নিউরোগ্লিয়াল সেনেসেন্স, -সিনুক্লিনোপ্যাথি, এবং পারকিনসন্স ডিজিজে সেনোলাইটিক্সের থেরাপিউটিক পটেনশিয়াল পার্ট 3

PD প্যাথলজি সম্পর্কিত, সক্রিয় ক্যাসপেস-1 সিনুক্লিনকে একটি ছেঁটে ফেলা আকারে বিভক্ত করে যা লুই বডিগুলির অদ্রবণীয় সমষ্টির বৈশিষ্ট্যের জন্য অত্যন্ত প্রবণ (ওয়াং এট আল।, 2016)।

বয়স বাড়ার সাথে সাথে অনেক লোক দেখতে পায় যে তাদের স্মৃতিশক্তি হ্রাস পেতে শুরু করে। এটি ভুলে যাওয়া অ্যাপয়েন্টমেন্ট, ঘনিষ্ঠ পরিবারের সদস্যদের নাম এবং এমনকি গুরুত্বপূর্ণ জন্মদিন সহ বিভিন্ন সমস্যার সৃষ্টি করতে পারে। যাইহোক, সাম্প্রতিক গবেষণা পরামর্শ দেয় যে PD (পারকিনসন্স ডিজিজ) এর সাথে সম্পর্কিত রোগগত পরিবর্তনগুলি স্মৃতিতে ইতিবাচক প্রভাব ফেলতে পারে।

পিডি একটি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ যা মস্তিষ্কের একটি নির্দিষ্ট এলাকায় নিউরনের মৃত্যু ঘটায়। এই এলাকায় মৃত্যু জ্ঞানীয় ফাংশনের অনেক দিক, বিশেষ করে স্মৃতিশক্তির জন্য পরিণতি হতে পারে। যাইহোক, PD এর রোগগত পরিবর্তনগুলি স্মৃতিতে কিছু ইতিবাচক প্রভাব ফেলতে পারে।

পিডি গবেষণায়, মস্তিষ্কে "লুই বডিস" নামক একটি পদার্থ আবিষ্কৃত হয়েছে, যা প্রোটিনের অস্বাভাবিক একত্রিতকরণের ফলে গঠিত ছোট গঠন। এই ছোট দেহগুলি প্রধানত PD রোগীদের মস্তিষ্কে উপস্থিত হয় তবে PD এর প্রাথমিক এবং মধ্যম পর্যায়ে ঘটে যাওয়া স্মৃতি সমস্যাগুলির সাথে সরাসরি সম্পর্কিত নয়।

সাম্প্রতিক গবেষণা পরামর্শ দেয় যে পিডি রোগীদের মস্তিষ্কে লুই দেহগুলি তাদের স্মৃতিশক্তিকে কিছুটা হলেও রক্ষা করতে পারে। বিশেষ করে ভিসুস্প্যাশিয়াল মেমরির ক্ষেত্রে, পিডি রোগীদের কিছু প্রতিরক্ষামূলক প্রভাব থাকতে পারে। কারণ এই সংস্থাগুলি মেমরি ফাংশনের নির্দিষ্ট ক্ষেত্রগুলিকে সক্রিয় এবং উন্নত করে। যদিও এই গবেষণাটি এখনও প্রাথমিক পর্যায়ে রয়েছে, তবে এটি স্পষ্ট যে পিডি প্যাথলজি এবং স্মৃতির মধ্যে একটি যোগসূত্র রয়েছে।

সামগ্রিকভাবে, যদিও PD রোগীরা অনেক চ্যালেঞ্জিং জ্ঞানীয় এবং জীবনের সমস্যার সম্মুখীন হতে পারে, গবেষণা পরামর্শ দেয় যে PD রোগীদের মস্তিষ্কে Lewy বডির উপস্থিতি ভিসুস্পেশিয়াল মেমরির উপর ইতিবাচক প্রভাব ফেলতে পারে। যদিও এই অধ্যয়নটি এখনও তার অনুসন্ধানমূলক পর্যায়ে রয়েছে, এটি মানুষের জ্ঞানের উপর PD প্যাথলজির প্রভাব বোঝার জন্য ভবিষ্যতের গবেষণার জন্য একটি ভাল সূচনা বিন্দু প্রদান করে। এটি আরও দেখায় যে আমাদের আশাবাদী থাকা উচিত এবং যদিও PD আমাদের জীবনকে প্রতিকূলভাবে প্রভাবিত করতে পারে, আমাদের স্মৃতি বা অন্য কোন জ্ঞানীয় ক্ষমতা ছেড়ে দেওয়া উচিত নয়। এটা দেখা যায় যে আমাদের মেমরি উন্নত করতে হবে, এবং Cistanche deserticola উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে, কারণ Cistanche deserticola নিউরোট্রান্সমিটারের ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করতে পারে, যেমন অ্যাসিটাইলকোলিনের মাত্রা বৃদ্ধি এবং বৃদ্ধির কারণগুলি। এই পদার্থগুলি স্মৃতিশক্তি এবং শেখার জন্য অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ। উপরন্তু, Cistanche deserticola রক্ত ​​​​প্রবাহ উন্নত করতে পারে এবং অক্সিজেন বিতরণকে উন্নীত করতে পারে, যা নিশ্চিত করতে পারে যে মস্তিষ্ক পর্যাপ্ত পুষ্টি এবং শক্তি পায়, যার ফলে মস্তিষ্কের জীবনীশক্তি এবং সহনশীলতা উন্নত হয়।

আপনার স্মৃতিশক্তি উন্নত করার উপায়গুলি জানুন ক্লিক করুন

প্রদাহ-অ্যাক্টিভেটেড, ক্যাসপেস-1-প্ররোচিত -সিনুকলিনোপ্যাথিস সাইটোটক্সিক (ওয়াং এট আল।, 2016; মা এট আল।, 2018) এর শক্তিশালী ইন ভিট্রো প্রমাণ রয়েছে। MSA-এর প্রোটিওলিপিড প্রোটিন -synuclein (PLP-SYN) ট্রান্সজেনিকমাউস মডেলের C-টার্মিনালেন্ড-এ ক্যাসপেস-1কে ছেঁটে ফেলার জন্যও দেখানো হয়েছে, যা -synuclein একত্রীকরণ, মোটর ঘাটতি, এবং টাইরোসিন হাইড্রোক্সিলেস হ্রাসকে উন্নীত করেছে। -পজিটিভ নিউরন ইন দ্য সাবস্ট্যান্টিয়া নিগ্রা (ব্যাসিল এট আল।, 2016)।

অধিকন্তু, ক্যাসপেস-1 ইনহিবিটর VX-765 PLPSYN মাউস মডেলে নিউরোপ্রোটেক্টিভ (Bassil et al., 2016)। ট্রান্সজেনিক ইঁদুর, সেল কালচার, এবং রিকম্বিন্যান্ট অ্যাডেনো-সম্পর্কিত ভাইরাস ইনজেকশনের অন্যান্য পিডি মডেলগুলিতে -সিনুকলিনের সি-টার্মিনাল প্রান্তের ক্যাসপেসের মতো ছেঁটে আবিষ্কৃত হয়েছে এবং চিহ্নিত করা হয়েছে (লি এট আল।, 2005; লিউ এট আল।, 2005; উলুসয়। এট আল।, 2010)।

PD রোগীদের এবং Lewy বডির সাথে ডিমেনশিয়া রোগীদের পোস্টমর্টেম মস্তিষ্কে ছেঁটে যাওয়া -synuclein পাশাপাশি পূর্ণ-দৈর্ঘ্যের -synuclein ব্যাপকভাবে পরিলক্ষিত হয়েছে (Suzuki et al.,2018)।

অতএব, যখন মাইক্রোগ্লিয়া এবং অ্যাস্ট্রোসাইটগুলি টোজ-সম্পর্কিত দীর্ঘস্থায়ী অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের সংস্পর্শে আসে, তখন তারা প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি SASP মুক্তির দিকে অগ্রসর হয় এবং WT-synuclein কে aPD-সম্পর্কিত বিষাক্ত প্রজাতিতে রূপান্তর করে। নিউরোডিজেনারেশনের জন্য সেনেসেন্ট নিউরোগ্লিয়া প্রাইম নিউরন এবং প্রাথমিক প্যাথলজিতে অবদান রাখে। উদাহরণস্বরূপ, যখন স্বাস্থ্যকর নিউরনগুলি সেনসেন্ট নিউরোগ্লিয়ার সাথে সহ-সংস্কৃতি করা হয়, তখন তারা কার্যকারিতা হ্রাস, সিনাপ্স পরিপক্কতা, সিনাপটিক প্লাস্টিসিটি, সিনাপটিক ভেসিকলের আকার এবং ব্যাহত নিউরোনালহোমিওস্ট্যাসিস অনুভব করে (বুসিয়ান এট আল।, 2018; হান এট আল।, 2020; al.,2020; Sheeler et al., 2020)।

সেনেসেন্টনিউরোগ্লিয়াল-মধ্যস্থ নিউরোনাল ক্ষতির সাথে জড়িত কারণগুলির মধ্যে রয়েছে প্রোইনফ্ল্যামেটরি ক্ষরণ, হ্রাস নিউরোট্রফিক ফ্যাক্টর নিঃসরণ, হ্রাস গ্লুটাথিয়ন নিঃসরণ, এবং এক্সট্রাসেলুলার-সিনুক্লিন পরিষ্কার করার ক্ষমতা হ্রাস (রড্রিগেজ এট আল।, 2015; বার্টচার এবং মিলিট 201, 2015)।

তদ্ব্যতীত, এটি দেখানো হয়েছে যে স্বাভাবিক অর্গানিজমাল ফিজিওলজি সংরক্ষণের সময় নিউরোডিজেনারেশন প্রশমিত প্রতিক্রিয়াশীল গ্লিওসিস এবং নিউরোনাল মৃত্যুর মডেল থেকে সেনেসেন্ট নিউরোগ্লিয়া অপসারণ করা হয় (চিন্তা এট আল।, 2018; সালাস এট আল।, 2020)।

পিডিতে ডোপামিনার্জিক নিউরনের অবক্ষয় অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, নিউরোইনফ্লেমেশন, নিউরোগ্লিয়াল সেন্সেন্স, নিউরোগ্লিয়াল অ্যাক্টিভেশন এবং নিউরোনাল ডেথের স্ব-প্রচার চক্রের সূচনা করতে পারে। আহত, ডিজেনারেটিভ ডোপামিনার্জিক নিউরন পিডি রিলিজে ইনসল্যুবল-সাইনুক্লিন, এমপি{2} , এবং এক্সট্রা সেলুলার স্পেসে নিউরোমেলানিন (He et al., 2021)।

মস্তিষ্কের হোমিওস্ট্যাসিস বজায় রাখার জন্য, মাইক্রোগ্লিয়া এবং অ্যাস্ট্রোসাইটগুলিকে অবক্ষয়কারী নিউরনগুলি থেকে কোষীয় ধ্বংসাবশেষ গ্রহণ করতে এবং পরবর্তী প্রদাহজনক এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেস প্রতিক্রিয়া শুরু করতে বলা হয়।

যদিও নিউরোগ্লিয়ার এই ক্রিয়াগুলি অ-প্যাথলজিক অবস্থায় প্রয়োজনীয় এবং উপকারী, যখন তারা আর অবক্ষয়ের জোয়ারের সাথে লড়াই করতে পারে না, তখন চক্রটি স্ব-প্রশস্তকরণ এবং ধ্বংসাত্মক হয়ে ওঠে।

-Synuclein এর নিউরোগ্লিয়াল গ্রহণের প্রভাব এবং -Synuclein দ্বারা সক্রিয়করণ

নিউরন এক্সোসোমাল এবং ক্যালসিয়াম-নির্ভর পদ্ধতির মাধ্যমে বহির্কোষীয় স্থানের মধ্যে -সিনুকলিন নিঃসরণ করে (Emmanouilidouet al., 2010)। নিউরনস এবং নিউরোব্লাস্টোমাস থেকে এক্সট্রা সেলুলার স্পেসে -সিনুক্লিন নিঃসরণের হার, সেইসাথে নিঃসৃত অদ্রবণীয় -সিনুকলিন সমষ্টির ঘনত্ব, সেলুলার স্ট্রেস-প্ররোচিত প্রোটিন মিসফোল্ডিং এবং ক্ষতির অধীনে বৃদ্ধি পায় (জাং এট আল।, 2010)।

ক্ষতিগ্রস্থ, অস্বাভাবিক সিনুক্লিন এক্সোসাইটোসিসের পরিবর্তে স্ট্রেসের মাধ্যমে এক্সোসাইটোসিসের অধীনে বহির্কোষী স্থানে নিঃসৃত হয় (জ্যাং এট আল।, 2010)। এক্সট্রাসেলুলার ওয়াইল্ড-টাইপ এবং মিউট্যান্ট-সিনুক্লিন এন্ডোসাইটোসিসের মাধ্যমে নিউরন বা গ্লিয়া দ্বারা গ্রহণ করা যেতে পারে এবং গ্লিয়া এবং নিউরটনের মধ্যে স্থানান্তরিত হয়। এমনকি সমষ্টিগত আকারে, যা লুই দেহের বিস্তারের দিকে পরিচালিত করে (লি এট আল।, 2011, 2014)।

এক্সট্রাসেলুলার নন-মিউটেটেড -সিনুকলিন অলিগোমাররা টোল-লাইক রিসেপ্টর 2 (TLR2) এর প্যারাক্রাইন অ্যাক্টিভেশনের মাধ্যমে মাইক্রোগ্লিয়া থেকে প্রদাহের প্রতিক্রিয়া তৈরি করে (কিম এট আল।, 2013; লি এট আল।,2014)। অধিকন্তু, এক্সট্রা সেলুলার -সিনুকলিন অন্যান্য মাইক্রোগ্লিয়াল রিসেপ্টর এবং ইন্ট্রাসেলুলার পাথওয়েগুলিকে সক্রিয় করতে ক্ষতি-সম্পর্কিত আণবিক প্যাটার্ন (DAMPs) হিসাবে কাজ করতে পারে, যেমন Fc গামা রিসেপ্টর IIB (Fc RIIB) এবং NF-κB পাথওয়ে (Kam et al., 2020)।

এই রিসেপ্টর এবং পাথওয়েগুলির সক্রিয়করণের ফলে মাইক্রোগ্লিয়াল ফ্যাগোসাইটোসিস হ্রাস, একটি আপ-নিয়ন্ত্রিত প্রদাহ প্রতিক্রিয়া, -সিনুকলিন নাইট্রেশন এবং ROS-এর মুক্তি বৃদ্ধি পায় (ঝাং এট আল।, 2007; কাম এট আল।, 2020; মাভ্রোইডি এবং জিলোরি, 2021)।

সক্রিয় মাইক্রোগ্লিয়া ক্ষতিকারক বা উপকারী কিনা তা নিয়ে একটি জোরালো বিতর্ক 20 বছরেরও বেশি সময় ধরে (স্ট্রিটেট আল।, 1999)। পিডিতে, দীর্ঘস্থায়ীভাবে সক্রিয় মাইক্রোগ্লিয়া নিউরোডিজেনারেশনের জন্য নিউরোনাল সংবেদনশীলতা বৃদ্ধি করে।

স্থায়ীভাবে সংবেদনশীল মাইক্রোগ্লিয়া ক্ষণস্থায়ীভাবে সক্রিয় মাইক্রোগ্লিয়া থেকে পৃথক। মস্তিষ্কের আঘাতের প্রতিক্রিয়ায় মাইক্রোগ্লিয়া ক্ষণস্থায়ীভাবে সক্রিয় হয়ে ওঠে এবং একই সাথে প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি এবং অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি উভয় জিনকে আপগ্রেগুলেট করে (ওসমান এট আল।, 2020)।

যাইহোক, দীর্ঘস্থায়ীভাবে সক্রিয় মাইক্রোগ্লিয়া যা সাধারণত নিউরোডিজেনারেশনে পরিলক্ষিত হয় তা শুধুমাত্র শব্দার্থবিদ্যায় সেনেসেন্ট মাইক্রোগ্লিয়া থেকে উল্লেখযোগ্যভাবে আলাদা বলে মনে হয় (লুল অ্যান্ড ব্লক, 2010; উডবার্ন এট আল।, 2021)। স্বাভাবিকভাবেই, সেন্সেন্ট এবং ক্রনিকলি অ্যাক্টিভেটেড মাইক্রোগ্লিয়ার মধ্যে সামান্য পার্থক্য রয়েছে, তবে তারা পিডিতে কার্যকরীভাবে খুব একই রকম বলে মনে হচ্ছে।

আমরা অনুমান করি যে সংবেদনশীল, দীর্ঘস্থায়ীভাবে সক্রিয় বা ক্ষণস্থায়ীভাবে সক্রিয় ভাগ্য মাইক্রোগ্লিয়াল জনসংখ্যার ভিন্নতা এবং পৃথক মাইক্রোগ্লিয়াল মাইক্রোএনভায়রনমেন্টের প্রভাবকে প্রতিফলিত করে (মাসুদা এট আল।, 2020; ট্যান এট আল।, 2020)। এই অনুমানের অধীনে কাজ করে, কিছু সেনসেন্ট মাইক্রোগ্লিয়া প্রাথমিক নিউরোডিজেনারেটিভ পরিস্থিতির কারণে একটি দীর্ঘস্থায়ীভাবে সক্রিয় ফেনোটাইপ গ্রহণ করতে পারে এবং দীর্ঘস্থায়ী পদ্ধতিতে নিউরোডিজেনারেশনের আরও বিকাশে অবদান রাখতে পারে (মাসুদা এট আল।, 2020)।

দীর্ঘস্থায়ীভাবে সক্রিয় মাইক্রোগ্লিয়া PD-এর প্রারম্ভিক বিকাশে অবদান রাখে -synuclein-এর সাথে যোগাযোগের প্রতিক্রিয়ায় এবং যতক্ষণ পর্যন্ত -synuclein উপস্থিত থাকে ততক্ষণ দীর্ঘস্থায়ীভাবে সক্রিয় থাকে। উদাহরণস্বরূপ, একটি ভিভো মাউস মডেল যা পূর্ণ-দৈর্ঘ্য, বন্য-টাইপ, মানব-synuclein-এর অধীনে অতিমাত্রায় প্রকাশ করে। মুরিন থাই{5}}প্রবর্তক মাইক্রোগ্লিয়ার আজীবন সক্রিয়তার অভিজ্ঞতা লাভ করেছেন (চেসেলেটেট আল।, 2012)।

সক্রিয় মাইক্রোগ্লিয়া প্রথম 1 মাস বয়সে স্ট্রিয়াটাতে এবং প্রায় 5 মাস বয়সে SNpc-তে উপস্থিত হয়েছিল, আগে নিউরোনাল ক্ষতি পরিলক্ষিত হয়েছিল (চেসেলেট এট আল।, 2012)। ইডিওপ্যাথিক র‍্যাপিড-আই-মুভমেন্ট স্লিপ বিহেভিয়ার (IRBD) সহ মানুষ PD-এর প্রাক-ক্লিনিকাল হলমার্ক অধ্যয়নের জন্য একটি আকর্ষণীয় জনসংখ্যার কাজ করে। IRBD আক্রান্ত দশজনের মধ্যে নয়জন IRBD নির্ণয় পাওয়ার 14 বছরের মধ্যে PD নির্ণয় পান (Iranzo et al.,2016)।

প্যাথলজি দুটি রোগের মধ্যে লক্ষণীয়ভাবে একই রকম। উদাহরণ স্বরূপ, 90% IRBD রোগীদের মধ্যে স্ট্রাইটাল 18F-DOPA হ্রাস করা হয়েছে, SNpc-তে একতরফা মাইক্রোগ্লিয়া অ্যাক্টিভেশনের সাথে, প্রারম্ভিক PD (Ouchi, 2017) এর সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ।

এই পর্যবেক্ষণগুলি এই ধারণার সাথে সম্পর্কযুক্ত যে দীর্ঘস্থায়ীভাবে সক্রিয় মাইক্রোগ্লিয়ার কারণে প্রদাহ IRBP থেকে PD ওভারটাইম পরিবর্তনকে সহজতর করে। প্রকৃতপক্ষে, পোস্টমর্টেম পিডি মস্তিষ্কে যথেষ্ট পরিমাণে প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি মাইক্রোগ্লিয়া এবং অ্যাস্ট্রোসাইট রয়েছে যা -সিনুকলিনোপ্যাথি দ্বারা প্রভাবিত একই এলাকায় (ফ্রেন্ড এট আল।, 2012; চিন্তা এট আল।,2018; ব্রাস এট আল।, 2020; আল 201 ক্ষতি করে) .

অ্যাস্ট্রোসাইট দ্বারা এন্ডোসাইটোস করা এক্সট্রাসেলুলার-সিনুকলিন প্রোইনফ্ল্যামেটরি এবং নিউরোইনহিবিটরি নিঃসরণ, যেমন GFAP, সাইটোকাইনস, কেমোকাইনস এবং কন্ড্রয়েটিনসালফেট প্রোটিওগ্লাইকান (Vieira et al., 2020) নির্গত করে। যাইহোক, এমন কিছু প্রমাণ রয়েছে যে -অস্ট্রোসাইট দ্বারা -synuclein গ্রহণ করা প্রোইনফ্ল্যামেটরি ক্ষরণকে উদ্দীপিত করতে অ্যাস্ট্রোসাইট রিসেপ্টরগুলির সাথে আবদ্ধ হয় (Vieira et al., 2020)।

অ্যাস্ট্রোসাইটের এন্ডোসাইটোসড সিনুক্লেইন ব্যাহত Ca2+ এবং মাইটোকন্ড্রিয়ালহোমিওস্ট্যাসিস, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং গ্লুটাথিওনপেরক্সিডেসের উচ্চ মাত্রার কারণ (মাভ্রোইডি এবং জিলোরি, 2021)। অ্যাস্ট্রোসাইটগুলি দ্রবণীয় -সিনুকলিন সমষ্টিকে আশ্রয় করতে পারে (লি এট আল।, 2010)।

অ্যাস্ট্রোসাইট দ্বারা সংগৃহীত -সিনুক্লিন সংগ্রহ প্রাথমিকভাবে একটি সুরক্ষা ব্যবস্থা যার লক্ষ্য বিষাক্ত প্রোটিন পরিষ্কার করা (বুথ এট আল।,2017)। যাইহোক, প্যাথলজিকাল অন্তর্ভুক্তি লাইসোসোমালডিসফাংশন ঘটাতে পারে, অ্যাস্ট্রোসাইটগুলিতে থাকতে পারে এবং সেইজন্য, জমা হতে পারে এবং সেলুলার ক্ষতির কারণ হতে পারে (বুথ এট আল।, 2017)। অ্যাস্ট্রোসাইটের সেলুলার স্ট্রেসের সেনেসেন্টিন প্রতিক্রিয়া হওয়ার জন্য একটি অনন্য সংবেদনশীলতা রয়েছে।

অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের প্রতিক্রিয়ায়, অ্যাস্ট্রোসাইটগুলি ফাইব্রোব্লাস্ট, নিউরন এবং সম্ভবত মাইক্রোগ্লিয়ার আগে সেন্সেন্ট হয়ে যায় (বিট্টো এট আল।, 2010; চিন্তা এট আল।, 2018)। ইনপোস্টমর্টেম পিডি এসএনপিসি টিস্যু, নিয়ন্ত্রণ এসএনপিসি টিস্যুর তুলনায় নিউক্লিয়ার ল্যামিন বি 1 হ্রাস করার একমাত্র নিরীক্ষণ করা কোষের ধরণটি ছিল অ্যাস্ট্রোসাইট (চিন্তা এট আল।, 2018)। রিডুডলামিন বি 1 স্তরগুলি সেলুলারসেনেসেন্সের একটি দীর্ঘস্থায়ী বায়োমার্কার (ফ্রেন্ড এট আল।, 2012)।

যাইহোক, মাইক্রোগ্লিয়া হল আঘাত এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের প্রতিক্রিয়ায় প্রতিরক্ষার প্রথম লাইন। তারা ফাগোসাইটোসিস শুরু করার জন্য আহত স্থানে দ্রুত স্থানান্তর প্রদর্শন করে এবং দ্রুত সক্রিয় হয়ে ওঠে। শীঘ্রই, মাইক্রোগ্লিয়া অ্যাস্ট্রোসাইটগুলিকে সক্রিয় করতে নিয়োগ করে, প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি ফ্যাক্টরগুলিকে মুক্তি দেয় এবং গ্লুটামেট-প্ররোচিত এক্সিটোটক্সিসিটি প্রচার করে (লিডেলো এট আল।, 2017; আইওভিনো এট আল।, 2020; লিউ এট আল।, 2020 এবং র্যান্স 20, 2020)।

যদি এই একই প্যাটার্নটি নিউরোডিজেনারেশন-সম্পর্কিত দীর্ঘস্থায়ী নিউরোগ্লিয়াঅ্যাক্টিভেশনে দেখা যায়, তাহলে মাইক্রোগ্লিয়া প্রথমে "সেনসেন্ট" হয়ে উঠবে। এমনকি যদি অ্যাস্ট্রোসাইটগুলি তাদের সেলুলার প্রতিবেশীদের আগে সেনসেন্ট হয়ে যায়, তবে বাইস্ট্যান্ডার এফেক্ট অন্যান্য কোষপ্রকারে বার্ধক্যের বিস্তার নিশ্চিত করে (নেলসন এট আল।, 2012)।

প্রিফর্মড-সিনুক্লিন ফাইব্রিলস-এ নিউরোগ্লিয়াল এক্সপোজারের প্রভাব

-synuclein এর তিনটি রূপগত প্রজাতি রয়েছে। ক্ষুদ্রতম থেকে বড় পর্যন্ত, এগুলি হল মনোমার, অলিগোমার এবং ফাইব্রিল৷ লুই বডিগুলির প্রধান রোগগত উপাদানগুলি হল সিনুক্লিন ফাইব্রিল৷ কৃত্রিমভাবে সংশ্লেষিত "প্রিফর্মড -সিনুক্লিনফাইব্রিলস" (পিএফএফ) -সিনুক্লিন আন্দোলন, প্রদাহ, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং নিউরোডিজেনারেশনের স্প্যাটিওটেম্পোরাল গতিবিদ্যা অধ্যয়নের জন্য পিডি-র পশু মডেলগুলিতে ইনজেকশন দেওয়া যেতে পারে।

-synuclein fibrils উপস্থিতির প্রতিক্রিয়া, নিউরোগ্লিয়া সুপারঅক্সাইড (O2-), ROS, এবং সাইটোটক্সিক ফ্যাক্টর (He et al., 2021) তৈরি করে। PFFগুলি ডোপামিনার্জিক নিউরনেও একটি শক্তিশালী প্রতিক্রিয়া প্রয়োগ করে।

উদাহরণস্বরূপ, ডোপামিনার্জিক নিউরন যেগুলিকে সংশ্লেষিত পিএফএফ-এর সাথে চিকিত্সা করা হয় সেরিন 129 ফসফরিলেটেড -সিনুকলিনের উচ্চ স্তরের অভিজ্ঞতা, বর্ধিত -সিনুকলিন একত্রিতকরণ, প্রিসিন্যাপ্টিক প্রোটিনের মাত্রা হ্রাস, অ্যাক্সোনাল ট্রান্সপোর্ট প্রোটিন ব্যাঘাত এবং হ্রাস ডোপামিনার্জিক সারভাইভাল (alTap2) ফলাফলগুলি হল। PFF-প্ররোচিত মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিসফাংশন, O2- উৎপাদন বৃদ্ধি, নাইট্রিক অক্সাইড (NO) উৎপাদন বৃদ্ধি, প্রোটিন নাইট্রেশনের মাত্রা এবং প্রদাহ (Tapias et al., 2017) এর জন্য দায়ী।

একটি সাম্প্রতিক সমীক্ষায়, PFFগুলিকে স্বাস্থ্যকর, তরুণ প্রাপ্তবয়স্ক, বন্য-প্রকার (C57BL/6) পুরুষ ইঁদুরের স্ট্রাইটাতে ইনজেকশন দেওয়া হয়েছিল, যা প্রাথমিকভাবে অ্যাস্ট্রোসাইট এবং মাইক্রোগ্লিয়া উভয় ক্ষেত্রেই প্রদাহের প্রতিক্রিয়া সৃষ্টি করেছিল (লাই এট আল।, 2021)। ইনজেকশনের 7 দিন পরে প্রদাহজনক অবস্থার শীর্ষে (dpi)। চৌদ্দটি ডিপিআই এবং ত্রিশ থেকে নব্বই ডিপিআই-এর মধ্যে শীর্ষে যাওয়ার পরে -সিনুকলিনের সমষ্টি তখন ঘনত্ব এবং প্রচারে বৃদ্ধি পায় (লাই এট আল।, 2021)।

অবশেষে, স্ট্রাইটাল ডোপামিনার্জিক নিউরনের ক্ষতি এবং মোটর কর্মহীনতা পরিলক্ষিত হয়েছে (লাই এট আল।, 2021)। অনুরূপ ফলাফল পুরুষ ফিশার 344 ইঁদুরগুলিতে দেখা গেছে যারা পিএফএফগুলির একতরফা ইন্ট্রাস্ট্রিয়াটাল ইনজেকশন পেয়েছে (ডাফি এট আল।, 2018)।

মাইক্রোগ্লিয়াল অ্যাক্টিভেশন এবং সংশ্লিষ্ট প্রদাহ ছিল থেরাটে পিএফএফ ইনজেকশনের প্রাথমিক প্রতিক্রিয়া (ডাফি এট আল।, 2018)। PFF-এর প্রতিক্রিয়ায় মাইক্রোগ্লিয়াল অ্যাক্টিভেশন SNpc নিউরোনালডিজেনারেশন হওয়ার আগে কমপক্ষে 3 মাস ধরে চলেছিল এবং সমগ্র অবক্ষয় প্রক্রিয়া জুড়ে অব্যাহত ছিল, যা নির্দেশ করে যে মাইক্রোগ্লিয়া দীর্ঘস্থায়ীভাবে সক্রিয় ছিল (ডাফি এট আল।, 2018)।

এখানে বর্ণিত আরেকটি সাম্প্রতিক গবেষণায়, PFF সক্রিয় নিউরোগ্লিয়া, সেন্সেন্ট নিউরোগ্লিয়া এবং নিউরোনাল ডেথের জন্ম দিয়েছে (ভার্মা এট আল।, 2021)। কালচারডডোপামিনার্জিক ইঁদুর N27 কোষের MPP+ বা PFF চিকিত্সার ফলে কোষগুলি সেন্সেন্সমার্কার প্রকাশ করে, যেমন Lamin B1 এবং HMGB1-এর মাত্রা হ্রাস পায় এবং p16 এবং p21-এর মাত্রা বৃদ্ধি পায়।

C57BL/6 ওয়াইল্ড-টাইপ ইঁদুর থেকে কালচারড প্রাইমারি অ্যাস্ট্রোসাইট এবং মাইক্রোগ্লিয়ার PFF চিকিত্সাও বার্ধক্যের দিকে পরিচালিত করে, যেমন ল্যামনিন B1, HMGB1, AT-সমৃদ্ধ সিকোয়েন্স-বাইন্ডিং প্রোটিন 1 (SATB1), এবং p16 স্তরগুলি হ্রাস দ্বারা প্রমাণিত হয়, কিন্তু p21 উন্নত। মজার বিষয় হল, প্রাথমিক সংস্কৃতি পিএফএফ চিকিত্সার প্রতিক্রিয়ায় সেন্সেন্ট এবং প্রতিক্রিয়াশীল অ্যাস্ট্রোগ্লিয়ার একই সাথে উত্পাদন হয়েছিল।

এই পর্যবেক্ষণটি অ্যাস্ট্রোসাইটের বিভিন্ন উপ-জনসংখ্যাকে প্রতিফলিত করতে পারে (মিলার, 2018)। ক্যানুলার মাধ্যমে মস্তিষ্কের পিএফএফ ইনজেকশন পাওয়া মাইসেথাট সেন্সেন্ট মার্কারগুলিতে একই পরিবর্তনগুলি প্রদর্শন করেছে। উদাহরণস্বরূপ, এই ইঁদুরগুলির ভেন্ট্রালমিডব্রেন এবং SNpc ল্যামনিন B1, HMGB1, এবং p16 স্তরের হ্রাস এবং p21-এর মাত্রা বৃদ্ধি পেয়েছে। GFAP এবং Iba-1-এর বর্ধিত মাত্রাও দেখা গেছে, যা যথাক্রমে প্রতিক্রিয়াশীল অ্যাস্ট্রোগ্লিয়া এবং মাইক্রোগ্লিয়ার নির্দেশক। অধিকন্তু, -IIItubulin-এর মাত্রা হ্রাসের দ্বারা নিউরোনাল মৃত্যুর প্রমাণ পাওয়া গেছে।

অবশেষে, পোস্টমর্টেম পিডি রোগীদের থেকে এসএনপিসি টিস্যু ওয়েস্টার্নব্লট বিশ্লেষণের মাধ্যমে সেলুলার সেন্সেন্সের জড়িত থাকার বিষয়টি নিশ্চিত করেছে। Lamnin B1, HMGB1, এবং SATB1 হ্রাস করা হয়েছে, p21 মাত্রা বৃদ্ধি করা হয়েছে এবং p16 স্তরগুলি পোস্টমর্টেম PD মস্তিষ্কে নিয়ন্ত্রণ মিডব্রেন টিস্যুর তুলনায় অপরিবর্তিত রয়েছে। ভার্মা এট আল থেকে পরীক্ষামূলক ফলাফল। (2021) হাইলাইট কিভাবে প্যাথলজিক -সিনুকলিন একযোগে নিউরোগ্লিয়ালসেনেসেন্স এবং নিউরোগ্লিয়াল অ্যাক্টিভেশনকে প্ররোচিত করে যা শেষ পর্যন্ত পিডি-প্রাসঙ্গিক নিউরোনাল মৃত্যুর দিকে নিয়ে যায়।

পার্কিনসন রোগের থেরাপিউটিকভেন্যু হিসাবে সেনোলাইটিক্স

সংবেদনশীল কোষগুলি বিভিন্ন বয়স-সম্পর্কিত রোগে অবদান রাখে। বিপরীতভাবে, তাদের অপসারণ তাদের সম্পর্কিত রোগগত প্রভাবগুলিকে প্রশমিত করে এবং স্বাস্থ্যের সময় বৃদ্ধি করে। ডোপামিনার্জিক নিউরনে SATB1 প্রোটিনের হ্রাসকৃত কার্যকলাপ সম্প্রতি PD এর জন্য একটি ঝুঁকির কারণ হিসাবে চিহ্নিত করা হয়েছে (Brichta et al., 2015; Changet al., 2017; Nalls et al., 2019; Riessland, 2020)।

অধিকন্তু, Satb1-এর জেনেটিক নকআউট সেলুলার সেন্সেসেন্সের দিকে পরিচালিত করে এবং মানব ভ্রূণের কোষগুলিতে p21 এবং CDKN1A এর বর্ধিত অভিব্যক্তি যা ডোপামিনার্জিক নিউরনে পার্থক্য করেছে (Riessland et al., 2019)। Riessland et al. (2019) ইঁদুরের মধ্যমস্তিকেও এই ঘটনাটি দেখিয়েছে অ্যাস্টিরিওট্যাকটিক অ্যাডেনো-সম্পর্কিত ভাইরাস 1 ইঞ্জেকশন এক্সপ্রেসিং shRNA(AAV1-shRNA) ব্যবহার করে Satb1 কে কমিয়ে আনতে, যা পরবর্তীতে p21 এক্সপ্রেশন এবং নিউরোনাল সেন্সেন্সকে বাড়িয়ে দেয়।

অবশেষে, AAV1-shRNA-এর সাথে চিকিত্সা টাইরোসিন হাইড্রোক্সিলেজ-প্রকাশকারী নিউরনগুলিকে নির্মূল করেছে, মাইটোকন্ড্রিয়ার সংখ্যা হ্রাস করেছে, Cdkn1a-কে আপগ্রেগুলেট করেছে, এবং একটি ইমিউন প্রতিক্রিয়া প্ররোচিত করেছে (Riessland et al., 2019)। উপরন্তু, PD রোগীদের থেকে পোস্টমর্টেম SNpc টিস্যুতে p21 এক্সপ্রেশন বেড়েছে এবং SATB1 এর নিয়ন্ত্রক ফাংশন হ্রাস পেয়েছে (Brichta et al., 2015; Riessland et al.,2019; Riessland, 2020)। P21 ইনহিবিটর UC2288-এর মাধ্যমে SATB1 নকআউম্যান ডোপামিনার্জিক নিউরনে p21-এর নিষেধাজ্ঞা উল্লেখযোগ্যভাবে প্রসারণ উৎপাদন না করে বার্ধক্যের প্রভাবকে কমিয়েছে (Riessland et al., 2019)।

অধিকন্তু, CDKN1Ashort hairpin RNA (shRNA) সহ SATB1 নকআউট হিউম্যান ডোপামিনার্জিক নিউরনের চিকিত্সা p21 মাত্রা এবং অন্যান্য সেন্সেসেন্স হলমার্কগুলিকে নাটকীয়ভাবে হ্রাস করেছে (Riessland et al., 2019)। উপরন্তু, UC2288 সম্প্রতি পিডি (Im et al., 2020) এর MPTP মাউসমডেলে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং প্রদাহের মতো সেন্সেসেন্স মার্কার কমাতে দেখানো হয়েছে। অতএব, UC2288 PD-এর জন্য অ্যান্টি-সেনসেন্ট এজেন্ট হতে পারে।

Astragaloside IV (AS-IV) একটি সক্রিয় ফার্মাকোলজিক্যাল এজেন্ট যা ভেষজ উদ্ভিদ Astragalus membranaceus থেকে প্রাপ্ত। অনেক উপকারী বৈশিষ্ট্যের কারণে চীনা ভেষজ ওষুধে ASIV-এর দীর্ঘ ইতিহাস রয়েছে, যেমন একটি শক্তিশালী অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট, অ্যান্টিফাইব্রোটিক এবং অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি এজেন্ট (Li et al., 2017)। প্রাথমিক ডোপামিনার্জিক নিগ্রাল কোষের সংস্কৃতিতে AS-IVis নিউরোপ্রোটেক্টিভ যা 6-হাইড্রোক্সিডোপামিনের সংস্পর্শে আসে (চ্যান এট আল।, 2009)।

দীর্ঘস্থায়ী MPTP এবং প্রোবেনিসিড ইনজেকশনের মাধ্যমে চিকিত্সা করা ইঁদুরগুলি SNpc-এ ডোপামিনার্জিক নিউরনের উল্লেখযোগ্য ক্ষতি অনুভব করে এবং পেশী শক্তি এবং ভারসাম্য হারাতে ভুগছে (Xia et al., 2020)।তবে, AS-IV এর সাথে সহ-চিকিৎসা গ্রহণ করার সময়, ডোপামিনার্জিক নিউরন এবং মোটর ডিসপ্লেতে MPTP এবং প্রোবেনিসিড-চিকিত্সা করা ইঁদুরগুলি MPTP বিপাক পরিবর্তন না করেই উল্লেখযোগ্য সুরক্ষা দেয় (জিয়া এট আল।, 2020)।

Xia et al.(2020) অধ্যয়ন থেকে একটি গুরুত্বপূর্ণ আবিষ্কার ছিল যে AS-IV চিকিত্সা MPTP মাউস মডেলে সেন্সেন্ট অ্যাস্ট্রোসাইটের SNpc ঘনত্বকে হ্রাস করেছে এবং সেলুলার সেন্সেন্সের অনেক মার্কারের উন্নতি করেছে, যেমন p16 স্তরের উচ্চতা এবং কোষীয় নিউক্লিয়াসে লেমিন B1 এর মাত্রা হ্রাস পেয়েছে। . তদ্ব্যতীত, ইঁদুর থেকে প্রাথমিক অ্যাস্ট্রোসাইট সংস্কৃতিতে MPP + চিকিত্সার কারণে প্রাকৃতিক বয়স-সম্পর্কিত বার্ধক্য এবং অকাল বার্ধক্যকে AS-IV চিকিত্সা দ্বারা বাধা দেখানো হয়েছে (Xia et al., 2020)।

AS-IV কে মাইটোফ্যাজি এবং এর অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট বৈশিষ্ট্যের (Xia et al., 2020) প্রচারের মাধ্যমে অ্যান্টি-সেনেসেন্ট প্রভাব প্রয়োগ করতে দেখানো হয়েছে। সম্প্রতি এটি দেখানো হয়েছে যে পিডি-তে অ্যাস্ট্রোসাইট এবং মাইক্রোগ্লাইসেনেসেন্স সিরাম এবং গ্লুকোকোর্টিকয়েড-সম্পর্কিত কিনসেস দিয়ে সেনোলাইটিক চিকিত্সার মাধ্যমে প্রশমিত করা যেতে পারে। 1 (SGK1) ইনহিবিটর GSK-650394 (Kwon et al., 2021)। এনএফ-কেবি ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টরগুলি সাইটোকাইন এবং কেমোকাইন সহ প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি জিনগুলি প্রতিলিপি করার জন্য দায়ী (লিউ এট আল।, 2017)।

ফসফোরিলেশনের মাধ্যমে, SGK1 NF-kB পথগুলিকে সক্রিয় করে এবং প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়ার প্রচার করে (Lang and Voelkl, 2013)। GSK650394 সাইটোকাইনের মাত্রা হ্রাস করে এবং SGK1 ওভার এক্সপ্রেশনের ফলে কর্টেক্স এবং ভেন্ট্রাল মিডব্রেন থেকে সংস্কৃত ইঁদুর অ্যাস্ট্রোসাইট এবং মাইক্রোগ্লিয়াতে সাইটোকাইন মাত্রা বৃদ্ধি পায় (Kwon et al., 2021)। উপরন্তু, Nurr1 এবং Foxa2 Sgk1 কে মাউস-কালচারড গ্লিয়াতে নিয়ন্ত্রণ করে, যেমন মাইক্রোয়ারে এবং RNA-seq ডেটাতে দেখানো হয়েছে (Kwon et al., 2021)। GSK-650394 দ্বারা নিয়ন্ত্রিত শীর্ষ দশটি জিনের মধ্যে সাতটির প্রতিরোধ ক্ষমতা ছিল। -সম্পর্কিত অনটোলজিস (Kwon et al., 2021)।

সুতরাং, Nurr1 এবং Foxa2 inglia-এর প্রদাহ-বিরোধী প্রভাবগুলি Sgk1-এর উপর প্রতিরোধমূলক কর্মের কারণে। এটাও দেখা গেছে যে SGK1 বাধা এনএলআরপি 3 ইনফ্ল্যামাসোম এবং সিজিএএস-স্টিং-এর সাথে যুক্ত প্রদাহের পথকে দমন করে, গ্লুটামেটক্লিয়ারেন্সকে নিয়ন্ত্রণ করে এবং গ্লুটামেটিক ক্লিয়ারেন্স প্রতিরোধ করে। এট আল।, 2021)।

অবশেষে, SGK1 নিষেধাজ্ঞা গ্লিয়ালসেনেসেন্ট মার্কার যেমন SA- -গ্যাল, SASP-এর সাথে সম্পর্কিত নিম্ননিয়ন্ত্রিত জিন, প্রো-সেনেসেন্ট প্রোটিনের মাত্রা হ্রাস, প্রতিক্রিয়াশীল অক্সিজেন প্রজাতির উৎপাদন হ্রাস, এবং নিম্ন-নিয়ন্ত্রিত প্রো-অক্সিডেন্ট জিন (Kwon et al.21,) হ্রাস করেছে। গুরুত্বপূর্ণভাবে, মাউসমিডব্রেইন ডোপামিনার্জিক নিউরন যা মানব-সিনুকলিনকে অতিমাত্রায় প্রকাশ করে সেগুলি মাউস ভেন্ট্রাল মিডব্রেইনাস্ট্রোসাইটস এবং মাইক্রোগ্লিয়ার সাথে সহ-সংস্কৃতি করা হয়েছিল।

এই সংস্কৃতিগুলিকে PFFs দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল৷ GSK-650394 বা SGK1 নকডাউনের সাথে Glia হ্রাস -synuclein নিউরন-থেকে-নিউরন স্থানান্তর সহ নিউরনের মধ্যে -synuclein প্যাথলজির সাথে সংস্কৃতির চিকিত্সা, তবে এগুলি ভেন্ট্রাল মিডব্রেন গ্লিয়া (Kwon et) এর সাথে সহ-সংস্কৃতিযুক্ত al., 2021)। উপরন্তু, মাউসের ভেন্ট্রাল মিডব্রেইনাস্ট্রোসাইট এবং মাইক্রোগ্লিয়ায় SGK1 নিষেধাজ্ঞা মাউস মিডব্রেইন্ডোপামিনার্জিক নিউরনের সাথে সহ-সংস্কৃতির ফলে নিউরনগুলিকে H2O2 থেকে বিষাক্ত পদার্থ থেকে রক্ষা করে।

অবশেষে, SGK1 জেনেটিক সাইলেন্সিং বা GSK650394-পিডিপি-এর MPTP মাউস মডেলে মধ্যস্থতামূলক বাধা, আচরণগত ঘাটতি, মিডব্রেইন ডোপামিনার্জিকনিউরন লস, এবং SNpc প্রদাহ এবং বার্ধক্যের বিরুদ্ধে সুরক্ষিত (Kwon et al., 2021)। বড় (Bcl-xL) হল Bcl-2প্রোটিন পরিবারের সদস্য এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল মেমব্রেনে থাকে। বিসিএল-এক্সএল-এর অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক বৈশিষ্ট্যগুলি তার মাইটোকন্ড্রিয়াল সাইটোক্রোম সি রিলিজ (ডি'আগুয়ানো এবং ডেল বুফালো, 2020) প্রতিরোধের মাধ্যমে মধ্যস্থতা করেছে।

অধিকন্তু, Bcl-xL-এরও প্রো-সেনসেন্ট বৈশিষ্ট্য রয়েছে৷ উদাহরণস্বরূপ, এটি অনুমান করা হয় যে অন্যথায় অ্যাপোপটোসিসের জন্য নির্ধারিত ক্ষতিগ্রস্থ কোষগুলি পরিবর্তে Bcl-xL (Mas-Bargues et al., 2021) এর থিওভার এক্সপ্রেশনের মাধ্যমে সেন্সেন্ট হতে পারে। বিসিএল-এক্সএল মাইটোকন্ড্রিয়াল বিপাককেও উন্নত করে এবং এটিপি সংশ্লেষণের কার্যকারিতা বাড়ায়, উভয়ই বিপাকীয়ভাবে সেনসেন্ট কোষের বর্ধিত SASP উত্পাদনকে সমর্থন করার জন্য প্রয়োজনীয় (হেরানজ এবং গিল, 2018; মাস-বারগুয়েস এট আল।, 2021)।

PD রোগীদের থেকে পোস্টমর্টেম মস্তিষ্কের নমুনাগুলিতে, এটি দেখানো হয়েছিল যে মেসেনসেফালন ডোপামিনার্জিকনিউরনে Bcl-xL এক্সপ্রেশন নিয়ন্ত্রণের তুলনায় দ্বিগুণের কাছাকাছি ছিল (হার্টম্যানেট আল।, 2002)। মজার বিষয় হল, বিসিএল-এক্সএল সম্ভবত প্রো-সেনসেন্স এবং অ্যান্টি-পার্কিন কার্যকলাপের মাধ্যমে বিক্ষিপ্ত পিডিতে জড়িত। অস্বাভাবিক অবস্থায়, PINK1 প্রোটিন প্রোটিন পার্কিনকে পোলারাইজড মাইটোকন্ড্রিয়াতে স্থানান্তর করতে এবং মাইটোফ্যাজিকে প্ররোচিত করতে সহযোগিতা করে। যাইহোক, পরিবর্তিত E3 ubiquitin ligase পার্কিন এবং প্যাথলজিক্যাল মাইটোকন্ড্রিয়াল বায়োএনার্জেটিক্স অটোসোমাল রিসেসিভ ফ্যামিলিয়াল পিডি (ডসন এবং ডসন, 2010) এর সাথে জড়িত। এটা দেখানো হয়েছে যে Bcl-xL PINK1 এবং পার্কিন-এর ক্ষমতাকে বিরোধী করে। )

বিঘ্নিত মিডব্রেন মাইটোফ্যাজি হল একটি মৌলিক প্যাথলজিকাল বৈশিষ্ট্য যা PD রোগী এবং PD প্রাণীর মডেল উভয় ক্ষেত্রেই সাধারণ (Liuet al., 2019)। তাই, মনে হচ্ছে Bcl-xL ইনহিবিটর, যেমন A1331852 এবং A1155463, মাইটোফ্যাজি (ঝু এট আল।, 2017) প্রচার করে পিডি-তে কার্যকর থেরাপিউটিক এজেন্ট হতে পারে। PD প্যাথলজি এবং Bcl-xL-এর মধ্যে সম্পর্ক জটিল। সেলুলার সেন্সেন্সের মতো, বিসিএল-এক্সএল-এর পিডিতে নিউরোপ্রোটেকশন এবং সেইসাথে প্যাথলজিকে বাড়িয়ে তোলার ক্ষমতা আছে বলে মনে হয়।

উদাহরণস্বরূপ, SH-SY5Y কোষগুলি অ্যাডোপামাইন ট্রান্সপোর্টার দ্বারা স্থানান্তরিত হয় MPP+ প্রতিরোধী ছিল যখন Bcl-xL (Dietz et al., 2008) এর সাথে চিকিত্সা করা হয়। SH-SY5Y কোষগুলি অত্যধিক এক্সপ্রেস করে বিসিএল-এক্সএলও 6-হাইড্রোক্সিডোপামিন-প্ররোচিত মৃত্যুর প্রতিরোধী (জর্ডানেট আল।, 2004)। অতিরিক্তভাবে, SH-SY5Y কোষগুলি অ্যান্টি-অক্সিডেটিভ স্ট্রেস মেকানিজমের মাধ্যমে Bcl-xL-সংরক্ষিত মাইটোকন্ড্রিয়াল ডাইনামিকসকে অত্যধিক এক্সপ্রেস করে যখন LRRK2 ফার্মাকোলজিক্যালভাবে GSK2578215A দ্বারা বাধাপ্রাপ্ত হয়েছিল (Saez-Atienzar et al., 2016)। তদ্ব্যতীত, বিসিএল-এক্সএলট্রিটমেন্টকে পিডির এমপিটিপি মাউস মডেলে নিউরোপ্রোটেক্টিভ হিসাবে দেখানো হয়েছিল (ডায়েটজ এট আল।, 2008)।

অবশেষে, Bcl-xL সিএনএস সিন্যাপ্স গঠন, সিনাপটিক ভেসিকল মেমব্রেন ডাইনামিকস এবং নিউরাইট আউটগ্রোথের জন্য প্রয়োজনীয়, এগুলি সবই নিউরোডিজেনারেশনের সময় ব্যাহত হয় (লি এট আল।, 2008, 2013; পার্ক এট আল।, 2015)। যদিও এই ফলাফলগুলি শুধুমাত্র প্রমাণিত হয়েছিল। কোষ সংস্কৃতি এবং PD-এর অসম্পূর্ণ মাউস মডেলগুলিতে, তারা একটি থেরাপিউটিক উপায় হিসাবে সেনোলাইটিক Bcl-xL বিরোধীদের অনুসরণ করার জন্য কিছুটা দ্বিধা তৈরি করে।

PD-তে Bcl-xL-এর সম্ভাব্য দ্বৈত ভূমিকা থাকা সত্ত্বেও, সম্ভবত বিভিন্ন প্রভাবকে পার্স করা এবং ক্যাপিটালাইজ করা যেতে পারে। TheBcl-xL প্রোটিনকে 1N-Bcl-xL টুকরা তৈরি করার জন্য ক্যাসপেস-নির্ভর প্রক্রিয়া দ্বারা তার এন-টার্মিনাসে ক্লিভ করা যেতে পারে। গ্লুটামেট-প্ররোচিত নিউরোএক্সিটোটক্সিসিটির সময় Bcl-xL ফ্র্যাগমেন্টেশন বৃদ্ধি পায়, যা সাধারণত PD (পার্ক এবং পার্ক) সহ অনেক নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে ঘটে। ,2017; Iovino et al., 2020)।

1N-Bcl-xL টুকরা জমা হওয়া মাইটোকন্ড্রিয়াল আঘাতকে প্ররোচিত করে, যেমন উচ্চতর ঝিল্লি পরিবাহিতা এবং সাইটোক্রোম সি রিলিজ বৃদ্ধি, অবশেষে নিউরোনাল মৃত্যুর দিকে নিয়ে যায় (পার্ক এবং জোনাস, 2017)। senolyticABT-737 Bcl-xL এবং 1N-Bcl-xL উভয়ের সাথেই আবদ্ধ হয়, 1N-Bcl-xL কে মাইটোকন্ড্রিয়াকে ক্ষতিগ্রস্থ করা থেকে বাধা দেয় এবং Bcl-xL কে 1N-Bcl-xL টুকরো তৈরি করতে বাধা দেয় (Park and Jonas,2017)।

অধিকন্তু, এটি দেখানো হয়েছে যে বিসিএল-এক্সএল সেনোলাইটিক্সের প্রভাবগুলি ঘনত্ব-নির্ভর। উদাহরণস্বরূপ, ABT-737 (1 µM) এবং WEHI-539 (5 µM) এর উচ্চ ঘনত্ব গ্লুটামেট থেকে নিউরোটক্সিসিটি বাড়িয়েছে, মাইটোকন্ড্রিয়া ঝিল্লি সম্ভাবনা ব্যাহত করেছে এবং ATP এর সেলুলার ঘনত্ব হ্রাস করেছে (পার্ক এট আল।, 2017) . বিপরীতভাবে, ABT-737 (10 ηM) এবং WEHI-539 (10 ηM) এর কম ঘনত্ব ছিল মাইটোকন্ড্রিয়াল মেমব্রেন সম্ভাব্য রক্ষা করে এবং এটিপি ক্ষতি সংরক্ষণ করে গ্লুটামেট-প্ররোচিত কোষের মৃত্যুর বিরুদ্ধে নিউরোপ্রোটেক্টিভ (পার্ক এট আল।, 2017)।

একত্রে, প্রমাণগুলি বলে মনে হচ্ছে যে Bcl-xL এখনও PD-এর অ্যান্টি-সেনসিসেন্স চিকিত্সার লক্ষ্য হিসাবে প্রতিশ্রুতি ধারণ করে, তবে Bcl-xL নির্দিষ্ট সেনোলাইটিক্সের ঘনত্ব এবং Bcl-xL ফ্র্যাগমেন্টেশন সম্ভাবনা বিবেচনায় নেওয়া প্রয়োজন। যেহেতু বিসিএল-এক্সএলফ্রাগমেন্টেশন গ্লুটামেট নিউরোটক্সিসিটির প্রতিক্রিয়ায় ঘটে, সম্ভবত বিসিএল-এক্সএল-নির্দিষ্ট সেনোলাইটিক্স রোগ শুরু হওয়ার আগে আরও বেশি প্রভাব ফেলবে। অ্যান্টি-সেনেসেন্ট বা সেন্সেন্ট সেল অপসারণের কৌশলগুলি PD রোগীদের জন্য ফার্মাকোলজিক্যাল থেরাপির সম্ভাব্য নতুন উপায় বলে মনে হয়। সারণি 1 এ বর্ণিত প্রমাণ বর্তমানে সীমিত এবং কোষ এবং প্রাণীর মডেলের মধ্যে সীমাবদ্ধ। প্রকৃতপক্ষে, সেনোলাইটিক্সের বেশিরভাগ থেরাপিউটিক স্টাডিজ প্রিক্লিনিক্যাল (রোমাশকান এট আল।, 2021)।

যাইহোক, মানব রোগীদের সেনোলাইটিক্সের প্রথম ওপেন-লেবেল, একক-হাত ক্লিনিকাল ট্রায়াল 2019 সালে প্রকাশিত হয়েছিল (Justice et al., 2019; Song et al., 2020)। এই গবেষণায় দেখা গেছে যে ইডিওপ্যাথিক পালমোনারি ফাইব্রোসিসে আক্রান্ত রোগীদের ডাসাটিনিব্যান্ড কোয়ারসেটিন (ডি + কিউ) সহ সেনোলাইটিকসেলের স্বল্পমেয়াদী (3 সপ্তাহ) চিকিত্সা লক্ষণ এবং কার্যকারিতা উন্নত করেছে (Justiceet al., 2019; Song et al., 2020)। তারপর থেকে, ডি + কিউ সেনসেন্ট কোষগুলি হ্রাস করার ক্ষেত্রেও কার্যকর বলে প্রমাণিত হয়েছে ইনডিয়াবেটিক কিডনি রোগের রোগীদের (Hickson et al., 2019)।

এই গত বছরে মাত্র সেনোলাইটিক্সকে কেন্দ্র করে ক্লিনিকাল ট্রায়ালের সংখ্যা এবং সুযোগ দ্রুত বৃদ্ধি পেয়েছে (Kirkland and Tchkonia, 2020; Song et al., 2020; Wissler Gerdeset al., 2020)। একইসাথে, ফার্মাসিউটিক্যাল কোম্পানি এবং পুঁজিবাদী বিনিয়োগের ক্ষেত্রেও দ্রুত বৃদ্ধি ঘটেছে যা বিশেষভাবে গত কয়েক বছরে (ডলগিন, 2020) সেনোলাইটিক্সের বিকাশের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে। বর্তমানে ClinicalTrials.gov-এ তালিকাভুক্ত চৌদ্দটি ক্লিনিকাল স্টাডি রয়েছে যা "অন্যান্য"-এর মধ্যে "সেনোলাইটিক" অনুসন্ধানের ফলাফল। "অনুসন্ধান ক্ষেত্র।

চারটি ট্রায়াল অস্টিওআর্থারাইটিসকে লক্ষ্য করে, চারটি কোভিড-19 প্রশমিত করার উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে, এবং বাকিটি ফেমোরোএসিটাবুলার ইম্পিঞ্জমেন্ট, শৈশবকালীন ক্যান্সার থেকে বেঁচে থাকা প্রাপ্তবয়স্কদের দুর্বলতা, দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ এবং সুস্থ বয়স্ক প্রাপ্তবয়স্কদের কঙ্কালের স্বাস্থ্যের উন্নতির উপর। বিভিন্ন ধরনের সংমিশ্রণ এবং ডোজগুলিতে, সেনোলাইটিক্স ডি, কিউ, এবং ফিসেটিনার এই সমস্ত ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে ওষুধের হস্তক্ষেপ হিসাবে অন্তর্ভুক্ত রয়েছে। অস্টিওআর্থারাইটিস ট্রায়ালগুলির মধ্যে একটি ফিসেটিন এবং অ্যান্টিহাইপারটেনসিভ ড্রাগ লসার্টান অন্তর্ভুক্ত।

আরেকটি বর্তমান অস্টিওআর্থারাইটিস ট্রায়ালের মধ্যে রয়েছে কিউ, ফিসেটিন এবং গ্লাইসাইরিজিন অ্যাসিন্টারভেনশন। Glycyrrhizin-এর অ্যান্টি-ইনফ্লেমেটরি এবং অ্যান্টিভাইরাল প্রোপার্টি রয়েছে। পূর্ববর্তী বা পরিকল্পিত সেনোলাইটিক-কেন্দ্রিক ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি হাইপারক্সিয়া-প্ররোচিত প্রতিক্রিয়াশীল এয়ারওয়ে রোগ, ইনসুলিন প্রতিরোধ, ডায়াবেটিস, প্রিক্ল্যাম্পসিয়া, ফ্যাটি লিভার ডিজিজ, স্থূলতা, ম্যাকুলার অবক্ষয়, এবং ডায়াবেটিক দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগের চিকিৎসায় তাদের ব্যবহার নিযুক্ত করেছে (Kirknia, T2000; এট আল।, 2020)।

চৌদ্দটি ফলাফলের মধ্যে, মাত্র দুটি ট্রায়াল নিউরোডিজেনারেশনের উপর ফোকাস করে: SToMPAD অধ্যয়নের একটি পাইলট এবং দ্বিতীয় পর্বের ট্রায়াল (আলঝাইমার রোগের অগ্রগতির পরিবর্তনের জন্য সেনোলাইটিক থেরাপি)। পাইলট স্টাডি (ClinicalTrials.govIdentifier: NCT04063124) 12 সপ্তাহের মধ্যে প্রাথমিক পর্যায়ের আলঝেইমার রোগে আক্রান্ত পাঁচজন রোগীর জন্য D + Q ব্যবহারের উপর দৃষ্টি নিবদ্ধ করে (Gonzales et al., 2022)।

ফেজ II SToMPAD অধ্যয়নটি বর্তমানে নিয়োগ করছে এবং আলঝেইমার রোগ এবং হালকা জ্ঞানীয় প্রতিবন্ধকতা (ClinicalTrials.gov সনাক্তকারী: NCT04685590) উভয় রোগীকে অন্তর্ভুক্ত করার পরিকল্পনা করছে। এটি সম্পূর্ণভাবে প্রত্যাশিত যে PD রোগীদের এবং তাদের পরিবারের জন্য কার্যকর সেনোলাইটিক-ভিত্তিক থেরাপি খুব দূরবর্তী ভবিষ্যতে একটি বাস্তবতা হবে।

উপসংহার

পারকিনসন্স ডিজিজ হল সবচেয়ে সাধারণ আন্দোলনের ব্যাধি এবং দ্বিতীয় সবচেয়ে সাধারণ নিউরোডিজেনারেটিভ ডিসঅর্ডার। যাইহোক, জটিল প্যাথলজি এখনও পুরোপুরি বোঝা যায় নি বা এর কোন প্রতিকার পাওয়া যায় নি। এই রোগটি প্রগতিশীল নিউরোডিজেনারেশন দ্বারা চিহ্নিত হওয়ার কারণে পিডির অধ্যয়নটি মূলত নিউরনের উপর ফোকাস করেছে। পিডি গবেষণাও মূলত একত্রিত -সিনুকলিনকে কেন্দ্র করে কারণ তারা এই রোগের মূল আণবিক হলমার্ক। যাইহোক, নিউরোগ্লিয়া মস্তিষ্কের একটি বড় অংশের জন্য দায়ী এবং সিএনএস-এর অগণিত সমালোচনামূলক ফাংশনের জন্য দায়ী।

নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে নিউরোগ্লিয়ার ভূমিকা কম উপলব্ধি করা হয় না। পিডিতে সেন্সেন্ট নিউরোগ্লিয়াকে লক্ষ্য করা একটি উত্তেজনাপূর্ণ সম্ভাব্য থেরাপিউটিক উপায়। অ্যান্টি-সেনসেন্ট ওষুধের ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলি খুব সম্প্রতি চালু হতে শুরু করেছে এবং অনেক প্রতিশ্রুতি ধরে রেখেছে।

লেখক অবদান

সমস্ত লেখক পাণ্ডুলিপির লেখায় অবদান রেখেছেন, পাণ্ডুলিপিটি পর্যালোচনা করেছেন এবং এর বর্তমান ফর্ম অনুমোদন করেছেন। RLovers পাণ্ডুলিপির সুযোগ এবং অগ্রগতি দেখেছেন, চূড়ান্ত খসড়া লিখেছেন এবং চূড়ান্ত পরিসংখ্যান তৈরি করেছেন।

অর্থায়ন

এই কাজটি ইস্টার্ন নাজারেন কলেজের নির্দেশনা ও পেশাগত উন্নয়ন কমিটি এবং প্লুরিপোটেন্ট ডায়াগনস্টিকস দ্বারা অর্থায়ন করা হয়েছিল।

স্বীকৃতি

আমরা প্লুরিপোটেন্ট ডায়াগনস্টিকস এবং ইস্টার্ন নাজারেন কলেজের জীববিজ্ঞান বিভাগের সমস্ত দলের সদস্যদের তাদের ইনপুট এবং ফলপ্রসূ কথোপকথনের জন্য ধন্যবাদ জানাতে চাই। আমরা Pluripotent ডায়াগনস্টিকস সায়েন্টিফিক অ্যাডভাইজরিবোর্ডকে তাদের তাত্ত্বিক অবদান এবং অব্যাহত সমর্থনের জন্য ধন্যবাদ জানাতে চাই।

তথ্যসূত্র

1.Abate, M., Festa, A., Falco, M., Lombardi, A., Luce, A., Grimaldi, A., et al. (2020) মাইটোকন্ড্রিয়া অ্যাপোপটোসিস, অটোফ্যাজি এবং সেন্সেন্সের প্লেমেকার হিসাবে। সেমিন সেল দেব। বায়োল 98, 139-153। doi: 10.1016/j.semcdb.2019.05.022

2.Acosta-Martinez, M. (2020)। ইস্ট্রোজেনরিসেপ্টরগুলির মাধ্যমে মাইক্রোগ্লিয়াল ফেনোটাইপগুলিকে আকার দেওয়া: মস্তিষ্কের আঘাত এবং রোগের যৌন-নির্দিষ্ট নিউরোইনফ্ল্যামেটরি প্রতিক্রিয়াগুলির প্রাসঙ্গিকতা। জে ফার্মাকল। মেয়াদ। থেরাপিউট। 375, 223-236। doi: 10.1124/jpet.119.264598

3. অ্যাঞ্জেলোভা, ডিএম, এবং ব্রাউন, ডিআর (2019)। মাইক্রোগ্লিয়া এবং বার্ধক্যজনিত মস্তিষ্ক: নিউরোডিজেনারেশনের চাবিকাঠি কি? জে. নিউরোকেম। 151, 676–688.doi: 10.1111/jnc.14860

4.Arrasate, M., এবং Finkbeiner, S. (2012)। হান্টিংটন রোগে প্রোটিন সমষ্টি। নিউরোল। 238, 1-11। doi: 10.1016/j.expneurol.2011.12.013

5.ব্যাচিলার, এস., জিমেনেজ-ফেরার, আই., পলাস, এ., ইয়াং, ওয়াই., সোয়ানবার্গ, এম., ডিয়েরবার্গ, টি., এট আল৷ (2018)। স্নায়বিক রোগে মাইক্রোগ্লিয়া: মস্তিষ্ক-রোগ-নির্ভর-প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়ার জন্য একটি রোড ম্যাপ। সামনে। সেল। নিউরোসি। 12:1-17। doi: 10.3389/fncel.2018.00488

6.বেকার, ডিজে, এবং পিটারসেন, আরসি (2018)। মস্তিষ্কের বার্ধক্য এবং নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে সেলুলার সেন্সেন্স: প্রমাণ এবং দৃষ্টিকোণ। জে ক্লিন। তদন্ত. 128,1208–1216। doi: 10.1172/JCI95145

7.Bakshi, R., Logan, R., and Schwarzschild, MA (2015)। "পারকিনসন্সে পিউরিনস: অ্যাডেনোসিন A2A রিসেপ্টর এবং নিউরোপ্রোটেকশনের লক্ষ্য হিসাবে ইউরেট," TheAdenosinergic সিস্টেমে: পারকিনসন্স ডিজিজে একটি নন-ডোপামিনার্জিক টার্গেট, edsM। মোরেলি, এন. সিমোলা, এবং জে. ওয়ার্ডাস (বার্লিন: স্প্রিংগার), ডোই: 10.1007/978-3-319-20273-0_6

8. Barkholt, P., Sanchez-Guajardo, V., Kirik, D., and Romero-Ramos, M. (2012).-synuclein overexpression innonhuman primates এর উপর মাইক্রোগ্লিয়ার দীর্ঘমেয়াদী মেরুকরণ। নিউরোসায়েন্স 208, 85-96। doi: 10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

For more information:1950477648nn@gmail.com