রিয়াল অ্যাক্ট 1; ইস্কিমিয়া রিফিউশন ইনজুরি; তীব্র কিডনি আঘাত; দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ;Cistanche নির্যাস.

পেতে এখানে ক্লিক করুনকিডনির জন্য সিস্টানচে উপকারিতা

ভূমিকা

তীব্র কিডনি আঘাত (AKI) এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের পরবর্তী বিকাশ (CKD) হল প্রধান স্বাস্থ্য সমস্যা। বর্তমানে, কিডনির আঘাতের অন্তর্নিহিত আণবিক প্রক্রিয়া সম্পর্কে বোঝার অভাবের কারণে এই রোগের অবস্থার জন্য নির্দিষ্ট চিকিত্সা সীমিত। কিডনি শরীরের অন্যতম শক্তি-চাহিদাকারী অঙ্গ, এবং মাইটোকন্ড্রিয়া, যা সক্রিয় পরিবহনের সুবিধার্থে, সঠিক ইলেক্ট্রোকেমিক্যাল গ্রেডিয়েন্ট বজায় রাখতে এবং ফ্লুইড হোমিওস্ট্যাসিস নিয়ন্ত্রণ করতে প্রয়োজনীয়, অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে সেলুলার ATP উৎপাদনের প্রাথমিক উৎস। ATP উৎপাদনে ব্যাঘাত এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল কর্মহীনতা প্রতিক্রিয়াশীল অক্সিজেন প্রজাতির (ROS) উৎপাদন বৃদ্ধির দিকে নিয়ে যেতে পারে, যা রেনাল কোষের কার্যকারিতাকে ব্যাহত করে এবং কোষের মৃত্যুকে প্ররোচিত করে। যদিও কিডনি রোগে আক্রান্ত রোগীদের মধ্যে মাইটোকন্ড্রিয়াল ক্ষতি এবং কর্মহীনতার রিপোর্ট করা হয়েছে এবং তীব্র এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি আঘাতের প্রাণীর মডেল, কিডনির আঘাতে মাইটোকন্ড্রিয়ার প্যাথোফিজিওলজিকাল ভূমিকা সম্পর্কে জ্ঞান অসম্পূর্ণ থেকে যায়।

বর্ধিত মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন ইসকেমিয়া-রিপারফিউশন ইনজুরি (আইআরআই) প্রতিরোধ করতে পারে। আইআরআই-এর ইস্কেমিক পর্যায়ে, অক্সিজেন হ্রাস মাইটোকন্ড্রিয়াল রেসপিরেটরি চেইনে ইলেক্ট্রন স্থানান্তরকে বাধা দেয় এবং এটিপি উত্পাদন হ্রাস করে। সোডিয়াম আয়নগুলির পরবর্তী প্রবাহ এবং প্রোটনের প্রবাহ স্বাভাবিক pH পুনরুদ্ধার করতে সাহায্য করে এবং অন্তঃকোষীয় ভলিউম পুনরুদ্ধার করে কোষের বেঁচে থাকার প্রচার করতে পারে রিপারফিউশন চলাকালীন, রক্ত ​​​​প্রবাহের পুনরুদ্ধার বর্ধিত প্রতিক্রিয়াশীল অক্সিজেন প্রজাতি (ROS), Ca2 প্লাস মাইটোকন্ড্রিয়াতে অভ্যন্তরীণ প্রবাহের সাথে সম্পর্কিত। মাইটোকন্ড্রিয়াল ট্রান্সমেমব্রেন ইলেক্ট্রোকেমিক্যাল গ্রেডিয়েন্ট, এবং অ্যাপোপটোটিক পাথওয়ের সক্রিয়করণ এই আন্তঃকোষীয় পরিবর্তনগুলি প্রাথমিক ইস্কেমিক আঘাতের পরে বেঁচে থাকা কোষগুলির জন্য ক্ষতিকারক হতে পারে।

হাসপাতালে ভর্তি রোগীদের মধ্যে AKI বেশি দেখা যায় এবং নতুন CKD এর সূচনাকে ত্বরান্বিত করতে পারে, বিদ্যমান CKDকে বাড়িয়ে তুলতে পারে এবং বৃক্কের মৃত্যুর দিকে নিয়ে যেতে পারে। সাম্প্রতিক প্রাণী অধ্যয়নগুলি পরামর্শ দেয় যে রেনাল টিউবুলার কর্মহীনতা AKI থেকে CKD অগ্রগতিতে একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে, যা মানুষের মধ্যে AKI থেকে CKD-তে রূপান্তরকে প্রতিফলিত করে। কিডনির আঘাত নিয়ন্ত্রণকারী সিগন্যালিং পথগুলি বোঝা আমাদের কিডনির আঘাত কমাতে এবং AKI থেকে CKD-তে অগ্রগতি রোধ করতে নতুন থেরাপিউটিক লক্ষ্যগুলি সনাক্ত করতে দেয়।

রেনাল ইনজুরির সময় সাইটোপ্লাজমিক সিগন্যালিং পাথওয়ে এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশনের মধ্যে যোগসূত্র অনেকাংশে অজানা। মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন সাইটোপ্লাজমিক সিগন্যালিং, অন্যান্য অর্গানেল এবং পারমাণবিক পাথওয়ের সাথে ঘনিষ্ঠভাবে যুক্ত। আমাদের পরীক্ষাগার অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন কমপ্লেক্স এবং অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন কমপ্লেক্স নিয়ন্ত্রণ করে কার্ডিওমায়োসাইটকে আইআরআই ইনজুরি থেকে রক্ষা করার একটি গুরুত্বপূর্ণ পদক্ষেপ হিসেবে AKT1 থেকে মাইটোকন্ড্রিয়াতে সক্রিয়করণ এবং স্থানান্তরকে চিহ্নিত করেছে। ROS হ্রাস করা। যাইহোক, আইআরআই রেনাল টিউবুলে সাইটোপ্লাজম থেকে মাইটোকন্ড্রিয়ায় সক্রিয় AKT1-এর স্থানান্তরকে ট্রিগার করতে পারে কিনা তা অজানা। যদি মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 রেনাল ইনজুরির প্রতিক্রিয়ায় রেনাল টিউবুলে সক্রিয় করা যায়, তবে তীব্র কিডনি ইনজুরি (AKI) এবং ক্রনিক কিডনি ডিজিজ (CKD) এর বিকাশে মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 এর প্যাথোফিজিওলজিকাল ভূমিকা মূল্যায়ন করা গুরুত্বপূর্ণ হবে। এখানে, আমরা দুটি ইন্ডুসিবল রেনাল টিউবুল-নির্দিষ্ট ট্রান্সজেনিক মাউস মডেল ব্যবহার করেছি যা ভিভোতে মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 সিগন্যালিং মডিউল করে এবং AKI এবং পরবর্তী CKD বিকাশের বিরুদ্ধে IRI চলাকালীন রেনাল টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 অ্যাক্টিভেশনের প্রতিরক্ষামূলক ভূমিকা প্রদর্শন করে।

Cistanche সম্পূরক

ফলাফল

আইআরআই-এর উপর রেনাল টিউবুলে মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 সক্রিয়করণ

আমরা প্রথমে তদন্ত করেছি যে আইআরআই রেনাল মাইটোকন্ড্রিয়ায় AKT1 সক্রিয় করে কিনা। এই লক্ষ্যে, আমরা 30 মিনিটের জন্য বাম রেনাল ধমনী বন্ধ করে একটি রেনাল আইআরআই মডেল প্রতিষ্ঠা করেছি এবং তারপরে কনট্রাল্যাটারাল নেফ্রেক্টমি (এনএক্স)। বাম রেনাল ধমনীর লাইগেশন ইস্কেমিক ফেজ শেষ করতে বিপরীত করা হয়েছিল, রিপারফিউশন সঞ্চালিত হয়েছিল এবং বাম কিডনি নির্দেশিত সময়ের ব্যবধানে কাটা হয়েছিল।

রেনাল টিউবুলে সমৃদ্ধ রেনাল কর্টেক্সকে বিচ্ছিন্ন করা হয়েছিল এবং মাইটোকন্ড্রিয়া সাবফ্রাকশনের মাধ্যমে প্রস্তুত করা হয়েছিল। রিপারফিউশনের পরে, মাইটোকন্ড্রিয়াল pAKT1 এবং AKT1 এর প্রাচুর্য বৃদ্ধি করা হয়েছিল, যা সক্রিয় AKT1 কে মাইটোকন্ড্রিয়াতে স্থানান্তরের পরামর্শ দেয় (চিত্র 1A)। এটি মায়োকার্ডিয়ামে শ্যাম-অপারেটেড কন্ট্রোল বা রিসেক্টেড কিডনি কন্ট্রোলের তুলনায় যা দেখেছি তার অনুরূপ, যেখানে মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 রিপারফিউশন (চিত্র 1A এবং B) (n= 11-15) ​​এর 30-60 মিনিট পরে উল্লেখযোগ্যভাবে উন্নত হয়েছিল। মাইটোকন্ড্রিয়াল pAKT1ও বৃদ্ধি করা হয়েছিল। এই ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে আইআরআই-প্ররোচিত অ্যাক্টিভেশন এবং রেনাল মাইটোকন্ড্রিয়াতে AKT1 এর স্থানান্তর। আইএইচসি স্টেনিং আইআরআই (চিত্র 1C) এর পরে রেনাল টিউবুলে AKT1 এর ফসফোরিলেশন নিশ্চিত করেছে। শ্যাম-চালিত নিয়ন্ত্রণের রেনাল টিউবুলে pAKT1 এর জন্য পটভূমির দাগ ন্যূনতম ছিল, যেখানে PAKT1 নাটকীয়ভাবে IRI (চিত্র 1C এবং 1D) এর পরে রেনাল টিউবুলে উন্নীত হয়েছিল। টিউবুল ব্যতীত কোনও রেনাল অঞ্চলে কোনও pAKT1 দেখা যায়নি। টিউবুলে pAKT1 এর সাবসেলুলার স্থানীয়করণ নিশ্চিত করতে, pAKT1 মাইটোকন্ড্রিয়াল মার্কারগুলির সাথে একত্রে দাগ দেওয়া হয়েছিল। IRI (চিত্র 1E) তে রেনাল টিউবুলার কোষগুলিতে pAKT1 এবং মাইটোকন্ড্রিয়ার উল্লেখযোগ্য সহ-স্থানীয়করণ পরিলক্ষিত হয়েছিল। একসাথে, এই ফলাফলগুলি মাইটোকন্ড্রিয়াতে AKT1 এর IRI ট্রান্সলোকেশন এবং সক্রিয়করণের পরামর্শ দেয়।

চিত্র 1. ইস্কেমিয়া রিপারফিউশন-প্ররোচিত তীব্র ট্রান্সলোকেশন এবং রেনাল মাইটোকন্ড্রিয়ায় AKT1 সক্রিয়করণ।

মাইটোকন্ড্রিয়াতে প্রভাবশালী নেতিবাচক AKT-এর inducible রেনাল টিউবুল-নির্দিষ্ট অভিব্যক্তি সহ ট্রান্সজেনিক ইঁদুরের সৃষ্টি

আইআরআই-এর সময় রেনাল টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 সক্রিয়করণ AKI এবং পরবর্তী CKD বিকাশ থেকে কিডনিকে রক্ষা করে এমন অনুমান পরীক্ষা করার জন্য, আমরা একটি ট্রান্সজেনিক মাউস মডেল তৈরি করেছি যা ডুবুলার-নির্দিষ্ট মাইটোকন্ড্রিয়াল টার্গেটিং-এর টিউবুলার-নির্দিষ্ট মাইটোকন্ড্রিয়াল টার্গেটিং-এর ট্যামোক্সিফেন (TAM)-প্ররোচিত অভিব্যক্তিকে সক্ষম করে। প্রভাবশালী নেতিবাচক AKT1 (mdnAKT) এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল টার্গেটিং সিকোয়েন্সগুলি N টার্মিনাসে যুক্ত করা হয়েছিল। AKT1 ট্রান্সজিনের ট্যামোক্সিফেনের শর্তাধীন অভিব্যক্তি পিসিএএলএনএল ব্যবহার করে মধ্যস্থতা করা হয়েছিল (উপাদান এবং পদ্ধতিগুলি দেখুন)। জিনোমের মধ্যে ট্রান্সজিন অ্যারেগুলির র্যান্ডম ইন্টিগ্রেশনের সাথে যুক্ত বিভ্রান্তিকর প্রভাবগুলি বাদ দিতে, একটি ক্রোমোজোমের উপর Gt(ROSA) 26or লোকাসে লক্ষ্যযুক্ত ট্রান্সজিনের সাথে ES কোষে হোমোলোগাস পুনর্মিলনের মাধ্যমে ট্রান্সজিনের একটি একক অনুলিপি চালু করা হয়েছিল। টু-জিন ইঁদুর (KMDAKT) হেমিজাইগাস KSP-CreERT2 ইঁদুরের সাথে mdnAKT ইঁদুরের ট্যাম-প্ররোচিত করে প্রাপ্ত হয়েছিল, যেখানে ট্যাম-প্ররোচিত Cre কার্যকলাপ রেনাল টিউবুলার সেল-নির্দিষ্ট ক্যালমোডুলিন 16 প্রোমোটার দ্বারা চালিত হয়েছিল। ট্যাম ইনজেকশন প্ররোচিত Cre কার্যকলাপ, বিচ্ছিন্ন মাইটোকন্ড্রিয়া এবং এসডিএস-পেজ ইমিউনোব্লটিংয়ের জন্য মাইটোকন্ড্রিয়াল প্রোটিনকে পৃথক করে। ফলাফলগুলি দেখিয়েছে যে TAM সফলভাবে মিউট্যান্ট AKT1 এর অভিব্যক্তিকে প্ররোচিত করেছে। মিউট্যান্ট প্রোটিনটি KMDAKT ইঁদুর, KSPCreERT2 ইঁদুর এবং বন্য ধরণের ইঁদুরে (ভুট্টার তেল ইনজেকশন) সনাক্ত করা যায় না।

কিডনি-নির্দিষ্ট অভিব্যক্তি যাচাই করতে, টিএএম ইনজেকশনের পরে মাইটোকন্ড্রিয়াল প্রোটিনগুলি বিভিন্ন টিস্যু থেকে বের করা হয়েছিল। তার-ট্যাগ করা মিউট্যান্ট AKT1 শুধুমাত্র কিডনিতে প্রকাশ করা হয়েছিল। ইমিউনোফ্লোরেসেন্স ইমেজিংয়ের জন্য কিডনির অংশগুলি অ্যান্টি-হিস-ট্যাগ অ্যান্টিবডি এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল মাইটোট্র্যাকার দিয়ে দাগ দেওয়া হয়েছিল। ফলাফলগুলি দেখায় যে সমস্ত মিউট্যান্ট AKT1 হিস-ট্যাগ অ্যান্টিবডি দিয়ে দাগযুক্ত এবং মাইটোকন্ড্রিয়াতে স্থানীয়করণ করা হয়েছিল। গ্লোমেরুলিতে কোনও AKT1 মিউটেশন সনাক্ত করা যায়নি। মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 এর এনজাইমেটিক কার্যকলাপ ট্যাম-চিকিত্সা করা KMDAKT টিউবুলের মাইটোকন্ড্রিয়াতে একটি প্রধান নেতিবাচক ভূমিকা নিশ্চিত করতে রিকম্বিন্যান্ট GSK3 ব্যবহার করে বিশ্লেষণ করা হয়েছিল। যেহেতু রেনাল টিউবুল মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 আইআরআই দ্বারা সক্রিয় করা হয়েছে, তাই আমরা আইআরআই-এর পরে ট্যাম-ট্রিটেড মাউস এবং কর্ন অয়েল-ট্রিটেড ইঁদুর থেকে বিচ্ছিন্ন মাইটোকন্ড্রিয়াতে AKT1-এর এনজাইমেটিক কার্যকলাপের তুলনা করেছি। ফলাফলগুলি দেখায় যে রেনাল মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 কার্যকলাপ TAM-চিকিত্সা করা KMDAKT ইঁদুরগুলিতে উল্লেখযোগ্যভাবে বাধা দেওয়া হয়েছিল। অতএব, এই ট্রান্সজেনিক মাউস লাইন টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়ায় AKT1 এর ভূমিকা অধ্যয়নের জন্য একটি ভাল মডেল।

Cistanche সুবিধা

ভিভোতে রেনাল টিউবিউল মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT বৃদ্ধিপ্রাপ্ত IRI-এর বাধা

আইআরআই একতরফা রেনাল ইস্কিমিয়াতে প্ররোচিত হয়েছিল। পরীক্ষা-নিরীক্ষার শেষ সিরিজে, প্রক্সিমাল রেনাল টিউবুলসের মাইটোকন্ড্রিয়ায় ফসফোরিলেটেড AKT1 খুব কমই সনাক্তযোগ্য ছিল। রেনাল হিস্টোলজি, ব্লাড ইউরিয়া নাইট্রোজেন (BUN), এবং সিরাম ক্রিয়েটিনিন (Cr) ভুট্টার তেল-ইনজেকশন এবং ট্যাম-ইনজেকশনযুক্ত KMDAKT ইঁদুরে পরিলক্ষিত হয়নি, এটি পরামর্শ দেয় যে মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 সিগন্যালিং বেসলাইনে রেনাল গঠন এবং কার্যকারিতায় কোনও উল্লেখযোগ্য ভূমিকা নেই। আইআরআই অন্তর্ভুক্তির আগে। মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 আইআরআই-এর সময় একটি প্রতিরক্ষামূলক ভূমিকা পালন করে কিনা তা তদন্ত করতে, একতরফা আইআরআই ভুট্টা তেল ইঁদুর বা TAM-KMDAKT ইঁদুরগুলিতে AKI প্ররোচিত করতে ব্যবহৃত হয়েছিল। আইআরআই ইনডাকশনের পরপরই প্রাপ্ত BUN বা Cr স্তরে কোন পার্থক্য ছিল না, কিন্তু TAM-KMDAKT ইঁদুরে, BUN এবং Cr উভয় স্তরই 45 দিন পরে উল্লেখযোগ্যভাবে উন্নত হয়েছিল। এই ফলাফলগুলি পরামর্শ দেয় যে IRI চলাকালীন রেনাল টিউবুলে মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 এর অবরুদ্ধ সক্রিয়করণ রেনাল ডিসফাংশনের দেরী বিকাশকে বাড়িয়ে তোলে। H&E-দাগযুক্ত রেনাল বিভাগগুলির হিস্টোলজিকাল বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে TAM-KMDAKT ইঁদুরগুলিতে রেনাল আঘাত আরও বেড়েছে। টিউবুলার ব্রাশ বর্ডার হারানো, টিউবুলার লাইসিস এবং টিউবুলার লুমেনে আরও ধ্বংসাবশেষের সাথে জেবলনস্কির রেনাল টিউবুলার ইনজুরির স্কোর বেশি ছিল (p=0.018)। TAM বা Cre recombinase-এর প্রভাব বাদ দিতে, আমরা TAM-ইনজেক্টেড KSP/CreERT2 ইঁদুরও বিশ্লেষণ করেছি, এবং IRI (চিত্র 3D) (পি{{ 19}}.7613)। এই তথ্যগুলি পরামর্শ দেয় যে আমাদের অনুসন্ধানগুলি TAM বা Cre recombinase এর প্রভাব দ্বারা বিভ্রান্ত হয়নি। আইআরআই-এর পরে TAM-KMDAKT ইঁদুরগুলিতে, ম্যাসন ট্রাইক্রোম স্টেনিং উচ্চতর ফাইব্রোটিক এলাকা ( শতাংশ ) (p<0.001) দেখিয়েছে, যার সাথে ইনট্রা-লুমিনাল কাস্ট এবং ধ্বংসাবশেষের সাথে বিশৃঙ্খল টিউবুলার কাঠামো রয়েছে। col1a এক্সপ্রেশন বাড়ানো হয়েছিল, ম্যাসন ট্রাইক্রোম স্টেনিংয়ের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ। টিজিএফ এক্সপ্রেশন বাড়ানো হয়নি, পরামর্শ দেয় যে মাইটোকন্ড্রিয়াল একেটি 1 প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া নিয়ন্ত্রণ করে না। আইআরআই-এর পরে, টিএএম-কেএমডাক্ত গ্রুপে টিউবুলার ইনজুরি মার্কার- কিম -1-এর অভিব্যক্তি বৃদ্ধি পেয়েছে, যা TAM-KMDAKT গ্রুপে বর্ধিত রেনাল ইনজুরি নিশ্চিত করে (p=0.002)।

টিউনেল স্টেনিং রেনাল সেল অ্যাপোপটোসিস মূল্যায়ন করতে ব্যবহৃত হয়েছিল। কন্ট্রোল গ্রুপের তুলনায় TAM-KMDAKT ইঁদুরের টিউবুলে (p{{0}}।{17}}054) এবং গ্লোমেরুলি (p<0.001) অ্যাপোপটোটিক কোষের সংখ্যা উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে। এটি পরামর্শ দেওয়া হয় যে আইআরআই-এর সময় টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1-এর বাধা নলাকার কোষের মৃত্যু এবং গ্লোমেরুলার আঘাতকে বাড়িয়ে তোলে। এর সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ, TAM-KMDAKT রেনাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল কোষগুলিতে ক্যাসপেস 9 (প্রবর্তক) এবং ক্যাসপেস 3 (নির্বাহক) উভয়ের সক্রিয়করণ উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে। দীর্ঘস্থায়ী গ্লোমেরুলার পরিবর্তনগুলি আরও অন্বেষণ করতে, গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস পরিমাপ করার জন্য কিডনি বিভাগে পর্যায়ক্রমিক অ্যাসিড-শিফ (PAS) স্টেনিং বিশ্লেষণ করা হয়েছিল। যদিও IRI (p=0.2634) এর 7 দিন পরে গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিসে কোনো পার্থক্য দেখা যায়নি, TAM-KMDAKT ইঁদুরের মধ্যে আরও গ্লোমেরুলোস্ক্লেরোসিস পাওয়া গেছে 45 দিনের পরে IRI (p <0.001)। এই অনুসন্ধানটি পরামর্শ দেয় যে রেনাল টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT সিগন্যালিং পাথওয়ে CKD বিকাশের সময় গ্লোমেরুলার দাগ গঠনকে নিয়ন্ত্রণ করতে পারে। Kaplan-Meier বেঁচে থাকার বিশ্লেষণ IRI ফলাফলের উপর টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT-এর বাধার প্রভাব দেখিয়েছে। নিয়ন্ত্রণের তুলনায় TAM-KMDAKT ইঁদুরে IRI-এর পরে বেঁচে থাকা কমে গিয়েছিল (p=0.0013)।

TAM- KMDAKT ইঁদুরের বেঁচে থাকার হার IRI-এর পরে 7 দিনের মধ্যে নিয়ন্ত্রণের তুলনায় উল্লেখযোগ্যভাবে কম ছিল, কিন্তু TAM- এবং কর্ন অয়েল- KMDAKT ইঁদুরের BUN/Cr মাত্রা এই সময়ের মধ্যে একই ছিল। TAM-চিকিত্সা করা ইঁদুরগুলিতে রিপোর্ট করা BUN/Cr পরিবর্তনগুলি মৃত ইঁদুর থেকে BUN/Cr ডেটার অনুপলব্ধতার কারণে অবমূল্যায়ন করা হতে পারে। উপরন্তু, TAM-KMDAKT ইঁদুরের উচ্চ মৃত্যুর হার শুধুমাত্র BUN/Cr পরিবর্তনের পরিবর্তে দূরবর্তী অঙ্গের কর্মহীনতার (ফুসফুস, হার্ট, মস্তিষ্ক) কারণে হতে পারে।

টিউবুলার মাইটোকন্ড্রিয়াল AKT1 এর ভূমিকা মহিলা KMDAKT ইঁদুরেও মূল্যায়ন করা হয়েছিল। সিরাম BUN/Cr এবং রেনাল হিস্টোলজি TAM-KMDAKT মহিলা ইঁদুরের মধ্যে IRI এর 45 দিন পরে তুলনামূলকভাবে বেশি ছিল। কোন উল্লেখযোগ্য যৌন প্রভাব পরিলক্ষিত হয়নি।

ভেষজ Cistanche

তথ্যসূত্র

1. Yang JY, Deng W, Chen Y, et al. ডায়াবেটিক মায়োকার্ডিয়ামে মাইটোকন্ড্রিয়াল অক্সিডেটিভ ফসফোরিলেশন কমপ্লেক্স ভি অ্যাক্টিভিটি প্রশমিত মাইটোকন্ড্রিয়াল অ্যাক্ট 1 এর প্রতিবন্ধী স্থানান্তর এবং সক্রিয়করণ। জে মোল সেল কার্ডিওল। 2013;59:167-175।

2. ওয়াং জেড, ইং জেড, বোসি-ওয়েস্টফাল এ, এট আল। প্রাপ্তবয়স্কতা জুড়ে প্রধান অঙ্গ এবং টিস্যুগুলির নির্দিষ্ট বিপাকীয় হার: বিশ্রামের শক্তি ব্যয়ের যান্ত্রিক মডেল দ্বারা মূল্যায়ন। আমি জে ক্লিন নিউটার। 2010;92(6):1369–77।

3. Li SY, Susztak K. কিডনি রোগে Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1alpha (PGC-1alpha) এর ভূমিকা। সেমিন নেফ্রোল। 2018;38(2):121–6।

4. Portilla D, Dai G, McClure T, et al. সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত তীব্র রেনাল ব্যর্থতায় PPARalpha এবং এর coactivator PGC-1-এর পরিবর্তন। কিডনি Int. 2002;62(4):1208-18।

5. ফোর্বস জেএম। মাইটোকন্ড্রিয়া- কিডনির কার্যকারিতায় শক্তির খেলোয়াড়? ট্রেন্ডস এন্ডোক্রিনোল মেটাব। 2016;27(7):441–4425।

6. Szeto HH, Liu S, Soong Y, et al. ইস্কেমিক অবস্থার অধীনে মাইটোকন্ড্রিয়াল বায়োএনার্জেটিক্সের উন্নতি কিডনিতে উষ্ণ ইস্কেমিয়া সহনশীলতা বাড়ায়। অ্যাম জে ফিজিওল রেনাল ফিজিওল। 2015;308(1):F11– F21.6.

7. Kalogeris T, Baines CP, Krenz M, et al. ইস্কেমিয়া/রিপারফিউশন আঘাতের কোষ জীববিজ্ঞান। Int Rev Cell Mol Biol. 2012;298:229-317।

8. Gracia-Sancho J, Casillas-Ramirez A, Peralta C. ইসকেমিয়া/রিপারফিউশন ইনজুরি থেকে লিভারকে রক্ষা করার আণবিক পথ: একটি 2015 আপডেট। Clin Sci (লন্ড)। 2015;129(4):345–62।

9. দেখুন EJ, Jayasinghe K, Glassford N, et al. তীব্র কিডনি আঘাতের পরে প্রতিকূল ফলাফলের দীর্ঘমেয়াদী ঝুঁকি: এক্সপোজারের ঐক্যমত্য সংজ্ঞা ব্যবহার করে কোহর্ট স্টাডিজের একটি পদ্ধতিগত পর্যালোচনা এবং মেটা-বিশ্লেষণ। কিডনি Int. 2019;95(1):160–72।

10. Szeto HH, Liu S, Soong Y, et al. তীব্র ইসকেমিয়ার পরে মাইটোকন্ড্রিয়া সুরক্ষা IL-1বিটা এবং IL-18 এর দীর্ঘায়িত আপগ্রেগুলেশন প্রতিরোধ করে এবং CKD গ্রেপ্তার করে৷ জে এম সোক নেফ্রোল। 2017;28(5):1437–49।

11. Tran MT, Zsengeller ZK, Berg AH, et al. PGC1alpha NAD জৈব সংশ্লেষণ চালায় যা অক্সিডেটিভ মেটাবলিজমকে রেনাল সুরক্ষার সাথে সংযুক্ত করে। প্রকৃতি। 2016;531(7595):528–32।

12. Tait SW, Green DR. মাইটোকন্ড্রিয়া এবং সেল সিগন্যালিং। জে সেল বিজ্ঞান। 2012;125(Pt 4):807–815।

13. Deng W, Leu HB, Chen Y, et al. প্রোটিন কিনেস বি (PKB/AKT1) মাইটোকন্ড্রিয়াল প্রোটিনগুলির সাথে সংকেত কমপ্লেক্স গঠন করে এবং ইসকেমিয়া-রিপারফিউশন আঘাতের সময় সংস্কৃতিযুক্ত কার্ডিওমায়োসাইটগুলিতে গ্লাইকোলাইটিক শক্তির কর্মহীনতা প্রতিরোধ করে। এন্ডোক্রিনোলজি। 2014;155(5):1618–28।

14. Kanegae Y, Lee G, Sato Y, et al. সাইট-নির্দিষ্ট Cre recombinase প্রকাশকারী রিকম্বিন্যান্ট অ্যাডেনোভাইরাস ব্যবহার করে স্তন্যপায়ী কোষে দক্ষ জিন সক্রিয়করণ। নিউক্লিক অ্যাসিড রেস. 1995;23(19):3816–21।

15. মাতসুদা টি, সেপকো সিএল। ভিভো ইলেক্ট্রোপোরেশন দ্বারা প্রবর্তিত ট্রান্সজিনের নিয়ন্ত্রিত অভিব্যক্তি। Proc Natl Acad Sci US A. 2007 1 16;104(3):1027–32.

16. Lee SA, Cozzi M, Bush EL, et al. তীব্র কিডনি ইনজুরিতে দূরবর্তী অঙ্গের কর্মহীনতা: একটি পর্যালোচনা। আমি জে কিডনি ডিস. 2018;72(6):846–856।

হুগো ওয়াইএইচ লিন^1,2,3,4, সুস্বাদু চেন¹, ইউ-হান চেন¹, আলবার্ট পি. টা^1,2, সিয়াও-চেন লি^1,5, গ্রান্ট আর ম্যাকগ্রেগর⁶, Nosratola D. Vaziri^1,2, পিং এইচ ওয়াং^1,2,7

1. ইউসি আরভাইন ডায়াবেটিস সেন্টার এবং মেডিসিন বিভাগ, ক্যালিফোর্নিয়া বিশ্ববিদ্যালয়, আরভিন, ক্যালিফোর্নিয়া

2. ফিজিওলজি এবং বায়োফিজিক্স বিভাগ, ক্যালিফোর্নিয়া বিশ্ববিদ্যালয়, আরভিন, ক্যালিফোর্নিয়া

3. মেডিসিন বিভাগ, Kaohsiung মেডিকেল বিশ্ববিদ্যালয়, Kaohsiung, তাইওয়ান

4. অভ্যন্তরীণ মেডিসিন বিভাগ, কাওশিউং মিউনিসিপাল তা-তুং হাসপাতাল, তাইওয়ান

5. প্লাস্টিক সার্জারি বিভাগ, Kaohsiung মেডিকেল বিশ্ববিদ্যালয়, Kaohsiung, তাইওয়ান

6. ডেভেলপমেন্টাল এবং সেল বায়োলজি বিভাগ, ক্যালিফোর্নিয়া বিশ্ববিদ্যালয়, আরভিন, ক্যালিফোর্নিয়া

7. ডায়াবেটিস বিভাগ, এন্ডোক্রিনোলজি এবং মেটাবলিজম, সিটি অফ হোপ ন্যাশনাল মেডিকেল সেন্টার, ডুয়ার্ট, ক্যালিফোর্নিয়া