নিউরোডিজেনারেটিভ রোগের প্যাথোজেনেসিসের অন্তর্দৃষ্টি: মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিসফাংশন এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেস পার্ট 3 এর উপর ফোকাস করুন

4.3.3। ডিএনএ

ROS অনেক ধরনের DNA ক্ষতি করতে পারে, যেমন বেস পরিবর্তন, deoxyribosemodification, একক-স্ট্র্যান্ড ব্রেকস (SSBs) এবং ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেকস (DSBs), DNA ক্রসলিঙ্কস, বা অ্যাবাসিক সাইট [235]।

আমরা জীববিজ্ঞান সম্পর্কে আরও শিখছি, আমরা খুঁজে পাচ্ছি যে ভিত্তি পরিবর্তনগুলি মানুষের স্মৃতিশক্তিকে প্রভাবিত করতে পারে। এই ধারণাটি খুবই উত্তেজনাপূর্ণ কারণ এর মানে হল যে আমরা আমাদের মস্তিষ্কের কার্যকারিতা উন্নত এবং উন্নত করতে এই পরিবর্তনগুলি ব্যবহার করতে পারি।

গবেষণায় দেখা গেছে যে এক্সন ডিএনএ-তে মেথিলেশন যোগ করা স্মৃতি গঠন এবং স্থানিক শেখার ক্ষমতাকে প্রভাবিত করতে পারে। মানুষের মস্তিষ্কের টিস্যুর নমুনাগুলিতে, ডিএনএ বেস 5-হাইড্রোক্সিমিথাইলসাইটোসিন (5hmC) সনাক্ত করা হয়েছে এবং মানুষের প্রাপ্তবয়স্ক সেরিব্রাল কর্টেক্স এলাকায় এর প্রকাশ বৃদ্ধি পেয়েছে।

আরও গবেষণায় দেখা গেছে যে নতুন তথ্য অর্জন এবং স্মৃতি একত্রিত করার জন্য কমপক্ষে দুটি ভিন্ন মস্তিষ্কের ফাংশন প্রয়োজন, যথা "রেকর্ডিং" এবং "প্রজনন"। রেকর্ডিং পর্যায়ে, কোলিনার্জিক নিউরনগুলি স্বল্প-মেয়াদী স্মৃতি থেকে দীর্ঘমেয়াদী স্মৃতিতে তথ্য স্থানান্তর করতে এসিটাইলকোলিন মুক্ত করে। এই প্রক্রিয়ায়, মিথাইলেজ (ডিএনএ মিথাইলট্রান্সফেরেজ) একটি গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে কারণ এটি যখন নতুন স্মৃতি তৈরি হয় তখন জিনের অভিব্যক্তি নিয়ন্ত্রণে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করতে পারে।

পরবর্তী পর্যায়ে, প্রজনন পর্যায়ে, নিউরনগুলি পূর্ববর্তী অভিজ্ঞতাগুলি পুনরায় খেলতে পারে। এর অর্থ হল একত্রিত মেমরি দীর্ঘমেয়াদী স্মৃতিতে স্থাপন করা হয় এবং কিছু বিশেষজ্ঞ বিশ্বাস করেন যে এই জিনগুলির মিথাইলেশন এমন একটি ফর্মে রূপান্তরিত হয় যা বিপরীত করা খুব সহজ, যেমন 5-হাইড্রোক্সিমিথিলসাইটোসিন। অর্থাৎ, দীর্ঘমেয়াদী স্মৃতি একত্রিত করতে ইউটিয়ান অ্যাসিড মুখ্য ভূমিকা পালন করে।

অতএব, আমরা দেখতে পাচ্ছি যে বেস পরিবর্তন এবং মেমরি ঘনিষ্ঠভাবে সম্পর্কিত। এটি আমাদের মস্তিষ্কের কার্যকারিতা উন্নত করার জন্য কিছু নতুন চিকিত্সা ডিজাইন করার মহান আশা প্রদান করে, যেমন জ্ঞানীয় বর্ধন, এবং জ্ঞানীয় ঘাটতি এড়াতে। যদিও এখনও অনেক কাজ করা বাকি, এটি আমাদের বোঝার এবং আরও স্নায়ুতন্ত্রের অন্বেষণে একটি যুগান্তকারী গবেষণা। এটা দেখা যায় যে আমাদের মেমরির উন্নতি করতে হবে, এবং Cistanche উল্লেখযোগ্যভাবে স্মৃতিশক্তি উন্নত করতে পারে কারণ Cistanche এছাড়াও নিউরোট্রান্সমিটারের ভারসাম্য নিয়ন্ত্রণ করতে পারে, যেমন অ্যাসিটাইলকোলিনের মাত্রা বৃদ্ধি এবং বৃদ্ধির কারণ, যা স্মৃতি এবং শেখার জন্য খুবই গুরুত্বপূর্ণ। উপরন্তু, Cistanche এছাড়াও রক্ত ​​​​প্রবাহ উন্নত করতে পারে এবং অক্সিজেন বিতরণকে উন্নীত করতে পারে, যা নিশ্চিত করতে পারে যে মস্তিষ্ক পর্যাপ্ত পুষ্টি এবং শক্তি পায়, যার ফলে মস্তিষ্কের জীবনীশক্তি এবং সহনশীলতা উন্নত হয়।

মেমরির সাহায্যে জানুন ক্লিক করুন

অক্সিডাইজড ডিএনএ সম্ভবত সবচেয়ে সাধারণ ডিএনএ লেসিওনিন নিউরন [236]। স্বাভাবিক অবস্থায়, ROS 50,000 ডিএনএ ক্ষত/কোষ/দিন [237] পর্যন্ত ঘটাতে পারে এবং ডিএনএ ক্ষতি মেরামতে বিলম্ব জিনোমিক অস্থিরতার কারণ হতে পারে এবং কোষের মৃত্যুর দিকে নিয়ে যাওয়া সিগন্যালিং ক্যাসকেডগুলিকে প্ররোচিত করতে পারে [238]।

কোষগুলির বিভিন্ন মেরামত প্রক্রিয়া রয়েছে, যেমন বেস এক্সিশন মেরামত (বিইআর), অমিল মেরামত (এমএমআর), নিউক্লিওটাইড এক্সিসিয়ান মেরামত (এনইআর), এবং একক- (এসএসবিআর) এবং ডাবল-স্ট্র্যান্ড ব্রেক মেরামত (ডিএসবিআর) প্রক্রিয়া [২৩৯]।

অক্সিডাইজড ডিএনএ ঘাঁটিগুলি প্রধানত বিইআর/এসএসবিআর প্রক্রিয়া দ্বারা অপসারণ করা হয় এবং একটি নির্দিষ্ট ডিএনএ গ্লাইকোসিলেজ (ডিজি) দ্বারা ক্ষতিগ্রস্থ বেস অপসারণ, একটি এপি-এন্ডোনিউক্লিজ (এপিই1) দ্বারা অ্যাবাসিক সাইটের ছেদ, একটি ডিএনএপলিমারেজ দ্বারা ফলে শূন্যস্থান পূরণ করা জড়িত। , এবং একটি DNA ligase [240] দ্বারা ক্ষতিগ্রস্ত DNA স্ট্র্যান্ড সিল করা।

বেশ কিছু ডিজি চিহ্নিত করা হয়েছে, যেমন ইউরাসিল-ডিএনএ গ্লাইকোসিলেস (ইউডিজি), থাইমিন ডিএনএ গ্লাইকোসিলেস (টিডিজি), বা অক্সিডাইজড বেস-নির্দিষ্ট ডিজি, যেমন 8-অক্সোগুয়ানিন (8-অক্সোজি) ডিএনএগ্লাইকোসিলেস (OGG1) 241,242]। OGG1-1a পারমাণবিক ডিএনএ মেরামতের সাথে জড়িত, যখন OGG1-2a মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিএনএ মেরামতে অবদান রাখে [243]।

APE1 অ্যাব্যাসিক সাইটে ডিএনএর চিনি-ফসফেট ব্যাকবোনকে বিচ্ছিন্ন করে। এনজাইমের ফসফোরিলেশন, যেমনটি ঘটে1-মিথাইল-4-ফেনাইলপাইরিডিনিয়াম (এমপিপি+) এক্সপোজারের পরে, এটির এনজাইমের কার্যকলাপকে হ্রাস করে এবং এর ফলে নিউরনে ক্ষতিগ্রস্ত ডিএনএ জমা হয় [244]।

মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিএনএ অক্সিডেটিভ ক্ষতির জন্য আরও বেশি প্রবণ কারণ মাইটোকন্ড্রিয়াল জিনোমটি আইএমএম-এর কাছাকাছি অবস্থিত, মাইটোকন্ড্রিয়াল ROS জেনারেশনের সাইট এবং এতে প্রতিরক্ষামূলক হিস্টোনের অভাব রয়েছে [245]। যেহেতু মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিএনএ মান নিয়ন্ত্রণ নিউক্লিয়াসের সাথে যোগাযোগের জন্য অত্যন্ত গুরুত্বপূর্ণ, মাইটোকন্ড্রিয়াতে অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট এবং ডিএনএপেয়ার এনজাইম রয়েছে, যেমন OGG1 এবং MUTYH (mutY DNA glycosylase) [246]।

মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিসফাংশন, যেমনটি mtDNA মুছে ফেলার পরে ঘটে, অ্যাক্যালসিনুরিন-নির্ভর সিগন্যালিং পাথওয়ে [247] এর মাধ্যমে NF- κB সক্রিয়করণের দিকে পরিচালিত করতে পারে এবং ফলস্বরূপ, বিভিন্ন সংকেত অণু দ্বারা প্ররোচিত হতে পারে। উদাহরণস্বরূপ, PPAR- coactivator 1 এবং SIRT1 মাইটোকন্ড্রিয়াল ট্রান্সক্রিপশন ফ্যাক্টর A (TFAM) [248] এর অভিব্যক্তি সক্রিয় করে মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন নিয়ন্ত্রণ করে।

অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের কারণে বর্ধিত অক্সিডেটিভ ক্ষতি ছাড়াও, ত্রুটিপূর্ণ ডিএনএ মেরামত প্রক্রিয়াগুলি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে বর্ণনা করা হয়েছে, যেমন AD বা PD [235]।

পিডি রোগীদের ডোপামিনার্জিক নিউরনগুলি মাইটোকন্ড্রিয়াল ওজিজি 1 এবং ফসফরিলেটেড এপিই 1 [249] এর উচ্চ স্তরের আপগ্র্যুলেশন দেখিয়েছে। AD রোগীদের নিউরনগুলি নিউরনের অক্সিডাইজড ডিএনএ বেসগুলির উচ্চ স্তরের পাশাপাশি মাইটোকন্ড্রিয়াল ডিএনএ [250], সুস্থ ব্যক্তিদের নিউরনের তুলনায় OGG1 কার্যকলাপ [251] এবং UDG [252] এর নিম্ন স্তরের প্রদর্শন করেছে।

4.3.4। আরএনএ এবং অক্সিডেটিভ ক্ষতি

আরএনএ বেশি পরিমাণে, কোষে নিউক্লিক অ্যাসিডের 80-90% জন্য দায়ী [253], এবং এর একক-স্ট্রান্ডেড গঠন, থিমিটোকন্ড্রিয়ার সান্নিধ্য, অক্সিডাইজড আরএনএ মেরামতের ব্যবস্থার অভাব, এবং কম সুরক্ষার কারণে অক্সিডেটিভ ক্ষতির জন্য বেশি ঝুঁকিপূর্ণ। ডিএনএ [60,254] ​​এর তুলনায় প্রোটিনসাস।

কোষে আরএনএ অণুর কাজগুলি বৈচিত্র্যময়, যার মধ্যে রয়েছে রাইবোসোমাল আরএনএ (আরআরএনএ), যা একত্রে ট্রান্সফার আরএনএ (টিআরএনএ) এবং মেসেঞ্জার আরএনএ (এমআরএনএ) প্রোটিন সংশ্লেষণের জন্য দায়ী, মাইক্রোআরএনএ (এমআইআরএনএ), যা অনুবাদ-পরবর্তী। জিন এক্সপ্রেশনের নিয়ন্ত্রক, এবং ছোট পারমাণবিক এবং নিউক্লিওলারআরএনএ।

ঐতিহ্যগতভাবে, mRNA কে কোডিং RNA [255] হিসাবে গণ্য করা হত। নন-কোডিং RNAs mRNA স্প্লিসিং রেগুলেশন এবং mRNA অনুবাদে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে [256]। সবচেয়ে আক্রমনাত্মক র্যাডিক্যাল হল হাইড্রোক্সিল র‌্যাডিক্যাল, ফেন্টন এবং হ্যাবার-ওয়েইস বিক্রিয়ায় উত্পাদিত হয় [257]।

এটি গুয়ানিনের সাথে বিক্রিয়া করে 8-হাইড্রক্সিগুয়ানোসিন (8-OHG) গঠন করে, যা RNA অক্সিডেশনের সবচেয়ে বেশি ব্যবহৃত বায়োমার্কারগুলির মধ্যে একটি [253]। আরএনএ-তে অক্সিডেটিভ আক্রমণ-প্ররোচিত ক্ষতির ফলে পরিবর্তিত ঘাঁটি এবং নিউক্লিওসাইড, ক্লিভেজ, এবং টিআরএনএ-এর বিভাজন, অ্যামিনোঅ্যাসিলেশন বা কোডন-অ্যান্টিকোডন পেয়ারিংয়ে ত্রুটি দেখা দেয় [258] এবং সরাসরি আরএনএ স্ট্র্যান্ড ব্রেক [259], tRNA-তে বেস অমিল, অনুবাদের কারণ। [182], এবং বিশৃঙ্খল প্রোটিন সংশ্লেষণ [260] কোষের কার্যক্ষমতার উপর উল্লেখযোগ্য প্রভাব ফেলে।

যদিও কোষের পরিবর্তিত প্রতিলিপিগুলিকে অবনমিত করার জন্য বেশ কয়েকটি প্রক্রিয়া রয়েছে, যেমন ননসেন্স-মিডিয়াটেডএমআরএনএ ক্ষয় (এনএমডি) [২৬১], এই প্রক্রিয়াগুলি বার্ধক্যের সাথে অভিভূত হতে থাকে। অ্যাসুচ, পরিবর্তিত মিসফোল্ড প্রোটিনগুলি জমা হয় [262]।

5. নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে নির্বাচনী নিউরন দুর্বলতা

যদিও ROS উৎপাদন বৃদ্ধির দিকে পরিচালিত অনেক পথ এবং তাদের পরিণতি সমস্ত কোষে প্রযোজ্য, প্রতিটি নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ নিউরনের বিশেষ গোষ্ঠীর অবক্ষয়ের দিকে নিয়ে যায়, যা গবেষকদের নিউরোনাল জনসংখ্যার এই নির্বাচনী দুর্বলতার জন্য ব্যাখ্যা খুঁজতে পরিচালিত করে।

5.1। আল্জ্হেইমের রোগে নির্বাচনী নিউরোনাল দুর্বলতা

AD এর স্মৃতিশক্তি হ্রাস এবং জ্ঞানীয় পতনের বৈশিষ্ট্য এন্টোরহিনাল কর্টেক্স (EC), প্রধানত স্তর II (ECII) এবং হিপ্পোক্যাম্পাস, বিশেষত CA1 অঞ্চলের নিউরনের অ্যাট্রোফির কারণে ঘটে।

গবেষণায় দেখা গেছে যে এই অঞ্চলে নিউরনগুলির উচ্চ শক্তির চাহিদা রয়েছে এবং অক্সিজেন এবং গ্লুকোজ সরবরাহ হ্রাসের জন্য অত্যন্ত সংবেদনশীল [263]। এছাড়াও, CA1 এবং EC II পিরামিডাল নিউরনগুলি গ্লুটামেটার্জিক এবং এর ফলে এনএমডিএ এক্সিটোটক্সিসিটি এবং বর্ধিত অন্তঃকোষীয় ক্যালসিয়াম ঘনত্ব [264] এর ক্ষতিকর প্রভাবগুলির জন্য আরও ঝুঁকিপূর্ণ, নিওকোর্টিক্যাল ইনহিবিটরি ইন্টারনিউরনগুলির বিপরীতে, যার উচ্চ মাত্রার প্রোটিন রয়েছে{3} ]।

দুর্বল নিউরনশেভের আণবিক হলমার্কের একটি সিরিজ সম্প্রতি বর্ণনা করা হয়েছে। উদাহরণ স্বরূপ, ECII পিরামিডাল নিউরনগুলিতে টাউ স্প্লিসিংয়ের একটি নিয়ন্ত্রকের একটি দুর্বল কার্যকলাপ রয়েছে, সম্ভবত বিক্ষিপ্ত মাইক্রোটিউবুল ডায়নামিক্সের সাথে সংযুক্ত [266], যা CA1 নিউরন [267] এর মাধ্যমে অন্যান্য মস্তিষ্কের অঞ্চলে তাউ ছড়াতে সহায়তা করতে পারে।

নির্বাচনীভাবে দুর্বল উত্তেজনাপূর্ণ নিউরন উপ-জনসংখ্যা RORB (RAR-সম্পর্কিত অরফান রিসেপ্টর বি) প্রকাশ করতে দেখানো হয়েছে, পাশাপাশি জিন এনকোডিংসিনাপ্স-বনাম অ্যাক্সন-স্থানীয় প্রোটিন, পটাসিয়াম চ্যানেলের সাবইউনিট, জি-প্রোটিনসিগন্যালিং সিগন্যাল, জি-প্রোটিনসিগন্যালিং এবং রিসেপ্টর নোরোলেস এনকোডিং-এর অভিব্যক্তিতে পার্থক্য দেখায়। [268]।

যাইহোক, RORB এক্সপ্রেশন, ফসফরিলেটেড টাউ জমা হওয়া এবং নিউরাল ডিজেনারেশনের মধ্যে সংযোগগুলি আরও বৈশিষ্ট্যযুক্ত হতে হবে।

5.2। পারকিনসন্স রোগে নির্বাচিত নিউরোনাল দুর্বলতা

পিডির মোটর লক্ষণগুলি নিগ্রাল ডোপামিনার্জিক নিউরনের ক্ষতির কারণে ঘটে যা ডোরসাল স্ট্রাইটামে ডোপামিন হ্রাসের দিকে পরিচালিত করে [269]। কাঠামোগতভাবে, এই নিউরন শেভ করে খুব লম্বা এবং শাখাযুক্ত অ্যাক্সন (4.5 মিটার পর্যন্ত), প্রচুর সংখ্যক নিউরনের সাথে সংযুক্ত থাকে (2.4 মিলিয়ন সিন্যাপ্স পর্যন্ত) [270,271], যার জন্য অ্যাক্সোনালমিটোকন্ড্রিয়ার উচ্চ ঘনত্ব প্রয়োজন এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল বায়োএনার্জেটিক্সকে চ্যালেঞ্জ করে।

আণবিক স্তরে, উচ্চ কার্যকলাপ-নির্ভর Ca2+ লোড থাকা সত্ত্বেও নিগ্রাল ডোপামিনার্জিক নিউরনের Ca2+-বাফারিং ক্ষমতা কম থাকে, যা OXPHOS এবং ROS জেনারেশন [273] বাড়ায় এবং mtDNA ক্ষতি [274] প্রচার করতে পারে। উপরন্তু, ডোপামিনের বিপাক নিজেই আরওএস প্রজন্মের দিকে নিয়ে যায় এবং এমটিডিএনএ মুছে ফেলার কারণ হয় [275]।

5.3। অ্যামিওট্রফিক ল্যাটারাল স্ক্লেরোসিসে মোটর নিউরন দুর্বলতা

ALS-এর প্যাথলজিকাল বৈশিষ্ট্য হল উপরের এবং নিম্ন মোটর নিউরনের অবক্ষয়, যার উভয়েরই খুব দীর্ঘ অ্যাক্সন রয়েছে এবং এইভাবে, সঠিক মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন এবং পাচারের উপর নির্ভর করে [72]।

বৃহৎ মোটর ইউনিট আকার নিউরোট্রান্সমিশন এবং পেশী সংকোচন বজায় রাখার জন্য স্পাইনালমোটর নিউরনগুলিতে উচ্চ শক্তির চাহিদা আরোপ করে [276]।

অকুলোমোটর, ট্রক্লিয়ার, এবং অ্যাবডুসেন নিউক্লিয়াসে মোটর নিউরনের আপেক্ষিক সংরক্ষন অল্প সংখ্যক পেশী তন্তুর সাথে যুক্ত হতে পারে (স্পাইনাল মোটর নিউরন দ্বারা উদ্ভাবিত কমপক্ষে 300টি ফাইবারের বিপরীতে পাঁচটি পেশী ফাইবার) [277], বিশেষ গ্রাপ- নিউরোমাসকুলার জংশনের গঠন [278], সেইসাথে এই নিউরনগুলির উচ্চ Ca2+ বাফারিং ক্ষমতা [279]।

6. নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস

গবেষণায় নিউরোডিজেনারেটিভ রোগে আক্রান্ত রোগীদের স্নায়ুতন্ত্রে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস মার্কারগুলির উপস্থিতি ক্রমবর্ধমানভাবে দেখানো হয়েছে, কিন্তু আণবিক পথগুলি সবেমাত্র ব্যাখ্যা করা শুরু হয়েছে।

AD, PD,HD, বা ALS-এর দিকে পরিচালিত জেনেটিক ত্রুটিগুলির বর্ণনা মিউট্যান্ট প্রোটিনের নিম্নধারার প্রভাবগুলি সনাক্ত করতে সাহায্য করেছে, পরবর্তীতে রোগের ইডিওপ্যাথিক আকারে একই ধরনের পথ প্রদর্শন করা হয়েছে। যাইহোক, প্যাথোফিজিওলজি এখনও অসম্পূর্ণভাবে ব্যাখ্যা করা হয়েছে, সঞ্চিত জ্ঞান থাকা সত্ত্বেও ইতিমধ্যে থেরাপিউটিক প্রচেষ্টার দিকে পরিচালিত করেছে।

6.1। আলঝাইমার রোগে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস

Presenilin 1 (PS1) এবং 2 (PS2) এর মিউটেশনের সাথে AD এর পারিবারিক ঘটনাগুলি AD প্যাথোজেনেসিসকে বিরক্ত ক্যালসিয়াম হোমিওস্টেসিসের সাথে যুক্ত করেছে [280]। পিএসগুলি রিয়ানোডাইন রিসেপ্টরগুলির সাথে যোগাযোগ করে [281] এবং ইআর-মাইটোকন্ড্রিয়া কাপলিংকে প্রভাবিত করে [282]।

প্রকৃতপক্ষে, উচ্চ এমএএম নম্বরগুলি এডি এবং ফাইব্রোব্লাস্ট বা এডি রোগীদের মস্তিষ্কের টিস্যুর প্রাণী মডেলগুলিতে বর্ণনা করা হয়েছে [283]। উপরন্তু, একটি সমষ্টি MCU [284] এর মাধ্যমে ER থেকে থিমিটোকন্ড্রিয়াতে Ca2+ স্থানান্তরকে মধ্যস্থতা করতে পারে, যখন টাউ মাইটোকন্ড্রিয়াল ক্যালসিয়াম প্রবাহকে [285] বাধা দেয়।

অধিকন্তু, A ঝিল্লিতে ক্যালসিয়াম-ভেদ্য চ্যানেল গঠন করতে পারে [286,287], যখন টাউ লিপিড বাইলেয়ারগুলিতে অ-নির্বাচিত আয়ন চ্যানেল গঠন করতে পারে [288]। মাইটোকন্ড্রিয়াল কর্মহীনতা এবং অক্সিডেটিভ স্ট্রেস প্ররোচিত করতে মাইটোকন্ড্রিয়াল ক্যালসিয়াম বৃদ্ধির ক্ষতিকারক প্রভাবগুলি পূর্ববর্তী বিভাগে বর্ণিত হয়েছে।

অ্যাস্ট্রোসাইটে, ক্যালসিয়াম-সেন্সিং রিসেপ্টর (সিএএসআর) এর সাথে মিথস্ক্রিয়া তাদের নিম্ননিয়ন্ত্রণকে প্ররোচিত করে, প্রতিবেশী নিউরনগুলিকে নতুন সংশ্লেষিত A, নাইট্রিক অক্সাইড এবং পারক্সিনাইট্রাইট [289] নিঃসরণ করতে নেতৃত্ব দেয়।

মাইটোকন্ড্রিয়ায়, AD-এর সাথে যুক্ত প্রথমতম পরিবর্তনগুলির মধ্যে একটি হল ATPsynthase-এর ইপোক্সিডেশন যার ফলে এর কার্যকারিতা হ্রাস পায়, ব্র্যাক পর্যায় I-II [290,291] হিসাবে EC নিউরনে বর্ণিত। IMM-এর ভিতরে অবস্থিত, একটি PUFA-সমৃদ্ধ লিপিড বিলেয়ারে ঢোকানো, এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল ম্যাট্রিক্সের কাছাকাছি, এনজাইমটি কমপ্লেক্স I এবং III [292] দ্বারা উত্পন্ন মুক্ত র্যাডিকালগুলির জন্য একটি সহজ লক্ষ্য।

অনলস ব্যর্থতা ছাড়াও, এটিপি সিনথেজ পরিবর্তন আরও জৈবিক অণুর অক্সিডেটিভ পরিবর্তনের পরবর্তী সম্ভাবনার সাথে ROS উত্পাদন বৃদ্ধি করে [293]।

এই ক্যাসকেডে, বেশিরভাগ পরিবর্তিত লাইপোক্সিডেশন পণ্যগুলি শক্তি বিপাকের সাথে জড়িত, শক্তি ব্যর্থতা বৃদ্ধি করে, তারপরে সারণী 1 এ দেখানো হিসাবে প্রোটিনগুলি নিউরোট্রান্সমিশন, অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট প্রতিরক্ষা এবং আয়ন চ্যানেলগুলির সাথে জড়িত।

মাইটোকন্ড্রিয়া এবং নিউক্লিয়াসের মধ্যে যোগাযোগ এবং পারমাণবিক-কোডেড মাইটোকন্ড্রিয়াল সাবইউনিটগুলির আমদানি বায়োএনার্জেটিক ত্রুটি এবং অকার্যকর মাইটোকন্ড্রিয়াল প্রোটিন দ্বারা প্রতিবন্ধী হয়, যা নিয়ন্ত্রক এবং কাঠামোগত মাইটোকন্ড্রিয়াল কমপ্লেক্স এবং এনজাইমগুলির পরিবর্তিত অভিব্যক্তির দিকে পরিচালিত করে [299]। লিপিড বিপাকও পরিবর্তিত হয়, বিশেষত EC [300] এ AD তে বর্ণিত লিপিডমিক প্রোফাইলে পরিবর্তনের সাথে।

পিইউএফএ-এর অক্সিডেটিভ ক্ষতির ফলে এডি [৩০১] এর প্রাথমিক পর্যায় থেকে EC-তে লিপিড রাফ্টে এই ফ্যাটি অ্যাসিডগুলি হ্রাস পায়, যার ফলে ঝিল্লির পুরুত্ব, তরলতা, বক্রতা, সেইসাথে ঝিল্লি-বাউন্ড প্রোটিনের কার্যকলাপের উপর প্রভাব পড়ে, যা অ্যামাইলয়েডোজেনিক প্রক্রিয়াকরণের পক্ষে। অগ্রদূত প্রোটিন।

এটা দেখা যাচ্ছে যে মাইটোকন্ড্রিয়াল অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, পরিবর্তিত লিপিড মেটাবলিজম, লিপিড পারক্সিডেশন এবং বায়োএনার্জেটিক ত্রুটিগুলি একটি স্ব-টেকসই লুপের অংশ যা পরিবর্তিত মাইটোকন্ড্রিয়াল গতিবিদ্যা, মাইটোকন্ড্রিয়াল ট্রাফিকিং, প্রতিবন্ধকতা, ইমএয়ার2 এবং মিথোকন্ড্রিয়াল ট্রাফিকের বৃদ্ধিতে অবদান রাখে।

অ্যামাইলয়েড বিটা (A) এবং ফসফরিলেটেড টাউ-এর অন্তঃকোষীয় বিল্ড-আপ পরিবর্তিত মাইটোকন্ড্রিয়াল গতিবিদ্যাকে প্ররোচিত করে, অত্যধিক মাইটোকন্ড্রিয়াল ফ্র্যাগমেন্টেশন হিসাবে প্রকাশ করে, যার সংখ্যা বৃদ্ধি এবং মাইটোকন্ড্রিয়ার আকার হ্রাস পায় [302]। A এবং ফসফরিলেটেড টাউ উভয়ই Drp1 এর GTPase কার্যকলাপ বৃদ্ধি করেছে, যা অত্যধিক মাইটোকন্ড্রিয়াল ফ্র্যাগমেন্টেশনের দিকে পরিচালিত করে [303,304]।

ভিট্রোতে, মিউট্যান্ট এপিপি সেলুলার লাইনগুলি mRNA এর উচ্চ ঘনত্ব এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল ফিশনের প্রোটিন এবং mRNA এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল ফিউশনের প্রোটিনের হ্রাস স্তর প্রদর্শন করেছে [305]। ফসফরিলেটেড টাউও Opa1 কে কমিয়ে আনতে এবং Mfn1 এবং Mfn2 [306] কে আপগ্রেগুলেট করতে দেখানো হয়েছে।

উপরন্তু, A-এর সাইটোপ্লাজমিক জমে পারকিন এবং PINK1 মাত্রা হ্রাস পায়, যার ফলে মাইটোফ্যাজি পথের সাথে হস্তক্ষেপ হয়। ত্রুটিপূর্ণ মাইটোফ্যাগির ফলে নিউরোনাল সোমা এবং অকার্যকর নিউরাইটে অটোফ্যাজিকভাকুওল জমা হয় [307], একটি প্রক্রিয়া যা নিউরনে মাইটোফ্যাজির বৈশিষ্ট্য দ্বারা সম্ভাব্য, যেখানে পরিপক্ক লাইসোসোমগুলি কোষের দেহে ঘনীভূত হয় যেখানে মাইটোকন্ড্রিয়া নিউরোনাল অ্যাক্সনস এবং নিউরোন অ্যাক্সনস এর সাথে প্রসারিত হয়। মাইটোফ্যাজি একটি ধীর প্রক্রিয়া [308]।

উপরন্তু, A oligomers অ্যাক্সনের দূরবর্তী অংশে অটোফেজিক ভ্যাকুওলের সাথে মিথস্ক্রিয়া করে, যা মাইটোকন্ড্রিয়াল্যাক্সোনাল পরিবহন [309] বাধা দেয়। উপরন্তু, ল্যাবরেটরি মডেলগুলিতে, PS1 জিনের মিউটেশনগুলি সোসোমাল অ্যাসিডিফিকেশনকে পরিবর্তিত করে [310] এবং ERK/CREB সিগন্যালিং পাথওয়ে [311] এর মাধ্যমে অটোফ্যাজি-সম্পর্কিত জিনের প্রকাশকে হ্রাস করে।

ক্রোমাটিন [236] আবদ্ধ করে সেলুলার জিনোমিন শারীরবৃত্তীয় অবস্থার সুরক্ষায় প্রোটিন টাউ-এর গুরুত্বপূর্ণ অবদান রয়েছে। টাউ-এর হাইপারফসফরিলেটেড অবস্থা এই ফাংশনে হস্তক্ষেপ করে, আরও অক্সিডেটিভ ডিএনএ ক্ষতির জন্য প্রাঙ্গণ তৈরি করে এবং এই ডিএনএ ক্ষতগুলি মেরামত করার জন্য দীর্ঘ সময়ের প্রয়োজন হয় [236]।

AD এর প্যাথোজেনেসিসে মাইক্রোগ্লিয়াল অ্যাক্টিভেশন এবং দীর্ঘস্থায়ী প্রদাহের ভূমিকাকে উপেক্ষা করা উচিত নয়। মাইক্রোগ্লিয়া, স্নায়ুতন্ত্রের সহজাত ইমিউন ম্যাক্রোফেজ-সদৃশ কোষ, সুস্থ প্রাপ্তবয়স্ক মস্তিষ্কের সেলুলার জনসংখ্যার প্রায় 10% জন্য অ্যাকাউন্ট [312]।

AD-তে, মাইক্রোগ্লিয়া পরিপূরক রিসেপ্টরগুলির অভিব্যক্তি বৃদ্ধি করেছে যার ফলে NF-κB সংকেত পথ, A-activated Fc রিসেপ্টর (যা MIP-ম্যাক্রোফেজ প্রদাহজনক প্রোটিনের প্রকাশকে প্ররোচিত করে-1), এবং স্ক্যাভেঞ্জার রিসেপ্টর A{এর অভিব্যক্তি বৃদ্ধি করে {4}} এবং B (SCARA এবং SCARB) [313,314]। A এর সাথে SCARB-2 এর আবদ্ধতা মাইক্রোগ্লিয়া সক্রিয় করে, প্রোইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইন, কেমোকাইন এবং ROS [315] তৈরি করে।

টাউ-এর বর্ধিত মাত্রা, টোল-সদৃশ রিসেপ্টরগুলির অভিব্যক্তিকে প্ররোচিত করে, NF-κB-এর মাধ্যমে প্রো-ইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইন IL-1, IL-6, এবং IL-8 প্রকাশের দিকে পরিচালিত করে সংকেত পথ [316]. যদিও প্রদাহ কোষে অটোফ্যাজি সক্রিয় করে [108], যেহেতু অটোফ্যাজির দুর্বলতা মাইক্রোগ্লিয়াল কোষকেও প্রভাবিত করে, দীর্ঘস্থায়ী প্রদাহজনক মাইক্রোগ্লিয়াল ফেনোটাইপসপ্লিমেন্টারি AD [317] এ নিউরোনাল ক্ষতিতে অবদান রাখে।

6.2। পারকিনসন রোগে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস

PD হল দ্বিতীয় সর্বাধিক সাধারণ নিউরোডিজেনারেটিভ রোগ, যা জ্ঞানীয় এবং নিউরোমাসকুলার উভয় ধরনের দুর্বলতা প্রদর্শন করে।

যদিও বেশিরভাগ ক্ষেত্রেই বিক্ষিপ্ত, বেশ কিছু মিউটেশন বর্ণনা করা হয়েছে পিডির পারিবারিক এবং প্রারম্ভিক সূচনা ফর্মে, যেমন PARK1 (এনকোডিং PINK1), PARK2 (পারকিনের জন্য এনকোডিং), PARK1/4 (-synuclein), PARK7 (DJ1), PARK8 (LRRK2), PARK9 (ATP13A2) PARK17 (Vsp35), FBX07, GIGYF2, বা HTRA2, ইউবিকুইটিন প্রোটিন অবক্ষয়ের পথ, অক্সিডেটিভ স্ট্রেস, কোষের বেঁচে থাকার পথ, মাইটোকন্ড্রিয়াল ফাংশন, এবং P83 প্যাথোসিস [13]-এর মধ্যে জড়িত থাকার বিষয়টি তুলে ধরে।

PD-এর প্যাথলজিকাল হলমার্ক হল প্রধানত নিগ্রাল ডোপামিনার্জিক নিউরনে [৬১] সিনুক্লিন, (লেউই বডি) সমন্বিত অদ্রবণীয় অন্তর্ভুক্তির জমা।

টক্সিন-প্ররোচিত পারকিনসোনিয়ান সিন্ড্রোমগুলির অধ্যয়ন PDpathogenesis ব্যাখ্যা করতে সাহায্য করেছে। বিংশ শতাব্দীতে, 1-মিথাইল-ফিনাইল 4-ফিনাইল-1,2,3,6-টেট্রাহাইড্রপাইরিডিনের সংস্পর্শে হস্তক্ষেপ করে গুরুতর পার্কিনসনিজমের [319] সদৃশ লক্ষণগুলি দেখায় ETC এর জটিল I সহ।

আরও, একটি পরীক্ষামূলক সেটিংয়ে, রোটেনোন, একটি কমপ্লেক্সআই ইনহিবিটর, মানুষের নিউরোব্লাস্টোমা কোষে অ্যাপোপটোসিসের দিকে পরিচালিত করে এবং এই অনুসন্ধানটি PD [320] এর ইটিওলজিতে কীটনাশক এক্সপোজারের জড়িততা নিয়ে আলোচনা করার জন্য প্রসারিত হয়েছিল।

পরবর্তীকালে, বেশ কিছু গবেষক ধারাবাহিকভাবে মাইটোকন্ড্রিয়াল ইটিসি-র জটিল I-এর ত্রুটির রিপোর্ট করেছেন যা এর কার্যকলাপে 30-40% হ্রাসের দিকে নিয়ে যায় [48,321], যা জটিল I সাবইউনিটগুলির উত্পাদনের হ্রাস হার, এর গঠন ধ্বংস এবং অক্সিডেটিভ ড্যামেজ [48,321]। 322]। -সিনুকলিন মাইটোকন্ড্রিয়াকে লক্ষ্য করে এবং জটিল Iactivity হ্রাসের দিকে পরিচালিত করে [323]।

LLRK2 (লিউসিন-সমৃদ্ধ রিপিট কিনেস 2) মিউটেশনগুলি -সিনুক্লিন লেভেল বৃদ্ধি করতে পারে [324]। পিনকে 1 এবং পার্কিন মাইটোফ্যাজি নিয়ন্ত্রণ করে, যেমনটি আগে বর্ণিত হয়েছে। ডিজে 1 মাইটোকন্ড্রিয়াল অখণ্ডতা এবং গতিবিদ্যার জন্য গুরুত্বপূর্ণ; ডিজে 1 এর অত্যধিক এক্সপ্রেশন রোটেনোন দ্বারা প্ররোচিত মাইটোকন্ড্রিয়াল ফ্র্যাগমেন্টেশন কমাতে দেখানো হয়েছে, PINK1 [325] এর থেকে স্বাধীনভাবে।

বিশ্বাসযোগ্য প্রমাণগুলি PD [326-328]-এ অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট GSH [329]-এর হ্রাসের সাথে ক্রমবর্ধমান লিপিড, প্রোটিন এবং DNA-অক্সিডেশন পণ্যগুলির জমে দেখা গেছে, যার ফলে PD-এর প্যাথোজেনেসিসে অক্সিডেটিভ স্ট্রেস জড়িত।

প্রাথমিকভাবে, ROS সম্ভবত ETC, বাহ্যিক কারণ এবং ডোপামিন অটো-অক্সিডেশন [330] থেকে উদ্ভূত হয়, পরে ডোপামিনের মনোয়ামাইন অক্সিডেস বি বিপাক, প্রদাহজনক প্রতিক্রিয়া, বা ভারী ধাতুগুলির অবদান [331] দ্বারা সম্ভাব্য।

ROS কে আয়রন রেগুলেটরি প্রোটিন 1 এর অপ্রচলিত সক্রিয়করণ প্ররোচিত করার জন্য দেখানো হয়েছে, যার ফলে ডোপামিনার্জিক কোষগুলিতে টয়রন জমাতে অবদান রাখে [332]। হাইড্রোজেন পারক্সাইড সহজেই সংলগ্ন নিউরনে ছড়িয়ে দিতে পারে, যেখানে এটি আয়রনের সাথে মিথস্ক্রিয়া দ্বারা হাইড্রোক্সিল র্যাডিকেল তৈরি করতে পারে [55]।

মাইটোকন্ড্রিয়ালভাবে অবস্থিত অণুর কাইনেজ ডোমেনে PINK1 মিউটেশনগুলিও কোষের অক্সিডেটিভ স্ট্রেসের সংবেদনশীলতা বাড়ায় [55,333]।

For more information:1950477648nn@gmail.com