কেমোথেরাপি-প্ররোচিত AKI এর সাথে যুক্ত আণবিক প্রক্রিয়া এবং বায়োমার্কার Ⅱ

জন্য নতুন ভেষজ গঠনতীব্র কিডনি ইনজুরি (AKI)

1. ভূমিকা

তীব্র কিডনি আঘাত (AKI) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 মাসকে দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ (CKD) [২] বলা হয়। নিবিড় পরিচর্যা ইউনিটে (আইসিইউ) ভর্তি হওয়া রোগীদের প্রায় 20% থেকে 50% AKI বিকাশ করে [3]। ক্যান্সার চিকিত্সার প্রসঙ্গে, পুরানো এবং নতুন কেমোথেরাপির ওষুধগুলি প্রায়ই কেমোথেরাপি-সম্পর্কিত নেফ্রোটক্সিসিটি [4,5] ঘটায়; তদনুসারে, ক্যান্সার রোগীদের মধ্যে 17.5% পর্যন্ত AKI বিকাশ করে, যা রোগীর বেঁচে থাকার নেতিবাচক প্রভাব ফেলে [6]। উপরন্তু, দীর্ঘমেয়াদী, এই AKI ঘটনাগুলি CKD, কার্ডিওভাসকুলার জটিলতা এবং মৃত্যুহারের অগ্রগতির সাথে যুক্ত [7]।

AKI-এর একটি সাধারণ প্যাথলজিকাল বৈশিষ্ট্য হল টিউবুলার এপিথেলিয়াল কোষের (TEC), এন্ডোথেলিয়াল ক্ষতি এবং প্রদাহজনক কোষগুলির জমে আঘাত [1]। যাইহোক, কেমোথেরাপি-সম্পর্কিত নেফ্রোটক্সিসিটির সাথে যুক্ত প্যাথোফিজিওলজি এবং আণবিক প্রক্রিয়াগুলির অসম্পূর্ণ বোঝার ফলে AKI রোগীর স্তরবিন্যাসের জন্য কার্যকর বায়োমার্কার সনাক্তকরণকে বাধাগ্রস্ত করেছে। যেহেতু কেমোথেরাপি-সম্পর্কিত AKI অনেক কেমোথেরাপি ওষুধের জৈব উপলভ্যতাকে প্রভাবিত করতে পারে, সম্ভাব্যভাবে সাবঅপ্টিমাল চিকিত্সার দিকে পরিচালিত করে, AKI এর তীব্রতা এবং ফলাফলের ভবিষ্যদ্বাণীমূলক বায়োমার্কার প্রোফাইলগুলির সনাক্তকরণ এখন আগের চেয়ে আরও জরুরি। রুটিন ডায়াগনস্টিক মার্কার, যেমন sCr এবং ইউরিন আউটপুট, AKI-এর পরে কিডনির কার্যকারিতা হারানোর পরিমাপ করে, তারা পূর্ববর্তী প্যাথোফিজিওলজিকাল পরিবর্তনগুলি যেমন টিউবুলার ইনজুরি চিহ্নিত করে না। অসংখ্য প্রস্রাব বায়োমার্কার ব্যবহার করা হচ্ছে বা কিডনির আঘাতের সূচক হিসাবে প্রস্তাব করা হয়েছে [8]। AKI বিকাশের উচ্চ ঝুঁকিতে থাকা রোগীদের সনাক্ত করা, সম্ভাব্য ড্রাগ নেফ্রোটক্সিসিটি সম্পর্কে সচেতনতা, প্রাথমিক স্বীকৃতি এবং প্রাথমিক AKI-এর ব্যবস্থাপনা, প্রতিষ্ঠিত AKI-এর কেস কমাতে গুরুত্বপূর্ণ। এই পর্যালোচনাতে, আমরা লক্ষ্য করি (1) কেমোথেরাপি-সম্পর্কিত AKI-এর সাথে জড়িত প্রক্রিয়াগুলির একটি ওভারভিউ প্রদান করা; (2) বর্তমানে উপলব্ধ বায়োমার্কারগুলি নিয়ে আলোচনা করুন এবং প্রারম্ভিক AKI সনাক্তকরণের জন্য অতিরিক্ত বায়োমার্কার প্রস্তাব করুন এবং (3) কেমোথেরাপি-প্ররোচিত AKI সম্পর্কে সচেতনতা বাড়ান এবং প্রাথমিক AKI স্বীকৃতি এবং কার্যকর অনকোলজিক রোগী ব্যবস্থাপনার জন্য নেফ্রোলজিস্ট, অনকোলজিস্ট এবং নিবিড় পরিচর্যা বিশেষজ্ঞদের মধ্যে সহযোগিতার প্রচার করুন।

2. এপিডেমিওলজি

ঘটনা, বিস্তার এবং মৃত্যুর প্রবণতা অনুসারে, বিশ্বব্যাপী ক্যান্সারের মহামারীবিদ্যা নাটকীয়ভাবে পরিবর্তিত হচ্ছে [9,10]। রোগীর বেঁচে থাকার উপর ক্যান্সারের প্রকৃত প্রভাব সঠিকভাবে অনুমান করার ক্ষেত্রে ক্যান্সারের অত্যধিক নির্ণয়ের প্রভাব সত্ত্বেও [১১], পরবর্তী দশকগুলিতে ক্যান্সার সম্ভবত মৃত্যুর প্রধান কারণ হতে পারে [9,10]। তা সত্ত্বেও, নতুন ক্যান্সারের ওষুধের বিকাশ উচ্চ-আয়ের দেশগুলিতে ক্যান্সার বেঁচে থাকার হারকে উন্নত করে চলেছে [১১]। কেমোথেরাপি নেফ্রোটক্সিসিটি উল্লেখযোগ্য কিডনি প্রকাশের সাথে যুক্ত, যার মধ্যে রয়েছে AKI, CKD এর অগ্রগতি, প্রোটিনুরিয়া, নেফ্রোটিক সিন্ড্রোম এবং ইলেক্ট্রোলাইট ডিসঅর্ডার [৯]। সুতরাং, ক্যান্সার চিকিত্সা এবং কিডনি স্বাস্থ্যের মধ্যে ইন্টারপ্লে জটিল। যদিও ক্যান্সার রোগীরা তাদের ক্যান্সার চিকিৎসা ব্যবস্থার ফলে AKI হওয়ার উচ্চ ঝুঁকিতে থাকা জনসংখ্যা, ক্যান্সার বেঁচে থাকার সাথে সম্পর্কিত শারীরিক এবং মানসিক প্রভাব পরবর্তীতে CKD নির্ণয়কে একটি কঠিন স্বাস্থ্য সমস্যা সমাধান করতে পারে [12]।

সাম্প্রতিক বছরগুলিতে, অনেক উদ্যোগ AKI-এর অপারেটিভ সংজ্ঞা প্রদান করেছে, যা সবই sCr এবং প্রস্রাবের আউটপুট (সারণী 1) পরিমাপের উপর ভিত্তি করে। AKI রোগের কোর্সকে জটিল করে তুলতে পারে এবং ক্যান্সার রোগীদের মৃত্যুহার বৃদ্ধির সাথে যুক্ত। অন্টারিওতে ক্যান্সারের জন্য পদ্ধতিগত চিকিত্সার অধীনে 163,071 জন রোগীর জনসংখ্যা-ভিত্তিক গবেষণায়, AKI-এর সামগ্রিক ক্রমবর্ধমান ঘটনা ছিল 9.3% [13]। চীনে পরিচালিত একটি অনুরূপ গবেষণায় 7.5% এর ঘটনা প্রমাণিত হয়েছে, হাসপাতালে ভর্তি রোগীদের মধ্যে উচ্চতর প্রবণতা [14]। 1999 থেকে 2006 সাল পর্যন্ত ডেনমার্কে 1.2 মিলিয়ন রোগীর জন্য দায়ী করা সবচেয়ে বিস্তৃত অধ্যয়ন, 1-বছরের AKI ঝুঁকি 17.5% [15] প্রকাশ করেছে। সুতরাং, AKI, AKD, এবং CKD-তে অগ্রগতির ঝুঁকির কারণগুলি সাবধানে মূল্যায়ন করা উচিত [6]।

গত কয়েক দশক ধরে আইসিইউতে ভর্তি হওয়া ক্যান্সার রোগীর সংখ্যা ধীরে ধীরে বৃদ্ধি পেয়েছে [16,17]। একটি সাম্প্রতিক মাল্টিসেন্টার, পর্যবেক্ষণমূলক গবেষণায় দেখা গেছে যে ইউরোপীয় আইসিইউতে ভর্তি হওয়া রোগীদের 15% ক্যান্সারে আক্রান্ত, শক্ত টিউমারগুলি হেমাটোলজিক্যাল ক্যান্সারের চেয়ে বেশি সাধারণ (যথাক্রমে 85% বনাম 15%) [18]। AKI হল 54% [19] থেকে 70% [20,21] পর্যন্ত গুরুতর অসুস্থতার সময় একটি গুরুতর এবং ঘন ঘন জটিলতা, এবং এটি হেমাটোলজিক্যাল ক্যান্সার বা একাধিক মায়োলোমা [18,22] রোগীদের ক্ষেত্রে বিশেষভাবে সাধারণ। উল্লেখযোগ্যভাবে, বেশিরভাগ ক্ষেত্রে, AKI ইতিমধ্যেই আইসিইউতে অর্জিত না হয়ে আইসিইউতে ভর্তির সময় উপস্থিত থাকে [২১]। যাইহোক, AKI [২৩] সংজ্ঞায়িত করার জন্য ব্যবহৃত মানদণ্ডের উপর নির্ভর করে প্রতিবেদনগুলি পরিবর্তিত হয়। তদুপরি, গুরুতর অসুস্থ রোগীদের মধ্যে AKI নির্ণয় এবং স্টেজিং বিবেচনা করা উচিত যে ক্যাচেক্সিয়া এবং পেশী ভর হ্রাসের কারণে sCr ঘনত্ব কৃত্রিমভাবে কম হতে পারে, যদিও AKI ইতিমধ্যে উপস্থিত রয়েছে।

3. ঝুঁকির কারণ

এপিডেমিওলজি অধ্যয়নগুলি AKI-এর জন্য সাধারণ ঝুঁকির কারণগুলিকে হাইলাইট করেছে, সাধারণ জনগণের মধ্যেও সনাক্ত করা যায়, এবং নির্দিষ্ট ঝুঁকির কারণগুলি যা টিউমার-সম্পর্কিত। উন্নত ক্যান্সারে, অন্তর্নিহিত CKD এবং ডায়াবেটিস সবই AKI [১৩] এর বর্ধিত ঝুঁকির সাথে মূত্রনালীর বাধা [১৪] এর সাথে যুক্ত। উপরন্তু, ভলিউম হ্রাস, তরল হ্রাস বা তৃতীয় স্থানে আবদ্ধ থাকার কারণে, বয়স্ক রোগীদের একটি সাধারণ অবস্থা, এটিকে AKI [২৯] এর জন্য সবচেয়ে সাধারণ ঝুঁকির কারণগুলির মধ্যে একটি হিসাবে সহজেই চিহ্নিত করা যেতে পারে। অন্যান্য ওষুধ, যখন নির্দিষ্ট কিছু ক্যান্সারের ওষুধের সাথে একযোগে পরিচালিত হয়, যেমন মূত্রবর্ধক, এনজিওটেনসিন-কনভার্টিং এনজাইম (ACE)-ইনহিবিটরস, বা প্রোটন-পাম্প ইনহিবিটর, বর্ধিত বিষাক্ততার সাথে যুক্ত। টিউমার-নির্দিষ্ট ঝুঁকির কারণগুলি সাধারণত নির্দিষ্ট টিউমারগুলির একটি বৈশিষ্ট্য [30,31]। হাই-গ্রেড লিম্ফোমাস বা লিউকেমিয়াস [30,31] রোগীদের কেমোথেরাপি শুরু করার পরে একাধিক মায়লোমা বা টিউমার লাইসিস সিন্ড্রোমে হালকা চেইন কাস্ট নেফ্রোপ্যাথির কারণে AKI জটিল হেমাটোলজিক ম্যালিগন্যান্সি হতে পারে। কঠিন টিউমার থেকে কিডনিতে মেটাস্টেস অস্বাভাবিক নয়; কিডনির কার্যকরী বৈকল্যের জন্য সাধারণত উভয় কিডনিতে মেটাস্টেসের প্রয়োজন হয়। এই অবস্থাটি প্রধানত দ্রুত বর্ধমান হেমাটোলজিক ম্যালিগন্যান্সির সাথে ঘটে, যেমন লিম্ফোমা বা তীব্র লিউকেমিয়া [৩২]। থ্রম্বোটিক মাইক্রোএঞ্জিওপ্যাথি প্রাথমিক ক্যান্সারের সাথে যুক্ত হতে পারে বা সম্ভবত, থেরাপিউটিক রেজিমেনগুলির সাথে, যেমন জেমসিটাবাইন বা ভাস্কুলার এন্ডোথেলিয়াল গ্রোথ ফ্যাক্টর (ভিইজিএফ) ইনহিবিটরস (যেমন বেভাসিজুমাব) [৩৩]। ক্যান্সার রোগীদের ক্ষেত্রে মূত্রনালীর বাধাকে AKI-এর কারণ হিসেবে বিবেচনা করা উচিত, বিশেষ করে যাদের মূত্রাশয়, প্রোস্টেট, জরায়ু বা জরায়ুর ক্ষতি হয় [৩৪]। ইউরিক অ্যাসিড, জ্যান্থাইন, হাইপোক্সানথিন, বা ক্যালসিয়াম ফসফেট [৩৫] দ্বারা গঠিত স্ফটিক দ্বারা ইন্ট্রাটুবুলার বাধা হতে পারে। উল্লেখ্য, AKI-এর সময় ফসফেট বিপাক নিজেই অনিয়ন্ত্রিত হয়, এবং ফাইব্রোব্লাস্ট গ্রোথ ফ্যাক্টর 23 (FGF-23) মাত্রা [36,37] বর্ধিত কিডনি নিঃসরণ হ্রাসের ফলে হাইপারফোসফেমিয়া উপস্থিত হতে পারে। FGF-23 হল ক্যালসিয়াম এবং ফসফেট বিপাকের একটি গুরুত্বপূর্ণ মডুলেটর। ভিট্রোতে, FGF-23 কেমোথেরাপিউটিকসের সংস্পর্শে আসা অস্টিওব্লাস্ট-সদৃশ কোষগুলিতে অতিরিক্ত এক্সপ্রেস করা হয় [38], যদিও এটি প্রতিষ্ঠিত হয়েছে যে FGF-23 কিছু ক্যান্সারে আপনিয়ন্ত্রিত হতে পারে [39]। একসাথে, এই ডেটা FGF-23, AKI এবং কেমোথেরাপি প্রশাসনের মধ্যে একটি ইন্টারপ্লে নির্দেশ করে যা আরও তদন্ত করা উচিত। এক্সট্রারেনাল বাধা বিস্তৃত ম্যালিগন্যান্সির কারণে হতে পারে এবং মেটাস্ট্যাটিক রোগ নির্দেশ করতে পারে [৪০]। একটি রোগ নির্ণয় সাধারণত ইমেজিং অধ্যয়ন দ্বারা প্রতিষ্ঠিত হয় যা সাধারণত হাইড্রোনফ্রোসিস দেখায় [41]। অনকোলজি রোগীদের সাথে কাজ করার সময়, টিউমার-নির্দিষ্ট ঝুঁকির কারণগুলি, সাধারণ ঝুঁকির কারণগুলির সাথে, উল্লেখযোগ্যভাবে AKI-এর ঝুঁকি বাড়ায়। প্রকৃতপক্ষে, এই রোগীদের AKI এবং CKD-এর বোঝা কমাতে অতিরিক্ত মনোযোগ দেওয়া উচিত।

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 বছর), নারী লিঙ্গ এবং সহাবস্থানের রোগ প্রক্রিয়া, যার মধ্যে CKD, ডায়াবেটিক কিডনি রোগ, ভলিউম হ্রাস (যেমন, বমি বা ডায়রিয়ার কারণে), বা রেনাল হাইপোপারফিউশন (যেমন, কার্ডিওমায়োপ্যাথি, সিরোসিস বা নেফ্রোটিক সিনড্রোমের কারণে), প্রবণতা। এই রোগীদের সম্ভাব্য AKI বিকাশের জন্য [44]। AKI এবং অ্যান্টিক্যান্সার থেরাপির মধ্যে সংযোগ বিশেষভাবে গুরুত্বপূর্ণ যত্নের সেটিংয়ে প্রাসঙ্গিক বলে মনে হয় [45]। হাইপারথার্মিক কেমোথেরাপি কার্সিনোমাটোসিস রোগীদের জন্য একটি মূল্যবান কৌশল [৪৬]। সাইটোরেডাক্টিভ সার্জারি এবং হাইপারথার্মিক ইন্ট্রাপেরিটোনিয়াল কেমোথেরাপির মাধ্যমে চিকিত্সা করা বেশিরভাগ অস্ত্রোপচারের রোগীদের আইসিইউতে ভর্তি করা হয় এবং প্রায়শই গুরুতর AKI বিকাশ করে [46,47]। ইমিউন চেকপয়েন্ট ইনহিবিটরস (ICPi), যা আজকাল সবচেয়ে ঘন ঘন নির্ধারিত অ্যান্টিক্যান্সার চিকিত্সাগুলির মধ্যে একটি [48], কিডনি সহ বেশ কয়েকটি অঙ্গকে প্রভাবিত করে ইমিউন-সম্পর্কিত প্রতিকূল ঘটনাগুলির একটি অনন্য বর্ণালীর সাথে যুক্ত। এই ওষুধগুলির সরাসরি রেনাল বিষাক্ততার গুরুতর পরিণতি হতে পারে এবং ICU ভর্তি হতে পারে। সম্মিলিতভাবে, কেমোথেরাপি-সম্পর্কিত AKI-এর সাথে যুক্ত প্রক্রিয়াগুলির আরও ভাল বোঝার সম্ভাব্যভাবে আরও নির্দিষ্ট এবং সংবেদনশীল বায়োমার্কার সনাক্তকরণে সহায়তা করতে পারে।

4. প্রক্রিয়া এবং ক্লিনিকাল প্রকাশ

AKI নেফ্রনের বিভিন্ন অংশকে প্রভাবিত করতে পারে, যেমন টিউবুলস এবং গ্লোমেরুলি, সেইসাথে ইন্টারস্টিটিয়াম এবং ভাস্কুলেচার [50]। অ্যাকিউট টিউবুলার নেক্রোসিস (এটিএন) টিউবুলে সরাসরি আঘাতের ফলে হয় এবং এটি নেফ্রোটক্সিক AKI [50] এর সাধারণ প্রকাশগুলির মধ্যে একটি। ATN হল একটি গতিশীল প্রক্রিয়া যা বিভিন্ন ধরনের নিয়ন্ত্রিত নেক্রোসিসকে জড়িত করে, যার ফলে সমগ্র নলাকার [51,52] বরাবর টিউবুলার কোষের মৃত্যুর সিঙ্ক্রোনাইজেশন হয়। নেক্রোটিক টিইসি প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি অণুগুলি প্রকাশ করে যা ইন্টারস্টিশিয়ামে আবাসিক ইমিউন কোষগুলিকে সক্রিয় করে, যা ফলস্বরূপ, একটি দুষ্ট বৃত্তে টিউবুলার নেক্রোসিসকে আরও প্রচার করে [53]। AKI অনুসরণ করে, কার্যকরী পুনরুদ্ধার দুটি প্রধান প্রক্রিয়ার মাধ্যমে ঘটে: (1) একটি TEC উপসেটের ক্লোনাল প্রসারণ (প্রজন্ম কোষ বলা হয়) যা হারানো TEC [54] প্রতিস্থাপন করার পুনর্জন্মের ক্ষমতা এবং (2) পার্থক্যযুক্ত TEC [54] এর পলিপ্লয়েডাইজেশন। একটি বিবর্তনীয় দৃষ্টিকোণ থেকে, পলিপ্লয়েডাইজেশন সম্ভবত কিডনির একটি অস্থায়ী কার্যকরী পুনরুদ্ধার বজায় রাখার জন্য বিকশিত বলে মনে হয় যা কাঠামোগত পুনরুদ্ধার (যা পূর্বপুরুষ কোষ দ্বারা টিকিয়ে রাখা উচিত) দ্বারা অনুষঙ্গী নয়। যখন কাঠামোগত ক্ষতি দীর্ঘায়িত হয়, AKI AKD [1] তে অগ্রসর হতে পারে।

ক্যান্সারের সাথে সম্পর্কিত সমস্ত AKI প্রক্রিয়াগুলির একটি বিস্তৃত বিশ্লেষণ এই পর্যালোচনার সুযোগের বাইরে, আমরা বিশেষভাবে ওষুধের উপর ফোকাস করব যা সরাসরি টিউবুলকে প্রভাবিত করে। সাইটোটক্সিক কেমোথেরাপি, টার্গেটেড এজেন্ট এবং সেইসাথে আইসিপিআই এই চিকিৎসা গ্রহণকারী রোগীদের মধ্যে AKI-এর বেশ কয়েকটি ক্ষেত্রে দায়ী। সাইটোটক্সিক এজেন্টগুলির সাথে নেফ্রোটক্সিসিটি প্রায়শই পরিলক্ষিত হয়, সম্ভবত তাদের কর্মের অ-নির্দিষ্ট প্রক্রিয়ার কারণে [44]। নেফ্রোটক্সিসিটির অনেক ওষুধ-সম্পর্কিত প্রক্রিয়া সু-সংজ্ঞায়িত নয়, তাদের সংঘটন প্রতিরোধ বা কমানোর জন্য লক্ষ্যযুক্ত কৌশলগুলি তৈরি করা কঠিন করে তোলে। উপরন্তু, প্রাক-বিদ্যমান কিডনি বৈকল্য [5] রোগীদের ক্ষেত্রে ডোজ সামঞ্জস্যের জন্য প্রায়শই প্রমিতকরণের অভাব থাকে। নেফ্রোটক্সিসিটির প্রক্রিয়াগুলি চিত্র 1 এবং 2 এবং সারণী 2 এ সংক্ষিপ্ত করা হয়েছে এবং নিম্নলিখিত বিভাগে বর্ণিত হয়েছে। সাইটোটক্সিক এজেন্ট। ক্যান্সারের চিকিৎসার জন্য বিভিন্ন ধরণের নেফ্রোটক্সিক এজেন্ট নিযুক্ত রয়েছে, যার মধ্যে অ্যালকাইলেটিং এজেন্ট, অ্যান্টিমেটাবোলাইট, যেকোন সময় মাইক্রোটিউবিউল এজেন্ট, অ্যান্টিবায়োটিক, প্রোটিসোম ইনহিবিটর এবং প্ল্যাটিনাম এজেন্ট রয়েছে কিন্তু সীমাবদ্ধ নয়। এর মধ্যে, সর্বাধিক ব্যবহৃত (প্রায় 50% টিউমার কেমোথেরাপির [55] ক্ষেত্রে নির্ধারিত) হল সিসপ্ল্যাটিন, একটি প্লাটিনাম ড্রাগ। সিসপ্ল্যাটিন নেফ্রোটক্সিসিটি একটি প্রোটিন ক্লিনিকাল প্রকাশের সাথে যুক্ত হতে পারে [56]। যথাযথভাবে সময়মতো রেনাল ফাংশনাল অ্যাসেসমেন্ট সিসপ্ল্যাটিন-সম্পর্কিত AKI নির্ণয় করতে সাহায্য করতে পারে, কারণ এক্সপোজার সাধারণত প্রশাসনের পাঁচ থেকে সাত দিন পরে sCr-এ ধীরগতিতে বৃদ্ধি পায় [56]। গুরুতর AKI এর জন্য কিডনি প্রতিস্থাপন থেরাপি (KRT) প্রয়োজন অস্বাভাবিক। হাইপোম্যাগনেসেমিয়া, সিসপ্ল্যাটিন বিষাক্ততার একটি সাধারণ বৈশিষ্ট্য, প্রস্রাবের ম্যাগনেসিয়াম অপচয়ের কারণে ঘটে এবং এটি ডোজ-সম্পর্কিত [57,58]।

চিত্র 1. কেমোথেরাপি-প্ররোচিত নেফ্রোটক্সিসিটি। (ক) সিসপ্ল্যাটিন, কার্বোপ্ল্যাটিন, ইটোপোসাইড, সাইক্লোফসফামাইড এবং ভিনক্রিস্টিনের ককটেল দিয়ে চিকিত্সার পর রোগীর কিডনি বায়োপসিতে হেমাটোক্সিলিন এবং ইওসিন স্টেনিং টিউবুলার ক্ষতি দেখায়। (B-D) বায়োপসির উচ্চতর বিবর্ধন (A) এ দেখানো হয়েছে। কালো বৃত্তগুলি দূরবর্তী টিউবুলার কাস্ট নির্দেশ করে। সাদা চেনাশোনাগুলি লুমিনাল সেলুলার ধ্বংসাবশেষ নির্দেশ করে।* প্রক্সিমাল টিউবুলে আঘাত নির্দেশ করে। তীরগুলি ক্যারিওমেগালি নির্দেশ করে। বার 100µm

সিসপ্ল্যাটিন-প্ররোচিত নেফ্রোটক্সিসিটি অক্সিডেটিভ স্ট্রেস এবং প্রদাহের সাথে যুক্ত [59-61]; যাইহোক, ওষুধের কার্যকারিতার সুনির্দিষ্ট প্রক্রিয়া কিছুটা অস্পষ্ট [59,62]। যাইহোক, এর প্রধান রিপোর্ট সাইটোটক্সিক প্রভাবটি ডিএনএর সাথে এর মিথস্ক্রিয়া দ্বারা মধ্যস্থতা করা হয়, যা ডিএনএ ক্ষতি এবং অ্যাপোপটোসিস আনয়নের দিকে পরিচালিত করে [63]। শেষ পর্যন্ত বিভিন্ন চিকিত্সা কোষ, যেমন TEC, অবশ্যই একটি জীবনকাল [64] জুড়ে ক্ষতির জমে থাকা মোকাবেলা করতে হবে। গুরুত্বপূর্ণভাবে, সিসপ্ল্যাটিন এবং সংশ্লিষ্ট ডিএনএ ড্যামেজ রেসপন্স (ডিডিআর) দ্বারা ট্রিগার হওয়া ডিএনএ ক্ষতি সিসপ্ল্যাটিন চিকিত্সা [65] অনুসরণ করে AKI-এর একটি গুরুত্বপূর্ণ প্যাথোজেনিক প্রক্রিয়া। ডিডিআর অ্যাক্টিভেশন সেল সাইকেল অ্যারেস্ট [66-68] বা গুরুতর আঘাতের উপস্থিতিতে কোষের মৃত্যু হতে পারে। যাইহোক, শুধুমাত্র কোষ চক্র গ্রেপ্তারই নয়, পলিপ্লয়েডিও সম্প্রতি ডিএনএ ক্ষতি-প্ররোচিত কোষের মৃত্যুর বিরুদ্ধে রক্ষা করার জন্য দেখানো হয়েছে [64]। মানুষ এবং ইঁদুরের মধ্যে সিসপ্ল্যাটিন চিকিত্সা রেনাল টিউবুলে ক্যারিওমেগালি সৃষ্টি করে [69-71], যা পলিপ্লয়েড TEC-এর উপস্থিতি নির্দেশ করতে পারে। প্রকৃতপক্ষে, রেনাল টিউবিউল ক্যারিওমেগালি তাৎক্ষণিকভাবে বিকশিত হয় না, পরিবর্তে ক্রমাগত পরমাণু বিভাজনের প্রয়োজন হয় যাতে প্লোডি বিষয়বস্তুকে একটি স্বীকৃত আকারে [72,73] বৃদ্ধি করা হয় যা সম্ভবত ব্যাখ্যা করে যে কেন এই বৈশিষ্ট্যটি প্রায়শই মিস করা হয়।

আরেকটি সাধারণভাবে ব্যবহৃত নেফ্রোটক্সিক এজেন্ট হল আইফোসফামাইড, একটি অ্যালকাইলেটিং এজেন্ট। এর নেফ্রোটক্সিসিটি বিশেষভাবে প্রাসঙ্গিক যে এটি বেশিরভাগ শিশু রোগীদের মধ্যে পরিলক্ষিত হয় [74,75]। আইফোসফামাইড দিয়ে চিকিত্সা করা শিশুদের ত্রিশ শতাংশ ফলস্বরূপ CKD বিকাশ করবে [76]। তবুও, নেফ্রোটক্সিসিটির রিপোর্ট করা প্রাদুর্ভাব 15% থেকে 60% [77,78] পর্যন্ত। চিকিৎসাগতভাবে, আইফোসফামাইডের সাথে যুক্ত AKI টিউবুলার কর্মহীনতা দ্বারা চিহ্নিত করা হয় [75]। ইফোসফামাইড প্রধানত প্রক্সিমাল টিউবুলের S3 সেগমেন্ট এবং/অথবা দূরবর্তী নেফ্রনকে প্রভাবিত করে যার ফলে ফ্যানকোনি সিন্ড্রোম হয়। এই সিন্ড্রোমটি প্রক্সিমাল রেনাল টিউবুলে অপর্যাপ্ত পুনঃশোষণ দ্বারা চিহ্নিত করা হয়, যার সাথে সনাক্ত করা যায় গ্লুকোসুরিয়া, অ্যামিনোঅ্যাসিডুরিয়া, টিউবুলার প্রোটিনিউরিয়া, ফসফেট রিঅ্যাবসর্পশন হ্রাস, এবং টাইপ 1 (দূরবর্তী) বা টাইপ 2 (প্রক্সিমাল) রেনাল টিউবুলার অ্যাসিডোসিস, বা এমনকি নেফ্রোসিডাস 5 এর মধ্যে। . আইফোসফামাইড নেফ্রোটক্সিসিটির জন্য একটি নির্দিষ্ট ঝুঁকির কারণ হল ক্রমবর্ধমান ওষুধের ডোজ [79,80]। অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট বৈশিষ্ট্য সহ দুটি ওষুধ-মেসনা এবং এন-এসিটাইলসিস্টাইন (NAC)- বর্তমানে তাদের বিষাক্ত প্রভাব সীমিত করতে ব্যবহৃত হয়, যদিও তাদের কার্যকারিতা ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে পরীক্ষা করা হয়নি [74,77,79,81]। ক্যান্সার থেকে বেঁচে থাকা শিশু এবং তরুণ প্রাপ্তবয়স্কদের দীর্ঘ আয়ু বিবেচনা করে, ড্রাগ-সম্পর্কিত নেফ্রোটক্সিসিটি এবং এর দীর্ঘস্থায়ী পরিণতিগুলি ওষুধের ক্ষেত্রে একটি গুরুত্বপূর্ণ অপ্রত্যাশিত সমস্যার প্রতিনিধিত্ব করে। এর মেটাবোলাইটের সাথে যুক্ত অসংখ্য পার্শ্বপ্রতিক্রিয়ার মধ্যে [82-84], ifosfamide ডিএনএ অণুর সাথে প্রতিক্রিয়া করে ইন্ট্রা-এবং ইন্টারস্ট্র্যান্ড ক্রস-লিঙ্ক তৈরি করে, যার ফলে ডিএনএ স্ট্র্যান্ড ভেঙে যায় [85]। মজার বিষয় হল, আইফোসফামাইড কেরি ওমেগালিক নেফ্রোপ্যাথির সাথেও যুক্ত করা হয়েছে, যা ডিএনএ ক্ষতি, AKI এবং বর্ধিত প্লোইডি [86–88] এর মধ্যে একটি আকর্ষণীয় সংযোগের পরামর্শ দেয়। অ্যান্টি-ইনফেক্টিভ ওষুধ, যেমন ভ্যানকোমাইসিন, জেন্টামাইসিন, এবং অ্যামফোটেরিসিন বি, এছাড়াও নেফ্রোটক্সিসিটি [89-91] এর নেতৃস্থানীয় কারণ। তাদের কর্মের প্রক্রিয়াগুলি ভালভাবে বোঝা যায় না, তবে তাদের প্রাথমিক লক্ষ্য হল, সমস্ত ক্ষেত্রে, প্রক্সিমেল টিউবুলার কোষ যেখানে তারা অক্সিডেটিভ স্ট্রেস সৃষ্টি করে [89-91], ডিএনএ ক্ষতির একটি সু-স্বীকৃত ট্রিগার [92]। অবশেষে, অনেক সাইটোটক্সিক এজেন্টগুলির একটি নেফ্রোটক্সিক প্রকাশ হল র্যাবডোমায়োলাইসিস [93-95] যা নেফ্রোটক্সিক AKI [96] এর কারণ হিসাবে পরিচিত। গুরুত্বপূর্ণভাবে, আমরা সম্প্রতি দেখিয়েছি যে র্যাবডোমায়োলাইসিস ক্ষতির প্রতিক্রিয়া হিসাবে TEC পলিপ্লয়েডিকে ট্রিগার করে [54]।

সমষ্টিগতভাবে, AKI-এর প্রতিক্রিয়ায় টিউবুলার ক্যারিওমেগালি এবং পলিপ্লয়েডির উপস্থিতি নেফ্রোটক্সিসিটির প্যাথোজেনেসিসে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করতে পারে, অন্তত কিছু অ্যান্টি-ক্যান্সার ওষুধের জন্য।

ইমিউন চেকপয়েন্ট ইনহিবিটরস (ICPi)। ইমিউন চেকপয়েন্ট ইনহিবিটরস (ICPi) হল একটি প্রধান শ্রেণীর ক্যান্সার ওষুধ যা বিভিন্ন ক্যান্সারের পূর্বাভাস উন্নত করতে সক্ষম। এই হিউম্যানাইজড মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডিগুলি ইনহিবিটরি রিসেপ্টরকে লক্ষ্য করে (CTLA-4, PD-1, LAG-3, TIM-3) এবং লিগ্যান্ডস (PD-L1) টি লিম্ফোসাইটগুলিতে প্রকাশ করে, অ্যান্টিজেন- কোষ এবং টিউমার কোষ উপস্থাপন করে, ইমিউন সিস্টেমকে উদ্দীপিত করে টিউমার-বিরোধী প্রতিক্রিয়া প্রকাশ করে [97-99]। ইমিউন সেল অ্যাক্টিভেশনের লক্ষ্যবস্তু চেকপয়েন্টগুলি অ্যান্টি-টিউমার ইমিউন প্রতিক্রিয়া সক্রিয় করার জন্য সবচেয়ে কার্যকর পদ্ধতি হিসাবে প্রদর্শিত হয়েছে। CTLA-4 এবং PD-1 ব্লকারগুলির সংমিশ্রণ রোগীদের প্রতিক্রিয়ার হার বাড়ায়, এবং ipilimumab (anti-CTLA-4) প্লাস nivolumab (anti-PD-1) বিভিন্ন ধরনের ক্যান্সারে বিশেষভাবে কার্যকর, যেমন কিডনিকে প্রভাবিত করে [100]।

যাইহোক, ICPi-এর সাথে চিকিত্সা করা রোগীরাও "ইমিউন-সম্পর্কিত প্রতিকূল ঘটনা (IRAEs)" এর সাপেক্ষে, যা সাধারণ এবং ফুসফুস, লিভার, ত্বক এবং কিডনি সহ যে কোনও অঙ্গকে প্রভাবিত করতে পারে [101]। সাম্প্রতিক ডেটা বিভিন্ন ICPi দ্বারা সৃষ্ট IRAE বৈশিষ্ট্যের মধ্যে পার্থক্য দেখায় এবং অঙ্গ-নির্দিষ্ট প্রভাবগুলি ব্যাখ্যাতীত থাকে [102]। রোগীদের মধ্যে ক্রমবর্ধমান ফ্রিকোয়েন্সি সহ ICPi-প্ররোচিত AKI পরিলক্ষিত হচ্ছে। উপলব্ধ বৃহত্তম পূর্ববর্তী সমীক্ষায়, AKI 16 সপ্তাহের মধ্যবর্তী সময়ে (IQR 8-32) ICPi সূচনা [49] এর পরে ঘটেছে। যখন একটি কিডনি বায়োপসি করা হয়েছিল, তখন AKI-এর সাথে সম্পর্কিত সাধারণ ক্ষতটি ছিল তীব্র টিউবুলোইনটার্স্টিশিয়াল নেফ্রাইটিস (ATIN) [৪৯]। এইভাবে, সম্ভবত নেফ্রোলজিস্টদের আইসিপিআই প্রশাসন [103] অনুসরণ করে AKI নির্ণয় এবং পরিচালনার জন্য ক্রমবর্ধমান চার্জ করা হবে। তদনুসারে, ক্রমবর্ধমান সংখ্যক কেস রিপোর্টে কিডনি জটিলতা এবং AKI-কে ipilimumab এবং/অথবা nivolumab [103,104] ব্যবহারের সাথে সম্পর্কিত বর্ণনা করা হয়েছে। নিভোলুম্যাবের সাথে যুক্ত AKI-এর প্রথম রিপোর্ট করা কেসগুলি 2016 সালে বর্ণনা করা হয়েছিল [105] এবং ATIN এর সাথে যুক্ত ছিল। এই অ্যাসোসিয়েশনটি এই সম্ভাবনা উত্থাপন করেছে যে নিভোলুম্যাব থেরাপি টি-সেল অনাক্রম্যতা দমন করতে পারে যা সাধারণত এটিআইএন [105,106] এর সাথে সম্পর্কিত বলে পরিচিত ওষুধের প্রতি রেনাল সহনশীলতার অনুমতি দেয়। এছাড়াও, পিডি-1 নকআউট ইঁদুরগুলিকে স্বতঃস্ফূর্তভাবে গ্লোমেরুলোনফ্রাইটিস [107,108] বিকশিত করতে দেখানো হয়েছে, এটি পরামর্শ দেয় যে পিডি-1 ইনহিবিটর থেরাপি ইন্টারস্টিশিয়াল নেফ্রাইটিসের একটি অটোইমিউন বৈকল্পিক চালাতে পারে। যদিও নিভোলুমাব এবং ইপিলিমুমাবের সাথে যুক্ত AKI প্যাথোফিজিওলজি সম্পর্কে খুব কম রিপোর্ট করা হয়েছে, তবে AKI আইসিপিআই [103] এর সংস্পর্শে আসার পরে বিলম্বিত সূত্রপাত হিসাবে উপস্থিত হয়। এটি সাইটোটক্সিক-প্ররোচিত AKI-এর সাথে সম্পূর্ণ বিপরীত, যা বরং তাৎক্ষণিক। উপরন্তু, ICPi-প্ররোচিত AKI সরাসরি ড্রাগ-সম্পর্কিত নেফ্রোটক্সিসিটির পরিবর্তে অটোইমিউন রোগের অনেক বৈশিষ্ট্য উপস্থাপন করে, সম্ভবত এই রোগীদের মধ্যে AKI এর বিলম্বিত সূত্রপাত ব্যাখ্যা করে। যাইহোক, কিডনি আঘাতের অন্তর্নিহিত প্রক্রিয়াগুলি মূলত অজানা (এবং এখানে চমৎকারভাবে পর্যালোচনা করা হয়েছে [98]) এবং আরও তদন্তের অনুমতি দেয়। তবুও, একটি সাম্প্রতিক গবেষণাপত্রে নিভোলুম্যাব চিকিত্সার রোগীদের মধ্যে দুটি AKI কেস রিপোর্ট করা হয়েছে, যা ক্যারিওমেগালিক TEC এর উপস্থিতি দ্বারা চিহ্নিত, সম্ভাব্যভাবে TEC পলিপ্লয়েডি নির্দেশ করে। উল্লেখ্য, বেশিরভাগ বর্ধিত টিউবুলার এপিথেলিয়াল কোষ কি-67 এর জন্য ইতিবাচক ছিল, একটি কোষ চক্র সক্রিয়করণ চিহ্নিতকারী [109]। কি-67 মাইটোটিক বা বিকল্প কোষ চক্রের মধ্যে থাকা কোষগুলিকে আলাদা করতে পারে না, বরং এটি কোষ চক্রের প্রবেশ নির্দেশ করে [109]। এটি নির্দেশ করতে পারে যে ক্যারিওমেগালিক টিইসি হল পলিপ্লয়েড কোষ যা পলিপ্লয়েডাইজেশনের একাধিক রাউন্ডের মধ্য দিয়ে যাচ্ছে [109,110]।

টার্গেটেড এজেন্ট। আণবিক-লক্ষ্যযুক্ত এজেন্টগুলি এমন যৌগ যা ক্যান্সার কোষগুলির বৃদ্ধি এবং বিস্তারের সাথে জড়িত নির্দিষ্ট অণুগুলিকে লক্ষ্য করে [111]। সাইটোটক্সিক এজেন্ট সম্পর্কে, লক্ষ্যযুক্ত এজেন্টদের কম পার্শ্বপ্রতিক্রিয়া আছে বলে মনে করা হয় এবং অ-ক্যান্সার কোষের কম ক্ষতি করে। এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর ইনহিবিটরস (ইজিএফআর ইনহিবিটরস) বিভিন্ন ক্যান্সারের চিকিৎসার জন্য ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়, যেমন নন-স্মল-সেল ফুসফুসের ক্যান্সার, স্তন, মাথা এবং ঘাড় এবং অগ্ন্যাশয় ক্যান্সার [112]। এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর (EGFR) হল একটি ট্রান্সমেমব্রেন প্রোটিন যার অভ্যন্তরীণ টাইরোসিন কাইনেজ ক্রিয়াকলাপ রয়েছে যা বিভিন্ন লিগ্যান্ড দ্বারা সক্রিয় করা যেতে পারে, EGFR–ERK এবং EGFR–PI3K–Akt সংকেত পথের মাধ্যমে কোষের পার্থক্য, প্রসারণ এবং বেঁচে থাকার ব্যবস্থা করতে পারে [113]। EGFR অবরোধের ফলে AKI, নেফ্রোটিক সিন্ড্রোম এবং প্রলিফারেটিভ গ্লোমেরুলোনফ্রাইটিস [115,116] হতে পারে। EGFR ইনহিবিটরস-সম্পর্কিত কিডনি-সম্পর্কিত ব্যাধিগুলির সঠিক প্যাথোজেনেসিস অস্পষ্ট [112]। যাইহোক, এটি লক্ষ করা উচিত যে EGFR ব্যাপকভাবে স্তন্যপায়ী কিডনিতে প্রকাশ করা হয় [117]। এই বিষয়ে, ভিভোতে সম্পাদিত কার্যকরী বিশ্লেষণে দেখা গেছে যে EGFR টাইরোসিন কিনেস ইনহিবিটর (এরলোটিনিব, একটি সাধারণভাবে ব্যবহৃত অ্যান্টি-ক্যান্সার এজেন্ট [118]) এর সাথে চিকিত্সা AKI [114] এর পরে রেনাল ফাংশন পুনরুদ্ধারে বিলম্ব করে। বিপরীতে, EGFR সক্রিয়করণ কিডনি মেরামতকে ত্বরান্বিত করে [114]। প্রকৃতপক্ষে, প্রক্সিমাল টিউবুলার EGFR নক-আউট (KO) ইঁদুরগুলি বন্য-প্রকার ইঁদুর [114] এর তুলনায় AKI-এর পর সপ্তাহগুলিতে অবিরাম নলাকার কোষের ক্ষতি দেখিয়েছিল। মজার বিষয় হল, সহজাত ইমিউন সিস্টেম অ্যাক্টিভেশন এবং প্রদাহজনক কোষের অনুপ্রবেশ [114] এর মধ্যে কোনও পার্থক্য সনাক্ত করা যায়নি। এটি বোঝায় যে EGFR-KO ইঁদুরের বিলম্বিত পুনরুদ্ধারের হার একটি সিস্টেমিক প্রভাবের পরিবর্তে TEC এর উপর সরাসরি প্রভাবের সাথে সম্পর্কিত। সম্প্রতি, AKI-এর প্রতিক্রিয়া হিসাবে EGFR-PI3K-Akt পথের সক্রিয়করণকে হ্যাঁ-সম্পর্কিত প্রোটিন (YAP1) সক্রিয় করতে দেখানো হয়েছে, যা কিডনি মেরামতকে প্রচার করে [119]। YAP1 হল অত্যন্ত সংরক্ষিত হিপ্পো পথের প্রধান প্রভাবক [120]। অন্যান্য সিগন্যালিং পাথওয়ের বিপরীতে, হিপ্পো পাথওয়েতে ডেডিকেটেড রিসেপ্টর নেই, বরং এটি আপস্ট্রিম উপাদানগুলির একটি নেটওয়ার্ক দ্বারা নিয়ন্ত্রিত হয় [120]। এই পথটি টিস্যু অখণ্ডতার জন্য একটি সেন্সর হিসাবে কাজ করে বলে মনে হচ্ছে, সাড়া দেয় এবং সেই অনুযায়ী অভিযোজিত হয় [120]। গুরুত্বপূর্ণভাবে, YAP1 অ্যাক্ট সিগন্যালিং [121] এর মাধ্যমে লিভারে পলিপ্লয়েডাইজেশন নিয়ন্ত্রণ করার জন্য রিপোর্ট করা হয়েছে। লিভারে, YAP1 অ্যাক্টিভেশন অ্যাক্ট সিগন্যালিং চালু করে, এস-ফেজ কিনেস অ্যাসোসিয়েটেড প্রোটিন 2 (SPK2) অ্যাসিটাইলেশনকে প্রচার করে, যার ফলে সাইটোপ্লাজমিক ধরে রাখা হয়, যার ফলে সেল পলিপ্লয়েডি হয় [121]। মজার বিষয় হল, মাউস হেপাটোসাইটগুলিতে লিভার কিনেস বি 1 (এলকেবি 1) এর ক্ষতি ইজিএফআর অ্যাক্টিভেশনকে বাড়িয়ে তোলে, যা ফলস্বরূপ, মাইটোটিক স্লিপেজ এবং সেল পলিপ্লয়েডাইজেশন বৃদ্ধি করে [122]। সম্মিলিতভাবে, পলিপ্লয়েডাইজেশনের গুরুত্ব [54,123] এবং AKI [114] এর প্রতিক্রিয়ায় YAP1 এর EGFR ডাউনস্ট্রিম অ্যাক্টিভেশন ইঙ্গিত দিতে পারে যে EGFR-এর ব্লকগুলি কিডনির অন্তঃসত্ত্বা মেরামতের সম্ভাবনাকে গভীরভাবে প্রভাবিত করতে পারে, বিশেষ করে যখন সাইটোটক্সিক এজেন্টগুলির সাথে সংমিশ্রণে পরিচালিত হয় যা অপ্রয়োজনীয়। নেফ্রোটক্সিক, তাদের ক্ষতিকে বাড়িয়ে তোলে। EGFR ইনহিবিটর ছাড়াও, AKI কে ট্রিগার করতে দেখানো হয়েছে এমন টার্গেটেড এজেন্ট হল BRAF ব্লকার [124,125], B-সেল লিম্ফোমা-2 ইনহিবিটরস [126], এবং BCR-ABL1 এবং রিসেপ্টর টাইরোসিন কিনেস ইনহিবিটর [127-129] . যাইহোক, বেশিরভাগ ক্ষেত্রে, সমিতিটি অস্পষ্ট থাকে এবং পুঙ্খানুপুঙ্খ তদন্তের প্রয়োজন হয়।