হাচিনসন-গিলফোর্ড প্রোজেরিয়া অভিনব লক্ষ্যযুক্ত অ্যান্টি-এজিং থেরাপির পথ তৈরি করে

অনুগ্রহ করে যোগাযোগ করুনoscar.xiao@wecistanche.comআরও তথ্যের জন্য

হাচিনসন-গিলফোর্ড প্রোজেরিয়া হল একটি ত্বরান্বিত বার্ধক্য সিন্ড্রোম যা স্থায়ীভাবে ফার্নিসিলেটেড মিউট্যান্ট ল্যামিন A দ্বারা সৃষ্ট, যাকে প্রজেরিন বলা হয়। সম্প্রতি, এফডিএ প্রোজেরিয়ার চিকিৎসার জন্য লোনাফারনিব, একটি ফার্নেসাইলট্রান্সফেরেজ ইনহিবিটরকে অনুমোদন করেছে, যখন কোব্লান এবং সহকর্মীরা এলএমএনএ মিউটেশন সংশোধন করে এই রোগের মূল কারণকে লক্ষ্য করার জন্য অভিনব জিন সম্পাদনা পদ্ধতি ব্যবহার করেছেন।

আরো জানতে এখানে ক্লিক করুন

হাচিনসন-গিলফোর্ড প্রোজেরিয়া (এইচজিপিএস) হল অ্যালোপেসিয়া দ্বারা চিহ্নিত একটি ত্বরিত বার্ধক্য সিন্ড্রোম,bioflavonoidsহার্ট ফেইলিউরের ফলে 14.3 বছর বয়সে ত্বকের অ্যাট্রোফি, অ্যাবারেন্ট পিগমেন্টেশন, লিপোডিস্ট্রফি এবং মৃত্যু। LMNA জিনের মিউটেশনের কারণে প্রোজেরিয়া হয়। ল্যামিন A-এর একাধিক পোস্ট-ট্রান্সলেশনাল পরিবর্তনের মধ্য দিয়ে যায়, যার মধ্যে একটি ফার্নেসাইল ট্রান্সফেরেজ দ্বারা এটির সি-টার্মিনাল CaaXmotif-এ একটি ফার্নেসাইল আইসোপ্রেনয়েড লিপিড ময়েটি যোগ করা হয় যা এটিকে পারমাণবিক ঝিল্লির সাথে সংযুক্ত করে। এই ধাপটি মেটালোপ্রোটিজ ZMPSTE24 দ্বারা টার্মিনাল 3 অ্যামিনো অ্যাসিডের ক্লিভেজ এবং আইসোপ্রেনিলসিস্টাইন কার্বক্সিমিথাইলট্রান্স-ফেরেসের দ্বারা সি টার্মিনাসের কার্বক্সিমিথিলেশন দ্বারা অনুসরণ করা হয়। অবশেষে, ফার্নেসাইল লেজ সহ 15টি সি-টার্মিনাল অ্যামিনো অ্যাসিড, ZMPSTE24 দ্বারা ক্লিভ করা হয়, পরিণত ল্যামিন A কে ল্যামিনাতে ছেড়ে দেয়।

cistanche বিরোধী বার্ধক্য করতে পারেন

HGPS is caused by a de novo heterozygous point mutation in LMNA (c.1824 C>টি; p.G608G) এর ফলে একটি ক্রিপ্টিক স্প্লাইস সাইট সক্রিয় করে এবং ZMPSTE24 ক্লিভেজ সাইট সহ 50টি অ্যামিনো অ্যাসিড মুছে দেয়৷'' এইভাবে, রোগীরা একটি ছেঁটে ফেলা এবং স্থায়ীভাবে ফার্নিসিলেটেড মিউট্যান্ট ল্যামিন A জমা করে, যাকে বলা হয় প্রোজেরিন৷cistanche কিনুনপ্রোজেরিন পারমাণবিক ঝিল্লির সাথে নোঙর করে থাকে এবং প্রভাবশালী পদ্ধতিতে পারমাণবিক ভারাকে ব্যাহত করে, যার ফলে পারমাণবিক অস্বাভাবিকতা, হেটেরোক্রোমাটিন ক্ষতি, টেলোমেরিক ডিএনএ ক্ষতি এবং সেন্সেন্স।3

তীব্র তদন্ত প্রোজেরিয়ার চিকিৎসার জন্য কিছু প্রতিশ্রুতিশীল থেরাপিউটিক কৌশলের দিকে পরিচালিত করে। এর মধ্যে রয়েছে CRISPR-ভিত্তিক জিন সম্পাদনা দ্বারা LMNA মিউটেশনের মেরামত, প্রাক-mRNA-এর বিচ্ছিন্ন বিভাজন রোধ করার জন্য অলিগোনিউক্লিওটাইড-ভিত্তিক পদ্ধতি, প্রোজেরিন ক্লিয়ারেন্স বাড়ায় এমন ওষুধ, এবং হস্তক্ষেপ যা প্রোজেরিন এক্সপ্রেশনের নিম্নমুখী পরিণতিগুলিকে লক্ষ্য করে (যেমন, টেলোমেরিক ডিএনএ ক্ষতি এবং বার্ধক্য)।

Here, we discuss two recent breakthroughs that offer exciting opportunities for the treatment of progeria. In November 2020, the Food and Drug Administration (FDA) approved Lona-farnib (Zokinvy), a farnesyltransferase inhibitor(FTI), for the treatment of progeria, while David Liu's group used adenine base editors (ABE) to correct the progeric C>টি মিউটেশন.5

প্রোজেরিনের স্থায়ী ফার্নিসিলেশন এবং মেম-ব্রেন টিথারিং এফটিআই-কে প্রোজেরিয়ার সম্ভাব্য অন্তর্ঘাত হিসাবে পরীক্ষা করার যুক্তি দিয়েছে। ছোট GTPases এবং tyrosine phosphatases সহ বেশ কিছু প্রোটিন ফার্নিসিলেটেড, এবং রাসের রূপান্তর ক্রিয়াকলাপের জন্য প্রোটিন প্রিনিলেশন প্রয়োজন। ফলস্বরূপ, এফটিআইগুলি ম্যালিগন্যান্সিগুলির চিকিত্সার জন্য ক্লিনিকাল ট্রায়ালগুলিতে অগ্রসর হয়েছিল, এবং প্রোজেরিয়াতে তাদের থেরাপিউটিক সম্ভাবনা অন্বেষণ করা যুক্তিসঙ্গত বলে মনে করা হয়েছিল।

এফটিআই চিকিত্সা এইচজিপিএস নিউক্লিয়াসের আকৃতিকে উন্নত করেছে এবং প্রোজেরয়েড ইঁদুরে ফেনো-টাইপগুলিকে উন্নত করেছে৷6 এই ফলাফলগুলি লোনাফারনিব ব্যবহার করে দুটি একক-হাত ক্লিনিকাল ট্রায়ালের ভিত্তি স্থাপন করেছে, একটি ওষুধ যা ফার্নেসাইলট্রান্সফেরেজকে বাধা দেয়৷ 2007, 34টি বিভিন্ন দেশের 2-17 বছর বয়সের মধ্যে 62 HGPS রোগীদের তালিকাভুক্ত করা হয়েছিল। FTl-এর সাথে চিকিত্সার ফলে ওজন বৃদ্ধি এবং হাড়ের খনিজ ঘনত্ব ভাস্কুলার দৃঢ়তা হ্রাস পায় এবং 2.5 বছর বেঁচে থাকা বৃদ্ধি পায়। 78 এই ফলাফলগুলির উপর ভিত্তি করে, এফডিএ অ্যাপ্লিকেশনটিকে অগ্রাধিকার পর্যালোচনার মর্যাদা দেয় এবং লো-নাফারনিবকে একটি যুগান্তকারী থেরাপি এবং অরফান ড্রাগ মনোনীত করা হয়। লোনাফারনিব 2020 সালের নভেম্বরে এফডিএ অনুমোদন পেয়েছে এবং এটি প্রোজেরিয়ার চিকিত্সার প্রথম ওষুধ।

যদিও পরীক্ষার ফলাফলগুলি উত্সাহজনক, লোনাফারনিব চিকিত্সা প্রোজেরিয়ার নিরাময় নয়। এফটিআইগুলি অন্যান্য প্রোটিনের একটি সংখ্যাকে লক্ষ্য করে, যার ফলে দীর্ঘমেয়াদী বিরূপ প্রভাব হতে পারে। উপরন্তু, ইঁদুরের পরীক্ষায় পরামর্শ দেওয়া হয়েছে যে এফটিআই-এর উপস্থিতিতে প্রোজেরিন জেরানাইলজেরানিলেশনের মধ্য দিয়ে যেতে পারে। এইভাবে, ফারনেসিল পাইরোফসফেটস যেমন জোলেড্রনিক অ্যাসিড (বিসফসফোনেট) এবং প্রভাস্ট্যাটিন-এর মতো জৈবসংশ্লেষিত পথকে লক্ষ্য করে এমন ওষুধের সাথে জেরানাইলজেরানাইল ট্রান্সফারেজ 1 ইনহিবিটারের সংমিশ্রণ প্রোটিন প্রিনিলেশনকে আরও কমাতে পারে।cistanchতবুও, উন্নতি সীমিত হতে পারে, একটি মাউস মডেলে নন-ফার্নিসিলেটেবল প্রোজেরিনের অভিব্যক্তি হিসাবে এখনও একটি——যদিও হালকা——রোগ ফেনো-টাইপ হয়েছে৷” এটি সুনির্দিষ্ট প্রক্রিয়া(গুলি) বোঝার গুরুত্ব তুলে ধরে যার দ্বারা প্রোজেরিন কোষের শারীরবৃত্তিকে ক্ষতিগ্রস্ত করে এবং প্রোটিন প্রিনিলেশনকে কতটা অবরুদ্ধ করে তা প্রভাবিত করে। তাছাড়া, সমস্যাটির মূল কারণকে লক্ষ্য করে এমন থেরাপিউটিক এজেন্ট তৈরি করা গুরুত্বপূর্ণ: LMNA মিউটেশন।

জিনোম সম্পাদনা লিখুন

CRISPR-Cas9-mediated disruption of mutated LMNA previously resulted in improved phenotypes in HGPS fibroblasts and mouse models.4 However, these approaches have limited translational potential as they generated deletions and insertions. To circumvent this problem, laboratory-evolved ABEs were fused to a catalytically dead CRISPR-Cas nuclease and guided to the LMNA locus by a guide RNA. The ABE converted the mutated adenine (c.1824 C>T) to inosine, which pairs like guanine, restoring the complementary thymine back to cytosine (c.1824 T>C). cistanche অস্ট্রেলিয়াএইচজিপিএস ফাইব্রোব্লাস্টে, মিউটেটেড এলএমএনএর ABE-মধ্যস্থিত সংশোধন উচ্চ দক্ষতায় (~90 শতাংশ) ঘটেছে এবং ফলস্বরূপ প্রোজেরিন স্তর হ্রাস পেয়েছে এবং পারমাণবিক আকারবিদ্যা পুনরুদ্ধার করেছে।

ভিভোতে এবিসি পরীক্ষা করার জন্য, অ্যাডেনো-সম্পর্কিত ভাইরাস9 (AAV9) ক্যাপসিডগুলি মানব LMNA G608G মিউটেশন বহনকারী ইঁদুরের কাছে ABC সরবরাহ করতে ব্যবহার করা হয়েছিল। ইনজেকশনগুলি প্রসবোত্তর দিন 3 (P3) এবং P14 এ পরিচালিত হয়েছিল এবং সংশোধনের ফ্রিকোয়েন্সি 6 সপ্তাহ এবং 6 মাস ইনজেকশনের পরে মূল্যায়ন করা হয়েছিল। হার্ট, কোয়াড, অ্যাওর্টা এবং হাড়ের 10 শতাংশ -30 শতাংশ থেকে লিভারে 60 শতাংশের বেশি পর্যন্ত সংশোধন ফ্রিকোয়েন্সি। ফুসফুস, ত্বক, ভিসারাল ফ্যাট এবং সাদা অ্যাডিপোজ টিস্যু, কিডনি এবং প্লীহাতে সম্পাদনা কম দক্ষ ছিল। মজার বিষয় হল, সময়ের সাথে সাথে বিভিন্ন টিস্যুতে সংশোধন করা LMNA এর পরিমাণ বেড়েছে। এটি কিছু টিস্যুতে টিকে থাকা AAVs এবং সম্পাদনা প্রক্রিয়া চালিয়ে যাওয়া বা অসংশোধিত কোষগুলির উপর বৃদ্ধির সুবিধা প্রদর্শন করে সম্পাদিত কোষগুলির জন্য দায়ী করা যেতে পারে। এই ধারণার সাথে একমত, লিভার (-87 শতাংশ), হার্ট (-86 শতাংশ), এবং মহাধমনীতে (-49 শতাংশ) প্রোজেরিনের মাত্রা উল্লেখযোগ্যভাবে হ্রাস পেয়েছে। এইচজিপিএস রোগীদের কার্ডিওভাসকুলার জটিলতাগুলি ভাস্কুলার মসৃণ পেশী কোষ (ভিএসএমসি), পেরিয়াডভেন্টিশিয়াল ঘন হওয়া এবং মহাধমনী শক্ত হয়ে যাওয়া দ্বারা চিহ্নিত করা হয়।cistanche সুবিধাগুরুত্বপূর্ণভাবে, চিকিত্সা করা ইঁদুরের অ্যাওর্টাস VSMC-তে 11-গুণ বৃদ্ধি দেখায়, অ্যাডভেন্টিশিয়াল পুরুত্ব পুনরুদ্ধার করে এবং চিকিত্সা করা ইঁদুরগুলি 24-গুণ বৃদ্ধি পায়।

যাইহোক, কিছু বয়স্ক, চিকিত্সা করা ইঁদুর লিভারের টিউমার তৈরি করেছে যা একটি AAV সন্নিবেশ থেকে উদ্ভূত হতে পারে, লিভার টিউমারিজেনেসিসের সাথে যুক্ত। AAV ট্রান্সডাকশন এবং ABE চিকিত্সার দীর্ঘমেয়াদী পরিণতি নির্ধারণের জন্য অতিরিক্ত গবেষণার প্রয়োজন হবে। সবশেষে, মানুষের মধ্যে ABC এর প্রবর্তন একটি ইমিউন প্রতিক্রিয়া তৈরি করতে পারে যা নিরীক্ষণ করা প্রয়োজন এবং সম্ভবত ইমিউনোসপ্রেশন দ্বারা প্রশমিত হতে পারে।

যাই হোক না কেন, এই দর্শনীয় ফলাফলগুলি দেখায় যে ABE-এর একটি একক ইনজেকশন কার্ডিয়াক স্বাস্থ্যের উন্নতি করেছে, যা প্রোজেরিয়া রোগীদের প্রাথমিক অসুস্থতার মূল নির্ধারক, এবং প্রোজেরয়েড ইঁদুরের জীবনকাল বাড়িয়েছে। অ্যান্টিসেন্স অলিগোনিউক্লিওটাইডস এবং এফটিআই চিকিত্সার সাথে এবিইগুলি HGPS-এর চিকিত্সার জন্য উত্তেজনাপূর্ণ নতুন উপায় তৈরি করে এবং অন্যান্য জেনেটিক অবস্থার জন্য ধারণার প্রমাণ প্রদান করে।

স্বীকৃতি

এই কাজটি সিঙ্গাপুর বায়োমেডিকেল রিসার্চ কাউন্সিল এবং সিঙ্গাপুর এজেন্সি ফর সায়েন্স, টেকনোলজি অ্যান্ড রিসার্চ (A*STAR) দ্বারা সমর্থিত ছিল।

এই নিবন্ধটি Med 2, 353–354, এপ্রিল 9, 2021 ª 2021 Elsevier Inc থেকে নেওয়া হয়েছে।