IL-38 MTOR সিগন্যালিং বাধা দিয়ে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়ন প্রতিরোধ করে

বিমূর্ত:

প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা হল একটি সংক্রমণ বা টিকা দেওয়ার পরে সহজাত ইমিউন কোষ (যেমন মনোসাইট এবং ম্যাক্রোফেজ) দ্বারা একটি হাইপার-প্রতিক্রিয়াশীল ফেনোটাইপ অর্জন করা, এই কোষগুলির এপিজেনেটিক এবং বিপাকীয় পুনঃপ্রোগ্রামিং এর উপর নির্ভরশীল একটি প্রকৃত অনির্দিষ্ট স্মৃতি। আমরা সম্প্রতি দেখিয়েছি যে প্রশিক্ষিত রোগ প্রতিরোধ ক্ষমতা IL-1 এর উপর নির্ভরশীল।

এখানে, আমরা দেখাই যে রিকম্বিন্যান্ট IL-38, IL-1-পরিবারের একটি অ্যান্টি-ইনফ্লেমেটরি সাইটোকাইন, দীর্ঘমেয়াদী প্রতিরোধমূলক পরিবর্তনগুলি প্ররোচিত করতে এবং ভিভোতে -গ্লুকান দ্বারা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা হ্রাস করতে সক্ষম হয়েছিল। C57BL/6 ইঁদুর এবং তাদের অস্থি মজ্জা কোষে প্রাক্তন ভিভো। IL-38 mTOR সংকেতকে অবরুদ্ধ করে এবং -glucan দ্বারা প্ররোচিত এপিজেনেটিক এবং বিপাকীয় পরিবর্তনগুলিকে প্রতিরোধ করে। স্বাস্থ্যকর বিষয়গুলিতে, IL1F10-সংশ্লিষ্ট একক নিউক্লিওটাইড পলিমরফিজম rs58965312 উচ্চতর প্লাজমা IL-38 ঘনত্বের সাথে সম্পর্কযুক্ত এবং -গ্লুকান এক্স ভিভো দ্বারা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা হ্রাস করা। এই ফলাফলগুলি নির্দেশ করে যে IL-38 দীর্ঘমেয়াদী প্রদাহ-বিরোধী পরিবর্তনগুলিকে প্ররোচিত করে এবং প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নকেও বাধা দেয়। রিকম্বিন্যান্ট IL-38 তাই সম্ভাব্যভাবে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা দ্বারা চিহ্নিত রোগগুলির জন্য একটি থেরাপিউটিক হস্তক্ষেপ হিসাবে ব্যবহার করা যেতে পারে।

কীওয়ার্ড

ইথানল, প্রদাহ, বার্ন, ছোট আরএনএ

cistanche tubulosa পিডিএফ পণ্য ক্লিক করুন

1। পরিচিতি

ক্রমবর্ধমান সংখ্যক গবেষণায় দেখা গেছে যে মনোসাইট এবং ম্যাক্রোফেজ দীর্ঘমেয়াদী কার্যকরী অভিযোজিত পরিবর্তনগুলি অর্জন করতে পারে, একটি প্রকৃত সহজাত স্মৃতি যাকে "প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা" বলা হয়েছে। , তাদের অস্থি মজ্জার পূর্ববর্তী সহ। 4-7 প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা টিকা দ্বারা প্ররোচিত হতে পারে যেমন ব্যাসিলাস ক্যালমেটগুয়েরিন (BCG) যা মাইকোব্যাকটেরিয়াম যক্ষ্মা থেকে রক্ষা করে বা ইমিউনোমোডুলেটর যেমন -গ্লুকান, একটি সাধারণ ছত্রাকের কোষ প্রাচীরের উপাদান। মাইলয়েড কোষের এপিজেনোম প্রায়শই দীর্ঘস্থায়ী পরিবর্তনের ফলে হয় যেমন সম্পর্কহীন সংক্রমণের বিরুদ্ধে হোস্ট প্রতিরক্ষা বৃদ্ধি। মানুষের পরীক্ষামূলক ম্যালেরিয়ার একটি মডেলে জ্বরের ভ্যাকসিন ভাইরেমিয়া এবং প্যারাসাইটেমিয়া, যা BCG-নির্ভর এপিজেনেটিক পরিবর্তনের মাত্রার সাথে সম্পর্কযুক্ত মনোসাইট। 8,12 মাউস মডেলগুলিতে যেখানে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা ক্যান্ডিডা অ্যালবিকানস দ্বারা উদ্ভূত হয় - গ্লুকান, একটি বর্ধিতকরণ অবস্থায় পৌঁছেছে, যার ফলে মৃত্যুহার কমে যায়, উদাহরণস্বরূপ, ছত্রাক এবং স্ট্যাফিলোকক্কাস অরিয়াস সেপসিস।7,9

IL-1 পরিবার 11 জন সদস্য নিয়ে গঠিত 13,14; যার মধ্যে IL-37 এবং IL-38-এর বিস্তৃত অ্যান্টি-ইনফ্লেমেটরি বৈশিষ্ট্য রয়েছে৷ 15,16 পূর্বে, আমরা রিপোর্ট করেছি যে IL-1 প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা 12 এবং IL{{ 11}} প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নকে বাধা দেয়। 17 অধিকন্তু, IL-1 সাইটোকাইন -গ্লুকান-চিকিত্সা করা ইঁদুরের অস্থি মজ্জাতে সর্বাধিক উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে এবং প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নের জন্য কার্যকারক হিসাবে পাওয়া গেছে। প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার ভিট্রো মডেল, প্রাথমিক মানব মনোসাইট IL-1 এপিজেনেটিক পরিবর্তনের সাথে সাড়া দেয় যা TNF এবং IL-6 এর মতো প্রদাহজনক সাইটোকাইনগুলির উত্পাদনকে বাড়িয়ে তোলে। SNP) IL1B জিনের প্রবর্তক অঞ্চলে rs16944 মানব মনোসাইটের প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা বৃদ্ধির সাথে যুক্ত ছিল।

আমরা পূর্বে রিপোর্ট করেছি যে IL-38 IL-1 , IL-6, এবং KC কে গাউটি আর্থ্রাইটিসের একটি মডেলে বাধা দিতে পারে৷ 18 যেহেতু IL-38 ILকে ব্লক করতে পারে{{5 }} , আমরা অনুমান করি যে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নে IL-38-এর একটি বাধা ভূমিকা রয়েছে৷ এই প্রতিবেদনে, আমরা -গ্লুকান প্ররোচিত প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতায় IL-38 এর ভূমিকা সংজ্ঞায়িত করার লক্ষ্য রেখেছি। আমরা দেখাই যে IL-38 mTOR সিগন্যালিং ক্যাসকেড ব্যাহত করে মুরিন মডেলগুলিতে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নকে বাধা দেয়, যা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নের জন্য অপরিহার্য।5 সুস্থ মানুষের মধ্যে, আমরা দেখাই যে SNP rs58965312 IL কে প্রভাবিত করে{{ 12}} প্লাজমা স্তর এবং ভিট্রোতে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা প্রতিক্রিয়া।

2। সামগ্রী ও পদ্ধতি

2.1 ইঁদুর

জ্যাকসন ল্যাবরেটরিজ (বার হারবার, ME, USA) থেকে সাত থেকে নয় সপ্তাহ বয়সী পুরুষ C57Bl/6 ইঁদুর প্রাপ্ত হয়েছিল। ইঁদুরগুলিকে জীবাণুমুক্ত পরীক্ষাগার চৌ এবং জলের অ্যাড লিবিটাম খাওয়ানো হয়েছিল। পরীক্ষাগুলি কলোরাডো ডেনভার বিশ্ববিদ্যালয়ের প্রাতিষ্ঠানিক প্রাণী যত্ন এবং ব্যবহার কমিটি (অরোরা, সিও, মার্কিন যুক্তরাষ্ট্র) দ্বারা অনুমোদিত হয়েছিল।

2.2 প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা মডেল

ইঁদুর 1 ug বায়োঅ্যাকটিভ 18,19 হিউম্যান রিকম্বিন্যান্ট IL-38 (3-152) (বায়োটেকনি, মিনিয়াপোলিস, MN, USA) ip পেয়েছে জীবাণুমুক্ত স্যালাইনে 200 ul ভলিউমে বা একটানা তিন দিন শুধুমাত্র স্যালাইন। প্রথম দিনে, IL-38 ইনজেকশন দেওয়ার 1 ঘন্টা পরে, ইঁদুরগুলি ip পেয়েছে মোট 1 মিলিগ্রাম -গ্লুকান ( 1,3-(ডি)-গ্লুকান) অনুগ্রহ করে প্রফেসর ডেভিড উইলিয়ামস ( কলেজ অফ মেডিসিন, জনসন সিটি, টিএন, ইউএসএ) বা যানবাহন নিয়ন্ত্রণ হিসাবে 200 উল স্যালাইন। পঞ্চম দিনে, ইঁদুরকে সরাসরি বলি দেওয়া হয়েছিল বা 5 মিলিগ্রাম/কেজি এলপিএস (এসচেরিচিয়া কোলি[055:বি5] সিগমা-অলড্রিচ, সেন্ট লুইস, এমও, ইউএসএ) আইপি দিয়ে 200 উল জীবাণুমুক্ত স্যালাইন 4 ঘন্টা আগে কোরবানি দেওয়া হয়েছিল। মাউসের শরীরের তাপমাত্রা একটি MT4 থার্মোমিটার (RayTek MiniTemp, Wilmington, NC, USA) দিয়ে পরিমাপ করা হয়েছিল। আইসোফ্লুরেন দিয়ে অ্যানেস্থেটাইজেশনের পরে, ইডিটিএ-তে অরবিটাল প্লেক্সাস থেকে রক্ত ​​সংগ্রহ করা হয়েছিল এবং সার্ভিকাল স্থানচ্যুতি দ্বারা ইঁদুরকে বলি দেওয়া হয়েছিল। সাইটোকাইন পরিমাপের জন্য প্লাজমা প্রস্তুত করতে 10 মিনিটের জন্য 1000 ×g এ রক্ত ​​সেন্ট্রিফিউজ করা হয়েছিল।

2.3 ইন ভিট্রো সাইটোকাইন উত্পাদন

পুরো রক্ত, অস্থি মজ্জা কোষ এবং স্প্লেনোসাইটগুলিতে সাইটোকাইন উত্পাদন প্রাক্তন ভিভো মূল্যায়ন করা হয়েছিল।

সম্পূর্ণ রক্ত ​​RPMI 1640-এ 1:4 বার পাতলা করা হয়েছিল। মোট 200 ul ভলিউম 96- ভাল গোলাকার নীচের প্লেটগুলিতে প্রলেপ দেওয়া হয়েছিল এবং 24 ঘন্টার জন্য কোন উদ্দীপনা ছাড়াই বা 100 ng/ml LPS (±10 μM নাইজেরিসিন [ইনভিভোজেন, সান দিয়েগো, CA, USA] ) ছাড়াই শেষ করা হয়েছিল ঘন্টা) 5 শতাংশ CO2 এর মধ্যে 37◦C তাপমাত্রায়। 24 ঘন্টা পরে, 180 উল সুপারনাট্যান্ট সংগ্রহ করা হয়েছিল এবং সেল পেলেটটি 0.5 শতাংশ ট্রাইটন এক্স-100 (সিগমা, সেন্ট লুইস, এমও, মার্কিন যুক্তরাষ্ট্র) এ সংরক্ষণ করা হয়েছিল। ফেমোরাল অস্থি মজ্জা RPMI সংস্কৃতি মাধ্যমে স্থগিত করা হয়েছিল, HemaTrue সেল কাউন্টারে (হেস্কা, লাভল্যান্ড, CO, USA) গণনা করা হয়েছিল এবং 1 × 106/ml এ সামঞ্জস্য করা হয়েছিল। মোট 200 ul সেল সাসপেনশন 96-কূপ গোলাকার নীচের প্লেটে প্রলেপ দেওয়া হয়েছিল এবং RPMI তে 24 ঘণ্টার জন্য ইনকিউবেট করা হয়েছিল (কোনও বৃদ্ধির কারণ যোগ করা হয়নি) পূর্বে বর্ণিত একই অবস্থায়৷ প্লীহাগুলিকে অপসারণ করা হয়েছিল, 100 μm সেল স্ট্রেইনার (থার্মো ফিশার সায়েন্টিফিক, ওয়ালথাম, এমএ, ইউএসএ) এর মাধ্যমে একজাত করা হয়েছিল এবং RPMI তে সংগ্রহ করা হয়েছিল। কোষগুলি গণনা করা হয়েছিল এবং 5 × 106/ml এ সামঞ্জস্য করা হয়েছিল। মোট 200 ul সেল সাসপেনশন 96-কূপ গোলাকার নীচের প্লেটে প্রলেপ দেওয়া হয়েছিল এবং RPMI তে 24 ঘন্টা বা 3 ডি এর জন্য 10 শতাংশ FBS ধারণ করা হয়েছিল যেমনটি পূর্বে বর্ণিত হয়েছে৷

2.4 ELISA এবং ল্যাকটেট পরিমাপ দ্বারা সাইটোকাইন পরিমাপ

পরবর্তী বিশ্লেষণ না হওয়া পর্যন্ত সুপারনেট্যান্ট এবং প্লাজমা −20◦C তাপমাত্রায় সংরক্ষণ করা হয়েছিল। ELISA প্রস্তুতকারকের নির্দেশাবলী (বায়োটেকন) অনুযায়ী সঞ্চালিত হয়েছিল, মানুষের প্লাজমাতে IL-38 ELISA ব্যতীত অন্যত্র বর্ণিত হিসাবে সঞ্চালিত হয়েছিল৷20

মাউস প্লাজমা এবং অস্থি মজ্জা বর্ণিত হিসাবে প্রাপ্ত হয়েছিল এবং ল্যাকটেট স্তরগুলি বাণিজ্যিকভাবে উপলব্ধ ল্যাকটেট ফ্লুরোমেট্রিক অ্যাসে কিট (বায়োভিশন, মিলপিটাস, সিএ, ইউএসএ) দ্বারা নির্ধারিত হয়েছিল।

2.5 পশ্চিমী দাগ

আগে বর্ণিত হিসাবে নিষ্পাপ ইঁদুর থেকে অস্থি মজ্জা সংগ্রহ করা হয়েছিল। মোট 1 × 106 কোষ একটি 12-কূপ ফ্ল্যাট-বটম প্লেটে সংষ্কৃত করা হয়েছিল এবং 10 শতাংশ সিরাম ধারণকারী RPMI তে 3 দিনের জন্য ইনকিউব করা হয়েছিল। অনুপস্থিত কোষ সহ সুপারনাট্যান্ট সরানো হয়েছিল। RPMI তে 5 ug/ml -glucan ± 100 ng/ml IL-38 সহ বা ছাড়া 4 ঘন্টা ইনকিউবেশন (যা mTOR ফসফোরিলেশনের জন্য সর্বোত্তম ছিল) পরে, কোষগুলি RIPA বাফারে প্রোটিজ ইনহিবিটর (Roche, Basel, Switzerland) যুক্ত করা হয়েছিল ) মোট প্রোটিন সামগ্রী বিসিএ অ্যাস (থার্মো ফিশার সায়েন্টিফিক) দ্বারা নির্ধারিত হয়েছিল এবং প্রি-কাস্টেড 4-15 শতাংশ জেলে (বায়রাড, হারকিউলিস, CA, USA) সমান পরিমাণ প্রোটিন SDS-PAGE-এর অধীন ছিল।

পৃথক করা প্রোটিনগুলি একটি নাইট্রোসেলুলোজ মেমব্রেনে (বায়রাড) স্থানান্তরিত হয়েছিল, যা 5 শতাংশ BSA (সিগমা) তে অবরুদ্ধ ছিল এবং (ফসফো) mTOR, Akt, 4EBP1, এবং S6K (সেল সিগন্যালিং,) এর বিরুদ্ধে খরগোশের পলিক্লোনাল অ্যান্টিবডি সহ 4◦C তাপমাত্রায় রাতারাতি ইনকিউব করা হয়েছিল। ড্যানভার্স, এমএ, ইউএসএ), এবং -অ্যাক্টিন (সিগমা), যা পলিক্লোনাল সেকেন্ডারি অ্যান্টিবডি (ডাকো, লিউভেন, বেলজিয়াম) এবং অন্যান্য প্রোটিনের জন্য ফসফরিলেটেড প্রোটিন বা ইসিএল সাবস্ট্রেটের জন্য সুপার সিগন্যাল ওয়েস্ট ফেমটো সাবস্ট্রেট (থার্মো ফিশার সায়েন্টিফিক) ব্যবহার করে কল্পনা করা হয়েছিল। (বায়োরাড)।

2.6 mRNA নিষ্কাশন এবং RT-PCR

মাউসের অস্থি মজ্জা থেকে mRNA ট্রিজল (লাইফ টেকনোলজিস, কার্লসব্যাড, সিএ, ইউএসএ) ক্লোরোফর্ম (সিগমা) নিষ্কাশনের মাধ্যমে বিচ্ছিন্ন করা হয়েছিল, তারপরে আইসোপ্রোপ্যানল বৃষ্টিপাত (সিগমা) এবং 70 শতাংশ ইথানল (সিগমা) দিয়ে দুটি ধোয়ার মাধ্যমে। সিডিএনএ আইস্ক্রিপ্ট রিভার্স ট্রান্সক্রিপ্টেস (ইনভিট্রোজেন, কার্লসব্যাড, সিএ, ইউএসএ) ব্যবহার করে সংশ্লেষিত হয়েছিল। CFX96 Bio-Rad qPCR মেশিনে (Biorad) SYBR গ্রিন পদ্ধতি (Invitrogen) ব্যবহার করে আপেক্ষিক অভিব্যক্তি নির্ধারণ করা হয়েছিল, এবং মানগুলিকে mRNA স্তরে গুণ বৃদ্ধি হিসাবে প্রকাশ করা হয়েছিল, গাড়ি নিয়ন্ত্রণ ইঁদুরের তুলনায়, B2M একটি হাউসকিপিং জিন হিসাবে। প্রাইমারগুলি সাপোর্টিং ইনফরমেশন টেবিল S1 এ তালিকাভুক্ত করা হয়েছে।

2.7 ক্রোমাটিন ইমিউনোপ্রিসিপিটেশন

আগে বর্ণিত হিসাবে অস্থি মজ্জা বিচ্ছিন্ন ছিল। কোষগুলিকে 1 শতাংশ মিথানল-মুক্ত ফর্মালডিহাইডে স্থির করা হয়েছিল এবং 4◦C তাপমাত্রায় সংরক্ষণ করা হয়েছিল। পরবর্তীতে, কোষগুলিকে সোনিকেট করা হয়েছিল, এবং H3K4me3 (ডায়াজেনোড, সেরািং, বেলজিয়াম) এর বিরুদ্ধে অ্যান্টিবডি ব্যবহার করে ইমিউনোপ্রিসিপিটেশন সঞ্চালিত হয়েছিল, যেমনটি অন্যত্র বর্ণনা করা হয়েছিল। স্টেপ-ওয়ান প্লাস কিউপিসিআর মেশিনে SYBR সবুজ পদ্ধতি ব্যবহার করে qPCR বিশ্লেষণ (অ্যাপ্লাইড বায়োসায়েন্স, ফস্টার সিটি, CA, USA)। প্রস্তুতকারকের নির্দেশ অনুসারে তুলনামূলক Ct পদ্ধতি দ্বারা নমুনাগুলি বিশ্লেষণ করা হয়েছিল। এপিজেনেটিক্স প্রাইমারগুলি সাপোর্টিং ইনফরমেশন টেবিল S1 এ তালিকাভুক্ত করা হয়েছে।

2.8 PBMC পরীক্ষা

হিউম্যান ফাংশনাল জিনোমিক্স প্রজেক্ট (200FG কোহর্ট, www.humanfunctionalgenomics.org দেখুন) থেকে পশ্চিম ইউরোপীয় বংশের ±200 সুস্থ ব্যক্তির একটি দলে গবেষণাটি করা হয়েছিল। পূর্বে বর্ণিত হিসাবে সুস্থ দাতাদের সম্মতি দেওয়া থেকে পিবিএমসিগুলিকে বিচ্ছিন্ন করা হয়েছিল৷ 21 IL-38 ELISA-এর জন্য প্লাজমার প্রস্তুতি এবং এই দলে প্রাথমিক মনোসাইট স্টিমুলেশনের ইন ভিট্রো উদ্দীপনাগুলি অন্যত্র বর্ণনা করা হয়েছিল৷ 22 মনোসাইটগুলিকে 24 ঘন্টার জন্য -গ্লুকান দিয়ে প্রশিক্ষিত করা হয়েছিল, উষ্ণ PBS দিয়ে ধুয়ে, RPMI তে 6 d.23 বিশ্রাম নেওয়া হয় তারপর, কোষগুলিকে 10 ng/ml LPS দিয়ে উদ্দীপিত করা হয়। 24 ঘণ্টার পর, ELISA দ্বারা IL-6 এবং TNF পরিমাপ না করা পর্যন্ত সুপারন্যাট্যান্টগুলি সংগ্রহ করা হয়েছিল এবং −20◦C তাপমাত্রায় সংরক্ষণ করা হয়েছিল। প্লাজমা IL-38 স্তরগুলি ELISA দ্বারা নির্ধারিত হয়েছিল৷ IL-38 SNP rs58965312-এর স্থিতি মূল্যায়ন করা হয়েছে Li et al.22 এর পদ্ধতিতে বাণিজ্যিকভাবে উপলব্ধ SNP চিপ, Illumina HumanOmniExpressExome-8 v1.0 দ্বারা বর্ণিত পদ্ধতিতে।

2.9 পরিসংখ্যানগত বিশ্লেষণ

বিভিন্ন শর্তের মধ্যে পার্থক্যগুলি উইলকক্সন মিলে-যুক্ত-জোড়া স্বাক্ষরিত র‌্যাঙ্ক পরীক্ষা বা মান-হুইটনি ইউ-টেস্টের সাথে যথাযথভাবে বিশ্লেষণ করা হয়েছিল। অন্যথায় নির্দেশিত না হলে ডেটা গড় ± SEM হিসাবে উপস্থাপন করা হয়। গ্রাফপ্যাড প্রিজম 8 ব্যবহার করে ডেটা বিশ্লেষণ করা হয়েছিল৷{4}} (গ্রাফপ্যাড সফ্টওয়্যার, লা জোলা, CA, USA)৷ 0.05 এর নীচে একটি P-মান তাৎপর্যপূর্ণ বলে বিবেচিত হয়েছিল৷

3। ফলাফল

3.1 IL-38 LPS-প্ররোচিত প্রদাহকে বাধা দেয়

প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার উপর IL-38-এর ভূমিকার উপর এই অধ্যয়নগুলি এন্ডোটক্সেমিয়ার কারণে সিস্টেমিক প্রদাহের উপর রিকম্বিন্যান্ট হিউম্যান IL-38-এর প্রভাবের একটি মূল্যায়নের সাথে শুরু হয়েছিল। ইঁদুর 4, 3, এবং 2 দিনে হয় যানবাহন বা 1 ug IL-38 ip পেয়েছে (চিত্র 1A)। 4 দিন পর, এলপিএস (5 মিলিগ্রাম/কেজি) সমস্ত ইঁদুরকে আইপি দেওয়া হয়েছিল এবং 4 ঘন্টা পরে ইঁদুরগুলিকে বলি দেওয়া হয়েছিল। চিত্র 1B-তে দেখানো হয়েছে, IL-38 গ্রহণকারী ইঁদুরগুলি যানবাহন-চিকিত্সা করা ইঁদুরের তুলনায় কম হাইপোথার্মিয়া প্রদর্শন করে, যা প্রদাহ হ্রাসের ইঙ্গিত দেয়৷ 24 প্লাজমা IL-1 , TNF , এবং IL-6 ঘনত্ব উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস পেয়েছে যানবাহন-চিকিত্সা করা ইঁদুরের তুলনায় রিকম্বিন্যান্ট IL-38 দিয়ে চিকিত্সা করা ইঁদুরগুলিতে (চিত্র 1C), যেখানে পুরো রক্তের লাইসেটে IL-1 ঘনত্ব IL-38 দ্বারা প্রভাবিত হয়নি৷

বিপরীতে, সম্পূর্ণ রক্তে লিম্ফোসাইটের সামান্য হ্রাস (ডেটা দেখানো হয়নি) ছাড়াও অস্থি মজ্জা, স্প্লেনোসাইট এবং পুরো রক্তে কোষের সংখ্যায় কোনও বড় IL-38-নির্ভর পরিবর্তন পরিলক্ষিত হয়নি। সম্পূর্ণ রক্ত, অস্থি মজ্জা এবং স্প্লেনোসাইটগুলিকে আরও 24 ঘন্টার জন্য ভিট্রোতে কোনও অতিরিক্ত উদ্দীপনা ছাড়াই ইনকিউবেট করা হয়েছিল। আমরা IL-38 (চিত্র 1D শীর্ষ) দিয়ে চিকিত্সা করা ইঁদুরের সম্পূর্ণ রক্তের সংস্কৃতি থেকে TNF (75 শতাংশ হ্রাস) এবং IL-6 (25 শতাংশ হ্রাস) এর স্বতঃস্ফূর্ত প্রকাশ লক্ষ্য করেছি। সংস্কৃত অস্থি মজ্জাতে, TNF এর একটি স্বতঃস্ফূর্ত প্রকাশ (55 শতাংশ হ্রাস)ও পরিলক্ষিত হয়েছে (চিত্র 1D মধ্যম)। স্প্লেনোসাইটগুলি IL-6 বা TNF উৎপাদনে পার্থক্য দেখায়নি (চিত্র 1D নীচে)।

3.2 IL-38 বাধা দেয় -গ্লুকান-প্ররোচিত প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা

এর পরে, আমরা মূল্যায়ন করেছি যে IL-38 -গ্লুকান দ্বারা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নকেও বাধা দিতে সক্ষম ছিল কিনা। -গ্লুকান-প্ররোচিত প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা একটি গৌণ এবং সম্পর্কহীন চ্যালেঞ্জের জন্য সাইটোকাইন উৎপাদনকে পরিবর্ধিত করে৷ (1 মিগ্রা) দিনে -4। -3 এবং -2 দিনে, ইঁদুররা প্রতিদিন 1 ug IL-38 পেয়েছে৷ 2 দিন বিশ্রামের পরে, সমস্ত ইঁদুর 5 মিলিগ্রাম এলপিএস পেয়েছে। এলপিএস প্রশাসনের চার ঘন্টা পরে, -গ্লুকান দিয়ে চিকিত্সা করা ইঁদুরের পেটের প্রাচীরের তাপমাত্রা যানবাহনের সাথে চিকিত্সা করা ইঁদুরের তুলনায় 2◦C কমে গিয়েছিল এবং IL-38 (চিত্র 2B) দিয়ে চিকিত্সার মাধ্যমে স্বাভাবিক করা হয়েছিল। ইঁদুরগুলিতে -গ্লুকান দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল এবং তারপরে এলপিএস দিয়ে চ্যালেঞ্জ করা হয়েছিল, IL-38 দ্বারা -গ্লুকানের প্রভাবগুলির অনুরূপ বিপরীততা প্লাজমা TNF, IL-6, এবং IL-1 (চিত্র 2C)। -গ্লুকান-প্রশিক্ষিত ইঁদুর থেকে প্রাক্তন ভিভো কালচারড পুরো রক্তে (অতিরিক্ত এক্স ভিভো স্টিমুলেশন ছাড়া) প্রত্যাশা অনুযায়ী TNF এবং IL-6 উৎপাদন বৃদ্ধি পাওয়া গেছে, যা IL-38 যোগ করে বাতিল করা হয়েছিল ( চিত্র 2D)। এই সাইটোকাইন প্রোফাইল স্প্লেনোসাইট সংস্কৃতিতে প্রতিফলিত হয়েছিল এবং - যদিও পরিসংখ্যানগতভাবে উল্লেখযোগ্যভাবে নয় - অস্থি মজ্জাতে (চিত্র 2D)।

3.3 IL-38 -গ্লুকান দ্বারা প্ররোচিত এপিজেনেটিক হিস্টোন পরিবর্তন প্রতিরোধ করে

যেহেতু -গ্লুকান দ্বারা প্রদাহজনক সাইটোকাইনগুলির উচ্চতর আবেশ হিস্টোনের স্তরে এপিজেনেটিক পরিবর্তনের ফলাফল, 4,9 আমরা পরবর্তীতে প্রতিষ্ঠিত প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা-সম্পর্কিত জিনের প্রবর্তকদের এপিজেনেটিক পরিবর্তনের উপর IL-38 এর প্রভাব মূল্যায়ন করেছি। ইঁদুরগুলিকে -গ্লুকান ± IL-38 দিয়ে চিকিত্সা করা হয়েছিল এবং LPS চ্যালেঞ্জ ছাড়াই 5 দিন পরে বলি দেওয়া হয়েছিল (চিত্র 3A)।2,6 যখন সম্পূর্ণ রক্ত, অস্থি মজ্জা এবং স্প্লেনোসাইটগুলিকে LPS সহ বা ছাড়াই উদ্দীপিত করা হয়েছিল। ইনফ্ল্যামাসোম অ্যাক্টিভেটর নাইজেরিসিন, সাইটোকাইন উৎপাদন বৃদ্ধি -গ্লুকান প্রশিক্ষিত ইঁদুরে দেখা গেছে, যা IL-38 (চিত্র 3B) দ্বারা বিলুপ্ত হয়েছিল।

যখন প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা সম্পর্কিত জিনের অভিব্যক্তি (Tnfa, Nrlp3, Hk2, এবং Pfkp) এলপিএস-চ্যালেঞ্জড ইঁদুরের অস্থি মজ্জাতে নির্ধারণ করা হয়েছিল, তখন সমস্ত জিনের বর্ধিত অভিব্যক্তি পরিলক্ষিত হয়েছিল যা IL-38 দ্বারা প্রতিরোধ করা হয়েছিল (চিত্র। 3C)। এটি -গ্লুকান এবং IL-38 দ্বারা প্ররোচিত এপিজেনেটিক পরিবর্তনের ফলাফল কিনা তা নির্ধারণ করতে, এপিজেনেটিক বিশ্লেষণের জন্য নন-এলপিএস চিকিত্সা করা ইঁদুরের অস্থি মজ্জা প্রক্রিয়া করা হয়েছিল। H3K4me3 (প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা 4,9-এর একটি গুরুত্বপূর্ণ হিস্টোন চিহ্নিতকারী) চিহ্নিত ডিএনএকে বিচ্ছিন্ন করা হয়েছিল, এবং এই হিস্টোন চিহ্নের জন্য ইতিবাচক প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা-সম্পর্কিত জিনের প্রবর্তকদের শতাংশ নির্ধারণ করা হয়েছিল। H3K4me3 গ্লুকান-প্রশিক্ষিত ইঁদুরের মধ্যে দেখা গিয়েছিল, এবং ইঁদুরও IL38 (চিত্র 3D) পেয়েছিলেন তখন এটি বিপরীত হয়েছিল।

3.4 IL-38 বাধা দেয় -গ্লুকান নির্ভর Akt/mTOR/S6K সিগন্যালিং

আমরা পূর্বে দেখিয়েছি যে মনোসাইটের প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা mTOR পাথওয়ের সক্রিয়করণের উপর নির্ভর করে। 5 যেহেতু IL-38 প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নকে বাধা দেয়, আমরা অনুমান করেছিলাম যে mTOR পাথওয়ের বাধা সংঘটিত হয়, যেমনটি প্রক্রিয়াটিও ছিল প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার IL-37 বাধা। 17 চিত্র 4A তে দেখানো হয়েছে, ভিট্রো-গ্লুকান ইন ভিট্রো দ্বারা অস্থি মজ্জাতে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়ন Akt, mTOR, এবং এর ডাউনস্ট্রিম কাইনেস S6K এবং 4EBP1-এর ফসফোরিলেশন প্ররোচিত করে। IL-38 এই ফসফোরিলেশন কমিয়েছে, ইঙ্গিত করে যে IL38 এই পথের সক্রিয়করণকে বাধা দেয়।

যেহেতু mTOR সেলুলার বিপাকের একটি কেন্দ্রীয় নিয়ন্ত্রক, তাই আমরা গ্লাইকোলাইসিস পথের কার্যকলাপ নির্ধারণ করেছি, যা অত্যন্ত -গ্লুকান প্রশিক্ষিত মনোসাইট এবং ম্যাক্রোফেজে প্ররোচিত। IL-38 চিকিত্সা এলপিএসের সাথে চিকিত্সার 4 ঘন্টা পরে এবং -গ্লুকান দিয়ে প্রশিক্ষিত এবং ভিভোতে এলপিএস দিয়ে ইনজেকশন দেওয়া ইঁদুর থেকে 72 ঘন্টা কালচারড অস্থিমজ্জার সুপারনেট্যান্টগুলিতে ল্যাকটেটের মাত্রা বৃদ্ধি রোধ করে (চিত্র 4বি, সি)।

3.5 SNP এবং IL-38 প্লাজমা স্তর প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নের শক্তির পূর্বাভাস দেয়

মানুষের প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার উপর IL-38-এর প্রভাব যাচাই করার জন্য, আমরা IL-38 (IL1F10) এবং সংলগ্ন IL-1Ra (IL{{6) এর সাথে যুক্ত 11 SNP-এর প্রভাব তদন্ত করেছি }}আরএন) 200FG সমষ্টির 118টি সুস্থ বিষয় থেকে মানব PBMC-তে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নের উপর৷25 আমরা প্লাজমা IL{10}} ঘনত্ব পরিমাপ করেছি, এবং আমরা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা অর্জনের জন্য তাদের মনোসাইটের ক্ষমতা পরিমাপ করেছি৷ চিত্র 5A-তে দেখানো হয়েছে, -glucan-এর সাথে ভিট্রো প্রশিক্ষণের পরে IL-6 এবং TNF-এর আবেশ SNP rs5896312-এর সাথে সম্পর্কিত। উপরন্তু, IL-38-এর প্লাজমা স্তর এই SNP-এর উপর নির্ভরশীল ছিল, কারণ দুটি বিকল্প অ্যালিলের বাহকদের দুটি রেফারেন্স অ্যালিল (চিত্র 5B) বহনকারী বিষয়ের তুলনায় উচ্চতর মাত্রা ছিল। এই ব্যক্তিদের প্লাজমা IL-1RA স্তরে কোন পার্থক্য পাওয়া যায়নি (ডেটা দেখানো হয়নি)। সংক্ষেপে, সুস্থ স্বেচ্ছাসেবকদের মধ্যে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার বাধা প্লাজমা IL-38 এর উচ্চ ঘনত্বের সাথে যুক্ত ছিল, যা SNP rs5896312 এর উপর নির্ভরশীল।

4। আলোচনা

এই প্রতিবেদনে, আমরা দেখিয়েছি যে IL-38 উল্লেখযোগ্যভাবে -গ্লুকান দ্বারা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নকে হ্রাস করে৷ এই পর্যবেক্ষণটি সহজাত এবং অভিযোজিত অনাক্রম্যতা প্রতিরোধক হিসাবে IL-38-এর প্রদাহ-বিরোধী বৈশিষ্ট্যগুলির সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ। 16,25 যখন ইঁদুরকে -গ্লুকান দিয়ে প্রশিক্ষিত করা হয়, তখন সহজাত ইমিউন সিস্টেমের কোষগুলিতে এপিজেনেটিক পরিবর্তন ঘটে, যার ফলে দ্বিতীয় প্রদাহজনক চ্যালেঞ্জের উপর সহজাত ইমিউন সিস্টেমের বর্ধিত প্রোইনফ্ল্যামেটরি প্রতিক্রিয়া। প্রোইনফ্ল্যামেটরি সাইটোকাইনগুলির বর্ধিত উত্পাদন অস্থি মজ্জাতে এপিজেনেটিক পরিবর্তনের ফলে, 7 এবং সিস্টেমিক সি. অ্যালবিক্যানস বা এস. অরিয়াস সংক্রমণের মডেলগুলিতে মৃত্যুহার হ্রাস করে। প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নে ভূমিকা,7,12 যা ভ্যান ডের মীর এট আল দ্বারাও হাইলাইট করা হয়েছে, যিনি দেখিয়েছেন যে রিকম্বিন্যান্ট হিউম্যান আইএল-1 এর ছোট ডোজ দিয়ে ইঁদুরের চিকিত্সা করা পরবর্তী সিউডোমোনাস সংক্রমণ থেকে গ্রানুলোসাইটোপেনিয়া ইঁদুরের মৃত্যুহার হ্রাস করে, সেই সময়ে একটি ধারণাকে সংক্রমণের অ-নির্দিষ্ট প্রতিরোধ বলে অভিহিত করা হয়েছিল। 27 IL-1 পরিবারের আরেক সদস্য, IL-37, NLRP3 প্রদাহকে বাধা দিতে এবং সক্রিয় IL-1 নিঃসরণে বাধা দিতে দেখা গেছে, এবং প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়ন। 17 IL-38,28 এর প্রদাহ-বিরোধী বৈশিষ্ট্যের প্রেক্ষিতে যেমন গাউটি আর্থ্রাইটিসের মাউস মডেলগুলিতে IL-1 আপগ্রেগুলেশন ব্লক করার ক্ষমতা, 18 আমরা তদন্ত করেছি যে IL{{ 25}} প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়ন ব্লক করতে পারে।

এখানে, আমরা দেখাই যে ইঁদুরে এলপিএস-প্ররোচিত প্রদাহ প্রতিরোধ করার পাশাপাশি, 29 আইএল-38 প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়ন এবং এলপিএসের সাথে একটি গৌণ উদ্দীপনার পরবর্তী প্রতিক্রিয়া বাতিল করেছে। IL-38 প্রশাসন বাধা দেয় - Akt/mTOR সিগন্যালিং পথের গ্লুকান-প্ররোচিত ফসফোরিলেশন। একইভাবে, IL-38 প্রতিরোধ করেছে -গ্লুকান নির্ভর প্রোইনফ্ল্যামেটরি এপিজেনেটিক রিপ্রোগ্রামিং, যেমনটি মাউসের অস্থি মজ্জাতে Tnfa, Nrlp3, Hk2 এবং Pfkp-এর প্রমোটরগুলিতে H3K4me3 হ্রাস দ্বারা দেখানো হয়েছে। -গ্লুকান এবং IL-38 এর সাথে ভিভো চিকিত্সা এবং পরবর্তী এলপিএস প্রশাসনের ফলে প্লাজমাতে এবং প্রাক্তন ভিভো কালচারড অস্থিমজ্জা সুপারনাট্যান্টগুলিতে ল্যাকটেটের ঘনত্ব কম হয়। ল্যাকটেটের নিম্ন ঘনত্ব ইঙ্গিত দেয় যে IL-38 গ্লাইকোলাইসিসকে ব্লক করে, সম্ভবত এমটিওআর পথের বাধার মাধ্যমে। এই পর্যবেক্ষণগুলি স্বাস্থ্যকর বিষয়গুলির একটি সমষ্টির বিশ্লেষণের দ্বারা নিশ্চিত করা হয়েছে যেখানে জিন এনকোডিং IL-38 এর সংলগ্ন SNP rs5896312 প্লাজমা IL-38 স্তর এবং মনোসাইট এক্স ভিভোতে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার অদম্যতা উভয়কেই প্রভাবিত করেছে। একসাথে নেওয়া হলে, আমরা দেখাই যে IL-38-এর হ্রাস স্তরের ফলে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা বৃদ্ধি পায়, যেখানে রিকম্বিন্যান্ট IL-38 এর প্রশাসন এই জৈবিক প্রতিক্রিয়াকে বাধা দেয়।

IL-38 IL-36R-এর সাথে আবদ্ধ হয়, এবং IL-1R9 হল এর পুটেটিভ কোরসেপ্টর৷ 16,30 এটা রিপোর্ট করা হয়েছে যে N-টার্মিনালভাবে কাটা IL-38 ক্ষয় করে JNK/AP1 পথ যার ফলে ম্যাক্রোফেজ থেকে IL-6 উৎপাদন কমে যায়৷30 এখানে আমরা দেখাই যে IL-38 Akt/mTOR পথকেও বাধা দেয়, যা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নের জন্য অপরিহার্য৷5 মজার বিষয় হল, IL37,31,32-এর জন্য mTOR পথের বাধাও পরিলক্ষিত হয়েছে যা এই বিস্তৃত প্রদাহ-বিরোধী IL-1 পরিবারের সদস্যদের একটি আংশিকভাবে তুলনামূলক কাজের পদ্ধতির পরামর্শ দেয়।

সংক্রমণের বিরুদ্ধে সুরক্ষায় প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার ইতিবাচক ভূমিকার পাশাপাশি, অটো-ইমিউন রোগগুলিতে একটি ক্ষতিকারক প্রভাবের পরামর্শ দেওয়া হয়েছে৷3 তাই, IL-38 এই রোগগুলিতে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা মেজাজ করার জন্য থেরাপিউটিকভাবে ব্যবহার করা যেতে পারে৷ প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতাকে বিশেষভাবে সিস্টেমিক লুপাস এরিথেমাটোসাস (SLE), Sjögren's syndrome, এবং rheumatoid arthritis-এ প্যাথলজিক ভূমিকা পালন করার পরামর্শ দেওয়া হয়েছিল।3 পরীক্ষামূলক আর্থ্রাইটিসের শিকার ইঁদুরের ক্ষেত্রে SLE,26-এ IL-38-এর একটি প্রতিরক্ষামূলক ভূমিকা প্রস্তাব করা হয়েছিল,33 Sjögren's রোগে IL-38 কে IL-36-নির্ভর প্রদাহের ভারসাম্যহীনতা হিসাবে উন্নীত করা হয়েছিল৷ তাই, একটি অভিনব অনুমান হল যে রিকম্বিন্যান্ট IL-38 অটো-ইমিউন রোগে প্রদাহকে বাধা দিতে ব্যবহার করা যেতে পারে৷ প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা বাধা দিয়ে।

প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতাও অটোইনফ্ল্যামেটরি রোগে ভূমিকা পালন করার পরামর্শ দেওয়া হয়েছিল। আমরা পূর্বে রিপোর্ট করেছি যে হাইপার আইজিডি সিন্ড্রোমের রোগীদের মধ্যে, মেভালোনেট কিনেসের ঘাটতির ফলে মেভালোনেট জমা হয় এবং একটি অত্যধিক প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা ফেনোটাইপ জীবাণুমুক্ত প্রদাহের আক্রমণ হিসাবে উপস্থাপন করে। আজ অবধি, IL-1 বা NLRP3-সম্পর্কিত অটো-ইনফ্ল্যামেটরি সিন্ড্রোমে IL-38-এর ভূমিকা সম্পর্কে সীমিত ডেটা রয়েছে৷ IL-1 দ্বারা IL-38 এর বাধা এবং IL-1Ra-এর সাথে সমতা এই রোগগুলিতে এবং বিশেষ করে এর সমাবেশে IL-38 এর প্রভাবগুলির উপর আরও তদন্তের নিশ্চয়তা দেয় এই IL-1 -চালিত রোগগুলিতে IL-38-এর জন্য প্রদাহ-বিরোধী ভূমিকা হিসাবে প্রদাহ এবং IL-1 প্রক্রিয়াকরণ, অনুমান করা যেতে পারে। আমরা বর্তমানে জানি না কোন রিসেপ্টর পাথওয়ে IL-38 দ্বারা ব্লক করা হয়েছে যার ফলে IL-1 সিগন্যালিং হ্রাস পায়৷ আমরা বিবেচনা করি যে IL-38 IL-36R সংকেতে হস্তক্ষেপ করতে পারে, যা IL-36 সাইটোকাইনগুলিকে আবদ্ধ করতে পারে এবং IL17 এবং IL-1কে প্ররোচিত করে। উপরন্তু, IL-38 IL-1R9-এর সাথে হস্তক্ষেপ করতে পারে যা IL-17.35 IL-1 নিজেই IL-36 সাইটোকাইন এবং IL প্ররোচিত করতে পারে -17, ফলে একটি স্বয়ংক্রিয়-প্রদাহজনক লুপ যা IL38 দ্বারা ভাঙ্গা যেতে পারে। যাইহোক, সবচেয়ে গুরুত্বপূর্ণভাবে আমরা দেখাই যে IL-38 mTOR পাথওয়েকে বাধা দেয়, IL-38 IL-1 উৎপাদনকে বাধা দেওয়ার জন্য যে প্রক্রিয়াগুলি ব্যবহার করে তার একটি ব্যাখ্যা করে৷

এই গবেষণাটি প্রমাণ উপস্থাপন করে যে IL-38 mTOR পাথওয়েতে হস্তক্ষেপ করে এবং IL1 সংকেত দিয়ে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নকে বাধা দেয়। -গ্লুকান দ্বারা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নের ক্ষেত্রে এই প্রয়োজনীয় সংকেত পথগুলিতে হস্তক্ষেপ করা ছাড়াও, IL-38 নিজেও এপিজেনেটিক পরিবর্তনগুলিকে প্ররোচিত করে, যা পরামর্শ দেয় যে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা IL-38কে বাধা দেওয়া থেকে আলাদা হতে পারে দীর্ঘমেয়াদী ইমিউনোসপ্রেসিভ প্রভাব। প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার উপর নির্ভরশীল মানুষের রোগে IL-38-এর ভূমিকার জন্য আরও বৈশিষ্ট্যের প্রয়োজন, উদাহরণস্বরূপ এই রোগগুলির প্রসঙ্গে প্রদাহের উপর IL-38-এর প্রভাব নির্ধারণের জন্য মানুষের নমুনাগুলির মূল্যায়নের মাধ্যমে। IL-38 এর বিপাকীয় প্রভাব এবং প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার উপর এর প্রভাবগুলি কার্ডিওভাসকুলার রোগের সেটিংয়ে বিশেষভাবে প্রাসঙ্গিক হয়ে ওঠে। প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা ক্রমাগত প্রদাহে অবদান রাখে বলে মনে করা হয় যা এথেরোস্ক্লেরোসিসকে চিহ্নিত করে।36 এই ক্রমাগত প্রদাহের একটি চিহ্নিতকারী হল সি-রিঅ্যাকটিভ প্রোটিন (CRP) এবং 80,{13}}টিরও বেশি বিষয়ের মেটা-বিশ্লেষণে পলিমারফিজম পাওয়া গেছে। শুধুমাত্র পাঁচটি ইমিউন জিনের মধ্যে যা সঞ্চালনকারী CRP-এর সাথে যুক্ত ছিল, যার মধ্যে CRP নিজেই, NRLP3, IL-6R, এবং আকর্ষণীয়ভাবে IL-1F10 (IL-38)।37 আমরা সম্প্রতি রিপোর্ট করেছি যে IL-38 প্লাজমা ঘনত্ব অতিরিক্ত ওজনের বিষয়গুলিতে IL-6 এবং CRP-এর সাথে বিপরীতভাবে সম্পর্কযুক্ত, এবং বিপাকীয় সিনড্রোমযুক্ত বিষয়গুলিতে সবচেয়ে কম হয়৷20 এইগুলি এবং আমাদের বর্তমান পর্যবেক্ষণগুলি পরামর্শ দেয় যে IL-38 হতে পারে কার্ডিওভাসকুলার রোগের গুরুত্বপূর্ণ চালক বিপাকীয় পথ এবং প্রদাহ নিয়ন্ত্রণে মূল খেলোয়াড়।

উপসংহারে, এই গবেষণায়, আমরা দেখাই যে IL-38 হল একটি গুরুত্বপূর্ণ প্রদাহরোধী মধ্যস্থতাকারী যা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা আনয়নকে বাধা দেয়। IL-38 -গ্লুকান দ্বারা প্ররোচিত এপিজেনেটিক এবং বিপাকীয় পরিবর্তনের আনয়নকে বাধা দেয় এবং একটি SNP যা স্বাস্থ্যকর স্বেচ্ছাসেবকদের মধ্যে উচ্চতর IL-38 ঘনত্বের সাথে সম্পর্কযুক্ত হয় যার ফলে -গ্লুকান এক্স ভিভো দ্বারা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা হ্রাস পায়। এই তথ্যগুলি এই অনুমানকে সমর্থন করে যে IL-38-এর মড্যুলেশন সেই রোগগুলিতে থেরাপিউটিক ব্যবহার হতে পারে যেখানে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা অনিয়ন্ত্রিত হয় এবং রোগের প্যাথলজি এবং MGN অবদান ক্লিনিকাল নমুনাগুলিতে অবদান রাখে। এলএবিজে, এমজিএন, এবং সিএডি বিকারক/উপাদান প্রদান করেছে। ডিএমজি এবং আরজেডব্লিউএ কাগজটি লিখেছেন/খসড়া তৈরি করেছেন এবং চূড়ান্ত করেছেন। সব লেখক পড়া এবং চূড়ান্ত পাণ্ডুলিপি অনুমোদিত।

স্বীকৃতি

FLV নেদারল্যান্ডস অর্গানাইজেশন ফর সায়েন্টিফিক রিসার্চ থেকে একটি VIDI অনুদান দ্বারা সমর্থিত ছিল। MGN একটি ERC অ্যাডভান্সড গ্রান্ট (#833247) এবং নেদারল্যান্ডস অর্গানাইজেশন ফর সায়েন্টিফিক রিসার্চের স্পিনোজা গ্রান্ট দ্বারা সমর্থিত ছিল। CAD NIH অনুদান AI 15614 দ্বারা সমর্থিত ছিল। RJWA নেদারল্যান্ডস অর্গানাইজেশন ফর সায়েন্টিফিক রিসার্চ (#09150161810007) থেকে VENI অনুদান দ্বারা সমর্থিত ছিল।

প্রকাশ

লেখক স্বার্থের কোন দ্বন্দ্ব ঘোষণা করেন না।

তথ্যসূত্র

1. Netea MG, Joosten LA, Latz E, et al. প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা: স্বাস্থ্য এবং রোগের সহজাত ইমিউন মেমরির একটি প্রোগ্রাম। বিজ্ঞান. 2016;352:aaf1098।

2. আর্টস RJW, Carvalho A, La Rocca C, et al. বিসিজি-প্ররোচিত প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতায় ইমিউনোমেটাবলিক পথ। সেল রিপোর্ট। 2016;17:2562- 2571।

3. আর্টস RJW, Joosten LAB, Netea MG. অটোইমিউন এবং অটোইনফ্ল্যামেটরি ডিসঅর্ডারে প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার সম্ভাব্য ভূমিকা। সামনের ইমিউনল। 2018;9:298।

4. সাইদ এস, কুইন্টিন জে, কার্স্টেন্স এইচএইচ, এট আল। মনোসাইট থেকে ম্যাক্রোফেজ পার্থক্যের এপিজেনেটিক প্রোগ্রামিং এবং প্রশিক্ষিত সহজাত অনাক্রম্যতা। বিজ্ঞান. 2014;345:1251086.

5. চেং এসসি, কুইন্টিন জে, ক্রেমার আরএ, এট আল। mTOR- এবং HIF-1আলফামেডিয়েটেড অ্যারোবিক গ্লাইকোলাইসিস প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার জন্য বিপাকীয় ভিত্তি হিসাবে। বিজ্ঞান. 2014;345:1250684।

6. আর্টস RJ, Novakovic B, Ter Horst R, et al. গ্লুটামিনোলাইসিস এবং ফিউমারেট সঞ্চয়ন প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতায় ইমিউনোমেটাবলিক এবং এপিজেনেটিক প্রোগ্রামগুলিকে একীভূত করে। সেল মেটাব। 2016;24:807-819।

7. Mitroulis I, Ruppova K, Wang B, et al. মাইলোপোয়েসিস প্রোজেনিটারগুলির মড্যুলেশন প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার একটি অবিচ্ছেদ্য উপাদান। সেল। 2018;172:147-161 e12.

8. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, et al. ব্যাসিল ক্যালমেট-গুয়েরিন মনোসাইটের এপিজেনেটিক রিপ্রোগ্রামিংয়ের মাধ্যমে পুনঃসংক্রমণের থেকে NOD2-নির্ভর অনির্দিষ্ট সুরক্ষা প্ররোচিত করে। Proc Natl Acad Sci US A. 2012;109:17537-17542।

9. Quintin J, Saeed S, Martens JHA, et al. ক্যান্ডিডা অ্যালবিকানস সংক্রমণ মনোসাইটের কার্যকরী পুনঃপ্রোগ্রামিংয়ের মাধ্যমে পুনরায় সংক্রমণের বিরুদ্ধে সুরক্ষা প্রদান করে। সেল হোস্ট মাইক্রোব। 2012;12:223-232।

10. Novakovic B, Habibi E, Wang SY, et al. বিটা-গ্লুকান এলপিএস-প্ররোচিত ইমিউনোলজিকাল সহনশীলতার এপিজেনেটিক অবস্থাকে বিপরীত করে। সেল। 2016;167:1354-1368 e14.

11. বিয়ারিং-সোরেনসেন এস, আবি পি, লুন্ড এন, এট আল। প্রারম্ভিক বিসিজি-ডেনমার্ক এবং ওজনযুক্ত শিশুদের মধ্যে নবজাতকের মৃত্যু<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65:1183-1190

12. আর্টস RJW, Moorlag S, Novakovic B, et al. বিসিজি টিকা প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতার সাথে যুক্ত সাইটোকাইনের আবেশের মাধ্যমে মানুষের মধ্যে পরীক্ষামূলক ভাইরাল সংক্রমণের বিরুদ্ধে রক্ষা করে। সেল হোস্ট মাইক্রোব। 2018;23:89-100 e5.

13. দিনারেলো সিএ। সহজাত প্রদাহ এবং অর্জিত অনাক্রম্যতায় IL-1 পরিবারের ওভারভিউ। ইমিউনল রেভ. 2018;281:8-27।

14. দিনারেলো সি, আরেন্ড ডব্লিউ, সিমস জে, এট আল। IL-1 পারিবারিক নামকরণ। ন্যাট ইমিউনল। 2010; 11:973।

15. হ্যান এম, ফ্রে এস, হিউবার এজে। উপন্যাস ইন্টারলিউকিন-1 সাইটোকাইন পরিবারের সদস্যদের প্রদাহজনিত রোগে। কার ওপিন রিউমাটল। 2017;29:208-213।

16. ভ্যান ডি ভিরডঙ্ক এফএল, স্টোকম্যান একে, উ জি, এট আল। IL-38 IL-36 রিসেপ্টরের সাথে আবদ্ধ হয় এবং IL-36 রিসেপ্টর বিরোধীদের মতো ইমিউন কোষগুলিতে জৈবিক প্রভাব ফেলে। Proc Natl Acad Sci US A. 2012;109:3001- 3005।

17. ক্যাভালি জি, টেঙ্গেসডাল আইডব্লিউ, গ্রেসনিগট এমএস, নেমকভ টি, আর্টস আরজেডব্লিউ, ডমিংগুয়েজ-আন্দ্রেস জে, মোলতেনি আর, স্টেফানোনি ডি, ক্যান্টোনি ই, ক্যাসিনা এল, গিউগ্লিয়ানো এস, শ্রা কে, মিলস টিএস, পিয়েত্রাস ইএম, আইজেনজেড, ইজেনমেসের L, Boletta A, D'Alessandro A, Joosten LAB, Netea MG, Dinarello CA, et al. প্রদাহ-বিরোধী সাইটোকাইন ইন্টারলিউকিন 37 হল প্রশিক্ষিত অনাক্রম্যতা প্রতিরোধক। সেল রিপোর্ট। 2021; প্রেসে.

18. ডি Graaf DM, Maas RJA, Smeekens SP, et al. হিউম্যান রিকম্বিন্যান্ট ইন্টারলিউকিন-38 স্থানীয় এবং সিস্টেমিক রোগের মাউস মডেলগুলিতে প্রদাহ দমন করে। সাইটোকাইন। 2020;137:155334.

19. Towne JE, Renshaw BR, Douangpanya J, et al. ইন্টারলিউকিন-36 (IL-36) লিগান্ডগুলির সম্পূর্ণ অ্যাগোনিস্ট (IL-36আলফা, IL36beta, এবং IL-36গামা) বা প্রতিপক্ষ (IL-36Ra) এর জন্য প্রক্রিয়াকরণের প্রয়োজন হয় ) কার্যকলাপ। জে বায়োল কেম। 2011;286:42594-42602।

20. Graaf Dennis M, Jaeger Martin, Munckhof Inge CL, et al. বি সেল সাইটোকাইন ইন্টারলিউকিন 38 এর কম ঘনত্ব অতিরিক্ত ওজনের বিষয়গুলিতে কার্ডিওভাসকুলার রোগের ঝুঁকির সাথে যুক্ত। ইমিউনোলজির ইউরোপীয় জার্নাল।

21. Oosting M, Kerstholt M, Ter Horst R, et al. মানুষের মধ্যে বোরেলিয়া বার্গডোরফেরি-প্ররোচিত সাইটোকাইন প্রতিক্রিয়াগুলির কার্যকরী এবং জিনোমিক আর্কিটেকচার। সেল হোস্ট মাইক্রোব। 2016;20:822-833।

22. Li Y, Oosting M, Smeekens SP, et al. মানুষের মধ্যে সাইটোকাইন উৎপাদনের ভিন্নতা বোঝার জন্য একটি কার্যকরী জিনোমিক্স পদ্ধতি। সেল। 2016;167:1099-1110।

23. বেকারিং এস, ব্লক বিএ, জুস্টেন এলএ, রিক্সেন এনপি, ভ্যান ক্রেভেল আর, নেটিয়া এমজি। মানুষের প্রাথমিক মনোসাইটগুলিতে প্রশিক্ষিত সহজাত অনাক্রম্যতার ভিট্রো পরীক্ষামূলক মডেল। ক্লিন ভ্যাকসিন ইমিউনল। 2016;23:926-933

24. Nold MF, Nold-Petry CA, Zepp JA, Palmer BE, Bufler P, Dinarello CA. IL-37 হল সহজাত অনাক্রম্যতার একটি মৌলিক প্রতিরোধক। ন্যাট ইমিউনল। 2010;11:1014-1022।

25. Li Y, Oosting M, Deelen P, et al. ব্যাকটেরিয়া এবং ছত্রাকের সাইটোকাইন প্রতিক্রিয়ার উপর আন্তঃ-ব্যক্তিগত পরিবর্তনশীলতা এবং জেনেটিক প্রভাব। ন্যাট মেড। 2016;22:952।

26. Rudloff I, Godsell J, Nold-Petry CA, et al. সংক্ষিপ্ত প্রতিবেদন: ইন্টারলেউকিন38 প্রদাহরোধী ফাংশন প্রয়োগ করে এবং সিস্টেমিক লুপাস এরিথেমাটোসাসে রোগের কার্যকলাপের সাথে যুক্ত। আর্থ্রাইটিস রিউমাটল। 2015;67:3219-3225।

27. ভ্যান ডের মির জেডব্লিউ, হেলে এম, আরডেন এল। সংক্রমণের অ-নির্দিষ্ট প্রতিরোধের উপর রিকম্বিন্যান্ট ইন্টারলিউকিন 6 এবং রিকম্বিন্যান্ট ইন্টারলিউকিন 1-এর প্রভাবের তুলনা। ইউর জে ইমিউনল। 1989;19:413- 416।

28. ভ্যান ডি বীরডঙ্ক এফএল, ডি গ্রাফ ডিএম, জুস্টেন এলএ, ডিনারেলো সিএ। IL-38 এর জীববিজ্ঞান এবং রোগে এর ভূমিকা। ইমিউনল রেভ. 2018;281:191-196।

29. Xu F, Lin S, Yan X, et al. ইন্টারলিউকিন 38 প্রাণঘাতী সেপসিস থেকে রক্ষা করে। Int J ইনফেক্ট ডিস। 2018;218:1175-1184।

30. Mora J, Schlemmer A, Wittig I, et al. ইন্টারলিউকিন-38 প্রদাহজনক ম্যাক্রোফেজ প্রতিক্রিয়া সীমিত করতে অ্যাপোপটোটিক কোষ থেকে নিঃসৃত হয়। জে মল সেল বিওল। 2016;8:426-438।

31. Nold-Petry CA, Lo CY, Rudloff I, et al. IL-37 এর রিসেপ্টর IL-18Ralpha এবং IL-1R8 (SIGIRR) এর বহুমুখী প্রদাহ-বিরোধী প্রোগ্রাম সহজাত সংকেত ট্রান্সডাকশন করার জন্য প্রয়োজন। ন্যাট ইমিউনল। 2015;16:354-365।

32. Li TT, Zhu D, Mou T, et al. IL-37 PI3K/AKT/mTOR পথকে বাধা দিয়ে হেপাটোসেলুলার কার্সিনোমা কোষগুলিতে অটোফ্যাজি প্ররোচিত করে। মোল ইমিউনল। 2017;87:132-140।

33. বুটেট এমএ, নাজম এ, বার্ট জি, এট আল। IL-38 অত্যধিক এক্সপ্রেশন ইঁদুরের আর্থ্রাইটিস মডেল এবং ভিট্রোতে মানব ম্যাক্রোফেজগুলিতে প্রদাহ-বিরোধী প্রভাবকে প্ররোচিত করে। Ann Rheum Dis. 2017;76:1304-1312।

34. Ciccia F, Accardo-Palumbo A, Alessandro R, et al. ইন্টারলিউকিন-36আলফা অক্ষ প্রাথমিক স্জোগ্রেন সিন্ড্রোমের রোগীদের মধ্যে সংশোধিত হয়। ক্লিন এক্সপ্রেস ইমিউনল। 2015;181:230-238।

35. হান ওয়াই, মোরা জে, হুয়ার্ড এ, এট আল। IL-38 ত্বকের প্রদাহ কমায় এবং গামা ডেল্টা T কোষ থেকে IL-17 উৎপাদন সীমিত করে। সেল প্রতিনিধি 2019;27:835-846।

36. বেকারিং এস, জুস্টেন এলএ, ভ্যান ডের মীর জেডব্লিউ, নেটিয়া এমজি, রিকসেন এনপি। প্রশিক্ষিত সহজাত অনাক্রম্যতা এবং এথেরোস্ক্লেরোসিস। কার ওপিন লিপিডল। 2013;24:487-492।

37. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 বিষয়গুলি সি-প্রতিক্রিয়াশীল প্রোটিন স্তরের জন্য একাধিক অবস্থান সনাক্ত করে৷ প্রচলন. 2011;123:731-738।

নির্ভরযোগ্য তথ্য

অতিরিক্ত সহায়ক তথ্য নিবন্ধের শেষে সহায়ক তথ্য বিভাগে অনলাইনে পাওয়া যেতে পারে।

For more information:1950477648nn@gmail.com