রেনাল ফাইব্রোসিসের কার্যকরী চিকিৎসা: থিওরেডক্সিন ডোমেন ধারণকারী 5 (TXNDC5)

আরো তথ্যের জন্য:ali.ma@wecistanche.com

অংশ Ⅱ:এন্ডোপ্লাজমিক রেটিকুলাম প্রোটিন TXNDC5 কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে TGF- সংকেত প্রয়োগ করে রেনাল ফাইব্রোসিসকে প্রচার করে

ইয়েন-টিং চেন, পেই-ইউ ঝাও এবং অন্যান্য।

অংশ Ⅰ করতে এখানে ক্লিক করুন

রেনাল ফাইব্রোসিস, কার্যত সব ধরনের একটি সাধারণ প্যাথলজিকাল প্রকাশদীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগ(CKD), প্রায়শই ছড়িয়ে পড়ে কিডনিতে দাগ পড়ে এবং শেষ পর্যায়ে কিডনি রোগের প্রবণতা দেখা দেয়। বর্তমানে, এর বিরুদ্ধে কোন কার্যকর থেরাপি নেইরেনাল ফাইব্রোসিস. সম্প্রতি, আমাদের পরীক্ষাগার একটি ER-আবাসিক প্রোটিন সনাক্ত করেছে,থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি(TXNDC5), কার্ডিয়াকের একটি গুরুত্বপূর্ণ মধ্যস্থতাকারী হিসাবেফাইব্রোসিস. CKD রোগীদের রেনাল বায়োপসি নমুনার ট্রান্সক্রিপ্টোম বিশ্লেষণে TXNDC5 চিহ্নিত করা হয়েছে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)ফাইব্রোটিক কিডনিতে আপগ্র্যুলেশন, TXNDC5 এর সম্ভাব্য ভূমিকার পরামর্শ দেয় (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি) ভিতরেরেনালফাইব্রোসিস. একাধিক ফ্লুরোসেন্স রিপোর্টার মাউস লাইন নিয়োগ করে, আমরা দেখিয়েছি যে TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)ফাইব্রোটিক মাউস কিডনিতে কোলাজেন নিঃসরণকারী ফাইব্রোব্লাস্টগুলিতে বিশেষভাবে নিয়ন্ত্রণ করা হয়েছিল। উপরন্তু, আমরা দেখিয়েছি যে TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)মানুষের কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে (HKFs) TGF- 1–প্ররোচিত ফাইব্রোজেনিক প্রতিক্রিয়ার জন্য প্রয়োজন ছিল, যেখানে TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)HKF অ্যাক্টিভেশন, প্রসারণ এবং কোলাজেন উৎপাদনের জন্য ওভার এক্সপ্রেশন যথেষ্ট ছিল। যান্ত্রিকভাবে, আমরা দেখিয়েছি যে TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি), ট্রান্সক্রিপশনলি ATF6-নির্ভর ER স্ট্রেস পাথওয়ে দ্বারা নিয়ন্ত্রিত, কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে টাইপ I TGF- রিসেপ্টরকে পোস্টট্রান্সলেশনাল স্ট্যাবিলাইজেশন এবং আপগ্র্যুলেশনের মাধ্যমে TGF- সংকেত ক্রিয়াকলাপ প্রয়োগ করে এর প্রোফাইব্রোজেনিক প্রভাবগুলির মধ্যস্থতা করেছে। একটি ট্যামোক্সিফেন-ইন্ডুসিবল, ফাইব্রোব্লাস্ট-নির্দিষ্ট Txndc5 নকআউট মাউস লাইন ব্যবহার করে, আমরা দেখিয়েছি যে কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টগুলিতে Txndc5 মুছে ফেলার ফলে প্রতিষ্ঠিত হওয়ার অগ্রগতি হ্রাস পেয়েছে।কিডনিফাইব্রোসিস, TXNDC5 এর থেরাপিউটিক সম্ভাবনার পরামর্শ দিচ্ছে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)লক্ষ্যবস্তুরেনালফাইব্রোসিসএবং CKD।

কিডনি রোগের জন্য Cistanche herba-তে ক্লিক করুন

এই গবেষণায়, আমরা প্রদর্শন করি যে TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি), রেনাল ফাইব্রোব্লাস্টে সমৃদ্ধ একটি ER-আবাসিক প্রোটিন ডাইসালফাইড আইসোমারেজ, এর প্যাথোজেনেসিসে সমালোচনামূলকভাবে অবদান রাখেরেনাল ফাইব্রোসিস. TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)CKD রোগীদের এবং মাউস মডেল থেকে উভয় কিডনিতে নিয়ন্ত্রণ করা হয়েছিলরেনাল ফাইব্রোসিসUUO, uIRI, বা FA চিকিত্সা দ্বারা প্ররোচিত। যান্ত্রিক তদন্ত দেখিয়েছে যে TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)প্রোফিব্রোটিক TGF- সংকেত বৃদ্ধি করে TGFBR1 এর প্রোটিন ভাঁজ এবং স্থায়িত্ব বৃদ্ধি করে রেনাল ফাইব্রোজেনেসিসকে উৎসাহিত করে, যা অত্যধিক ECM প্রোটিন উৎপন্নকারী রেনাল ফাইব্রোব্লাস্টগুলির সক্রিয়করণ এবং বিস্তারের দিকে পরিচালিত করে। উপরন্তু, TGF- 1 TXNDC5 প্ররোচিত করে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)রেনাল ফাইব্রোব্লাস্টে ER স্ট্রেস লেভেল এবং ATF6-নির্ভর ট্রান্সক্রিপশনাল কন্ট্রোলের মাধ্যমে অভিব্যক্তি। TXNDC5 এর প্রোফাইব্রোজেনিক প্রভাবের সাথে সামঞ্জস্যপূর্ণ (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে পরিলক্ষিত, Txndc5 এর বিশ্বব্যাপী মুছে ফেলা (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)থেকে রক্ষা করেরেনালফাইব্রোসিসUUO, uIRI, বা FA দ্বারা প্ররোচিত। Txndc5 এর টার্গেটেড মুছে ফেলা (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)কোলাজেন নিঃসরণকারী রেনাল ফাইব্রোব্লাস্টে, কিন্তু টিইসি, এন্ডোথেলিয়াল কোষ এবং পডোসাইটগুলিতে নয়, এটি প্রতিষ্ঠাকে প্রশমিত করতে পারে এবং এর অগ্রগতি হ্রাস করতে পারে।রেনালফাইব্রোসিসআঘাতের প্রতিক্রিয়ায়। একসাথে নেওয়া, এই ফলাফলগুলি TXNDC5 এর একটি অভিনব কার্যকারণ ভূমিকা প্রকাশ করে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)উন্নয়নেরেনালফাইব্রোসিসTGFBR1 এবং TGF- 1 সংকেত নিয়ন্ত্রণের মাধ্যমে। এই তথ্যগুলিও পরামর্শ দেয় যে TXNDC5 টার্গেট করা (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)চিকিত্সা বা প্রতিরোধ করার জন্য একটি সম্ভাব্য শক্তিশালী থেরাপিউটিক পদ্ধতিরেনালফাইব্রোসিসএবং CKD। চিত্র 11D-এ একটি পরিকল্পিত TXNDC5 এর নিয়ন্ত্রণ এবং ফাইব্রোজেনিক ফাংশনকে চিত্রিত করে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে।

TGF- 1 সিগন্যালিং এর বিকাশে একটি অপরিহার্য ভূমিকা পালন করেরেনালফাইব্রোসিস(32-34)। কিডনির অবমাননার পরে, TGF- 1 আহত TECs থেকে মুক্তি পায় এবং পার্শ্ববর্তী কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টগুলিতে TGF- 1 সংকেত সক্রিয়করণের সূত্রপাত করে phosphorylates, এবং TGF-BR1 সক্রিয়. ফসফরিলেটেড TGFBR1 তারপর SMAD3-নির্ভর ক্যানোনিকাল TGF- 1 সিগন্যালিং সক্রিয় করে, সেইসাথে রাস এবং TAK1, SMAD-স্বাধীন, ননক্যাননিকাল TGF- 1 সিগন্যালিং (35) এর উপাদান। টিজিএফ-এর ফার্মাকোলজিক্যাল ইনহিবিশন- নিউট্রালাইজিং অ্যান্টিবডি (36-38) বা ইনহিবিটরস (39,40) ব্যবহার করে সিগন্যালিং এর বিরুদ্ধে প্রতিরক্ষামূলক প্রভাব দেখিয়েছেরেনালফাইব্রোসিসপ্রিক্লিনিকাল মডেলগুলিতে। বিশেষ করে, পেন্টক্সিফাইলিন, একটি অনির্দিষ্ট ফসফোডিস্টেরেজ ইনহিবিটর যা গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ হারের পতনকে ধীর করতে এবং প্রোটিনুরিয়া (16,41) উন্নত করতে ক্লিনিক্যালি প্রমাণিত হয়েছেরেনালফাইব্রোসিসSmad3/4-মধ্যস্থ ফাইব্রোজেনিক প্রভাব (14) ব্লক করে। যদিও TGF- 1 পাথওয়ে ইনহিবিশনকে চিকিত্সার জন্য একটি আকর্ষণীয় কৌশল বলে মনে হয়রেনালফাইব্রোসিস, বেশিরভাগ, যদি সব না হয়, ফার্মাকোলজিক্যাল এজেন্ট TGF- 1 বা TGF- রিসেপ্টরকে লক্ষ্য করে সরাসরি ক্লিনিকাল ট্রায়ালে ব্যর্থ হয় (42)। যেহেতু TGF- সিগন্যালিং বিকাশ, কোষের পার্থক্য, টিস্যু হোমিওস্ট্যাসিস এবং ইমিউন রেসপন্স (43) এ অপরিহার্য শারীরবৃত্তীয় ভূমিকা পালন করে, তাই TGF- সংকেত প্রত্যক্ষভাবে বাধা প্রদানের ফলে লিভার (44) এবং কার্ডিয়াক টক্সিসিটি (45) সহ প্রতিবন্ধী শারীরবৃত্তীয় কার্যকারিতা এবং প্রতিকূল প্রতিক্রিয়া হতে পারে। 46)। এখানে উপস্থাপিত ফলাফলগুলি কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে TGF- 1/ATF6/TXNDC5/TGFBR1 সিগন্যালিং অক্ষের একটি অভিনব ইতিবাচক প্রতিক্রিয়া লুপ প্রকাশ করে, যেখানে TGF- 1 TXNDC5 এর আপগ্রেশনকে প্ররোচিত করে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)ER স্ট্রেস এবং ATF6-মধ্যস্থ ট্রান্সক্রিপশনাল কন্ট্রোলের মাধ্যমে। TXNDC5 বেড়েছে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)স্তরটি TGFBR1-এর ভাঁজ এবং স্থায়িত্বকে আরও উন্নত করে, যা পরিবর্ধিত TGF- 1 সংকেত এবং পরবর্তী ফাইব্রোজেনিক প্রতিক্রিয়ার দিকে পরিচালিত করে। টার্গেটিং TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)তাই, এই ইতিবাচক ফিডব্যাক লুপ ভেঙ্গে ফাইব্রোজেনিক TGF- 1 সংকেতকে দমন করতে পারে এবং তাই রেনাল ফাইব্রোজেনেসিস কমিয়ে দিতে পারে। TXNDC5 এর ফাইব্রোব্লাস্ট-নিয়ন্ত্রিত প্রকৃতি এটিকে ননফাইব্রোব্লাস্ট কোষে TGF- -নির্ভর শারীরবৃত্তীয় ফাংশনগুলিকে বিরক্ত করার ঝুঁকি এড়াতে একটি অনুকূল ওষুধের লক্ষ্যে পরিণত করে।

একটি বিশ্বব্যাপী Txndc5 শোষণ করা (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)মুছে ফেলা মাউস লাইন, আমরা TXNDC5 যে ক্ষতি প্রদর্শন (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)কিডনির আঘাতের প্রতিক্রিয়ায় রেনাল ফাইব্রোজেনেসিস প্রতিরোধ করতে পারে। যাইহোক, TXNDC5 টার্গেট করা হচ্ছে কিনা তা নির্ধারণ করা আরও ক্লিনিক্যালি প্রাসঙ্গিক (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)রোধ করতে পারে বা বিদ্যমান সমাধানও করতে পারেকিডনিফাইব্রোসিস. এই প্রশ্নের সমাধান করার জন্য, একটি ট্যামোক্সিফেন-ইন্ডুসিবল, ফাইব্রোব্লাস্ট-নির্দিষ্ট Txndc5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)শর্তসাপেক্ষ নকআউট মাউস লাইন (Txnd5ko) ব্যবহার করা হয়েছিল, এবং এটি দেখায় যে Txndc5 এর আনয়ন (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)UUO এর 10 দিন পরে কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে মুছে ফেলা, একটি সময় বিন্দু যখনরেনালফাইব্রোসিসপ্রতিষ্ঠিত হয়েছিল (চিত্র 11বি), এর অগ্রগতি এবং সম্প্রসারণকে উল্লেখযোগ্যভাবে সহজ করেছেরেনালফাইব্রোসিসনিয়ন্ত্রণ ইঁদুর তুলনায়. এই ডেটা দৃঢ়ভাবে TXNDC5 লক্ষ্য করার সম্ভাবনার পরামর্শ দেয় (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)এর অগ্রগতি রোধ করার জন্য একটি অভিনব থেরাপিউটিক পদ্ধতি হিসাবেরেনালফাইব্রোসিসCKD রোগীদের মধ্যে। উল্লেখ্য, রক্তের ইউরিয়া নাইট্রোজেন (BUN) এবং ক্রিয়েটিনিনের সিরাম মাত্রা বর্তমান গবেষণায় ব্যবহৃত মাউস মডেলগুলিতে পরিমাপ করা হয়নি কারণ এই কারণে যে BUN/creatinine মাত্রা UUO এবং ulRI মডেলগুলিতে প্রভাবিত হয় না এবং ফলিক অ্যাসিডে কিছুটা পরিবর্তনশীল। নেফ্রোপ্যাথি মডেল(47-49)। Txndc5 এর প্রভাব নির্ধারণের জন্য আরও গবেষণা প্রয়োজন (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)চিকিত্সা বা প্রতিরোধের পদ্ধতির দ্বারা প্ররোচিত CKD মাউস মডেল ব্যবহার করে রেনাল ফাংশন মোছারেনালফাইব্রোসিসএবং CKD। চিত্র 11D-এ একটি পরিকল্পিত TXNDC5 এর নিয়ন্ত্রণ এবং ফাইব্রোজেনিক ফাংশনকে চিত্রিত করে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে।

TGF- 1 সিগন্যালিং এর বিকাশে একটি অপরিহার্য ভূমিকা পালন করেরেনাল ফাইব্রোসিস(32-34)। কিডনির অবমাননার পরে, TGF- 1 আহত TECs থেকে মুক্তি পায় এবং পার্শ্ববর্তী কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টগুলিতে TGF- 1 সংকেত সক্রিয়করণের সূত্রপাত করে phosphorylates, এবং TGF-BR1 সক্রিয়. ফসফরিলেটেড TGFBR1 তারপর SMAD3-নির্ভর ক্যানোনিকাল TGF- 1 সিগন্যালিং সক্রিয় করে, সেইসাথে রাস এবং TAK1, SMAD-স্বাধীন, ননক্যাননিকাল TGF- 1 সিগন্যালিং (35) এর উপাদান। টিজিএফ-এর ফার্মাকোলজিক্যাল ইনহিবিশন- নিউট্রালাইজিং অ্যান্টিবডি (36-38) বা ইনহিবিটরস (39,40) ব্যবহার করে সিগন্যালিং এর বিরুদ্ধে প্রতিরক্ষামূলক প্রভাব দেখিয়েছেরেনালফাইব্রোসিসপ্রিক্লিনিকাল মডেলগুলিতে। বিশেষ করে, পেন্টক্সিফাইলিন, একটি অনির্দিষ্ট ফসফোডিস্টেরেজ ইনহিবিটর যা গ্লোমেরুলার পরিস্রাবণ হারের পতনকে ধীর করতে এবং প্রোটিনুরিয়া (16,41) উন্নত করতে ক্লিনিক্যালি প্রমাণিত হয়েছেরেনালফাইব্রোসিসSmad3/4-মধ্যস্থ ফাইব্রোজেনিক প্রভাব (14) ব্লক করে। যদিও TGF- 1 পাথওয়ে ইনহিবিশনকে চিকিত্সার জন্য একটি আকর্ষণীয় কৌশল বলে মনে হয়রেনালফাইব্রোসিস, বেশিরভাগ, যদি সব না হয়, ফার্মাকোলজিক্যাল এজেন্ট TGF- 1 বা TGF- রিসেপ্টরকে লক্ষ্য করে সরাসরি ক্লিনিকাল ট্রায়ালে ব্যর্থ হয় (42)। যেহেতু TGF- সিগন্যালিং বিকাশ, কোষের পার্থক্য, টিস্যু হোমিওস্ট্যাসিস এবং ইমিউন রেসপন্স (43) এ অপরিহার্য শারীরবৃত্তীয় ভূমিকা পালন করে, তাই TGF- সংকেত প্রত্যক্ষভাবে বাধা প্রদানের ফলে লিভার (44) এবং কার্ডিয়াক টক্সিসিটি (45) সহ প্রতিবন্ধী শারীরবৃত্তীয় কার্যকারিতা এবং প্রতিকূল প্রতিক্রিয়া হতে পারে। 46)। এখানে উপস্থাপিত ফলাফলগুলি কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে TGF- 1/ATF6/TXNDC5/TGFBR1 সিগন্যালিং অক্ষের একটি অভিনব ইতিবাচক প্রতিক্রিয়া লুপ প্রকাশ করে, যেখানে TGF- 1 TXNDC5 এর আপগ্রেশনকে প্ররোচিত করে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)ER স্ট্রেস এবং ATF6-মধ্যস্থ ট্রান্সক্রিপশনাল কন্ট্রোলের মাধ্যমে। TXNDC5 বেড়েছে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)স্তরটি TGFBR1-এর ভাঁজ এবং স্থায়িত্বকে আরও উন্নত করে, যা পরিবর্ধিত TGF- 1 সংকেত এবং পরবর্তী ফাইব্রোজেনিক প্রতিক্রিয়ার দিকে পরিচালিত করে। টার্গেটিং TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)তাই, এই ইতিবাচক ফিডব্যাক লুপ ভেঙ্গে ফাইব্রোজেনিক TGF- 1 সংকেতকে দমন করতে পারে এবং তাই রেনাল ফাইব্রোজেনেসিস কমিয়ে দিতে পারে। TXNDC5 এর ফাইব্রোব্লাস্ট-সীমাবদ্ধ প্রকৃতি (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)এছাড়াও ননফাইব্রোব্লাস্ট কোষে TGF- -নির্ভর শারীরবৃত্তীয় ক্রিয়াকলাপকে বিরক্ত করার ঝুঁকি এড়াতে এটিকে একটি অনুকূল-সক্ষম ড্রাগ লক্ষ্য করে তোলে।

একটি বিশ্বব্যাপী Txndc5 শোষণ করা (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)মুছে ফেলা মাউস লাইন, আমরা TXNDC5 যে ক্ষতি প্রদর্শন (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)কিডনির আঘাতের প্রতিক্রিয়ায় রেনাল ফাইব্রোজেনেসিস প্রতিরোধ করতে পারে। যাইহোক, TXNDC5 টার্গেট করা হচ্ছে কিনা তা নির্ধারণ করা আরও ক্লিনিক্যালি প্রাসঙ্গিক (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)বিদ্যমান কিডনিকে প্রতিরোধ করতে পারে বা সমাধান করতে পারেফাইব্রোসিস. এই প্রশ্নের সমাধান করার জন্য, একটি ট্যামোক্সিফেন-ইন্ডুসিবল, ফাইব্রোব্লাস্ট-নির্দিষ্ট Txndc5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)শর্তসাপেক্ষ নকআউট মাউস লাইন (Txnd5ko) ব্যবহার করা হয়েছিল, এবং এটি দেখায় যে UUO এর 10 দিন পরে কিডনি ফাইব্রোব্লাস্টে Txndc5 মুছে ফেলার আবেশ, একটি সময় বিন্দু যখনরেনালফাইব্রোসিসপ্রতিষ্ঠিত হয়েছিল (চিত্র 11বি), এর অগ্রগতি এবং সম্প্রসারণকে উল্লেখযোগ্যভাবে সহজ করেছেরেনালফাইব্রোসিসনিয়ন্ত্রণ ইঁদুর তুলনায়. এই ডেটা দৃঢ়ভাবে TXNDC5 লক্ষ্য করার সম্ভাবনার পরামর্শ দেয় (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)এর অগ্রগতি রোধ করার জন্য একটি অভিনব থেরাপিউটিক পদ্ধতি হিসাবেরেনালফাইব্রোসিসCKD রোগীদের মধ্যে। উল্লেখ্য, রক্তের ইউরিয়া নাইট্রোজেন (BUN) এবং ক্রিয়েটিনিনের সিরাম মাত্রা বর্তমান গবেষণায় ব্যবহৃত মাউস মডেলগুলিতে পরিমাপ করা হয়নি কারণ এই কারণে যে BUN/creatinine মাত্রা UUO এবং ulRI মডেলগুলিতে প্রভাবিত হয় না এবং ফলিক অ্যাসিডে কিছুটা পরিবর্তনশীল। নেফ্রোপ্যাথি মডেল(47-49)। Txndc5 এর প্রভাব নির্ধারণের জন্য আরও গবেষণা প্রয়োজন (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)5/6 নেফ্রেক্টমি এবং/অথবা সাইক্লোস্পোরিন/সিসপ্ল্যাটিন ট্রিটমেন্ট দ্বারা প্ররোচিত CKD মাউস মডেল ব্যবহার করে রেনাল ফাংশন মোছা, BUN এবং ক্রিয়েটিনিনের মাত্রা (48) এর আপাত পরিবর্তন সহ মডেল।

টেন্ডেসেকো ইঁদুরে পরিলক্ষিত ফাইব্রোটিক এলাকা হ্রাসের মাত্রা Txndc 57 ইঁদুরের তুলনায় তুলনামূলকভাবে কম ছিল। এটি Txndc5 এর অসম্পূর্ণ মুছে ফেলার কারণে হতে পারে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)রেনাল ফাইব্রোব্লাস্টে ক্রে-মধ্যস্থতা পুনঃসংযোগের দক্ষতার সাথে সম্পর্কিত। যদিও আবাসিক রেনাল ফাইব্রোব্লাস্টগুলি ফাইব্রোজেনিক কিডনি রোগ (50), এপিথেলিয়াল থেকে মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন (EMT, refs. 51, 52) এবং এন্ডোথেলিয়াল থেকে মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন (EndoMT, ref.53) তে দাগ-গঠনকারী মায়োফাইব্রোব্লাস্টের প্রধান উত্স হিসাবে বিবেচিত হয়। ) এর উন্নয়নে অবদান রাখতে দেখা গেছেরেনালফাইব্রোসিস. কারণ TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)TECs এবং এন্ডোথেলিয়াল কোষগুলির একটি ভগ্নাংশেও প্রকাশ করা হয়েছিল, আমরা এই সম্ভাবনাটি বাদ দিতে পারি না যে TXNDC5 এই কোষগুলি EMTor EndoMTin প্রচারের মাধ্যমে কিডনি ফাইব্রোজেনেসিসে অবদান রাখতে পারে। এই অনুমানটি সরাসরি পরীক্ষা করার জন্য আরও অধ্যয়ন প্রয়োজন। বর্তমান গবেষণায় ব্যবহৃত ট্যামোক্সিফেন-ইনডিউসিবল, ফাইব্রোব্লাস্ট-নির্দিষ্ট শর্তসাপেক্ষ নকআউট মাউস লাইন, তবে, Txndc5in কোলাজেন-উৎপাদনকারী সক্রিয় মায়োফাইব্রোব্লাস্টগুলিকে তাদের উত্স নির্বিশেষে (যেমন, TECs বা এন্ডোথেলিয়াল কোষ থেকে) মুছে ফেলার অনুমতি দেয়। Txndc5 এর ফাইব্রোব্লাস্ট-নির্দিষ্ট মুছে ফেলার ধারণা (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)কার্যকরভাবে পোস্টইনজুরির বিকাশ এবং অগ্রগতি সহজ করেরেনালফাইব্রোসিসইঁদুরের মধ্যে, তাই, TXNDC5 কিনা অপরিবর্তিত থাকে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)ইএমটি-বা এন্ডোএমটি-মধ্যস্থ কিডনি ফাইব্রোজেনেসিসে যেকোনো ভূমিকা পালন করে।

যদিও TGF- সংকেতকে সাধারণত একটি কেন্দ্রীয় মধ্যস্থতাকারী হিসাবে বিবেচনা করা হয়রেনালফাইব্রোসিস, কিডনি টিস্যুর হোমিওস্ট্যাসিস এবং স্বাস্থ্য বজায় রাখার জন্য TGF- সিগন্যালিং অত্যাবশ্যক হতে পারে। রেনাল টিউবুলার কোষে Tbgbr2 শর্তসাপেক্ষ মোছা, উদাহরণস্বরূপ, NF-kB সিগন্যালিং এবং রেনাল প্রদাহ বৃদ্ধির দিকে পরিচালিত করে (54)। নালী সংগ্রহে Tbgbr2 মুছে ফেলার ফলে তা আরও বেড়ে যায়রেনালফাইব্রোসিসUUO-এর প্রতিক্রিয়ায়, সম্ভবত এপিথেলিয়াল এবং ইন্টারস্টিশিয়াল কোষগুলির মধ্যে প্যারাক্রাইন TGF- সংকেত বৃদ্ধি করে (55)। নিলিসেটি এট আল-এর একটি গবেষণায়, Colla2-Cre/ERT2 ব্যবহার করে ম্যাট্রিক্স-উৎপাদনকারী ইন্টারস্টিশিয়াল কোষগুলিতে Tbgbr2 নির্বাচনী মুছে ফেলা হয়েছে। Tgfbr2 এবং Tenascin C-Cre/ERT*Tgfbr2M ইঁদুরের বিরুদ্ধে সুরক্ষা দেখায়নিরেনাল ফাইব্রোসিসUUO বা অ্যারিস্টোলোচিক অ্যাসিড (56) দ্বারা প্ররোচিত, পরামর্শ দেয় যে রেনাল ফাইব্রোব্লাস্টে TGF- সংকেত বাতিল করা পোস্ট ইনজুরি কমাতে যথেষ্ট নাও হতে পারে।রেনালফাইব্রোসিস. এখানে, আমরা দেখিয়েছি যে ফাইব্রোব্লাস্ট-নির্দিষ্ট Txndc5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)মুছে ফেলা (Colla{{0}Cre/ERT2*Txndc5 ব্যবহার করে) (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)এর ফলে TGFBR1, TGF- সিগন্যালিং অ্যাক্টিভিটি কমে যায়ফাইব্রোসিসকিডনি মধ্যে পর্যবেক্ষণ যে Txndc5 মুছে ফেলা হয়েছে (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি), কিন্তু Tgfbr2 নয়, রেনাল ফাইব্রোব্লাস্ট/ইন্টারস্টিশিয়াল কোষে হ্রাস পায়রেনালফাইব্রোসিসTxndc5 মুছে ফেলার পরামর্শ দেয় (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)অতিরিক্ত অ্যান্টি-ফাইব্রোটিক প্রভাব থাকতে পারে যা TGF- সংকেত থেকে স্বাধীন। প্রকৃতপক্ষে, আমরা আগে দেখিয়েছি যে কার্ডিয়াক ফাইব্রোব্লাস্টে, TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি), একটি PDI হিসাবে, ECM প্রোটিন (17) ভাঁজ এবং উত্পাদন সহজতর করে ফাইব্রোজেনেসিস প্রচার করে। এটাও সম্ভব যে Txndc5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)মুছে ফেলার ফলে TGF- রিসেপ্টর যেমন PDGF, CCN2, হেজহগ, এবং HIF-1 সিগন্যালিং (57) থেকে মুক্ত ফাইব্রোজেনিক সিগন্যাল-ইং পাথওয়ের অতিরিক্ত বাধা হতে পারে, যার ফলে কিডনিতে এর অ্যান্টিফাইব্রোটিক প্রভাবগুলিকে শক্তিশালী করে। এই অনুমানগুলি সরাসরি পরীক্ষা করার জন্য আরও পরীক্ষা-নিরীক্ষার প্রয়োজন হবে।

উপসংহারে, বর্তমান গবেষণায় রেনাল ফাইব্রোব্লাস্ট-সমৃদ্ধ ইআর প্রোটিন TXNDC5 এর একটি অপরিহার্য এবং পূর্বে অচেনা ভূমিকা প্রকাশ করেছে। (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)এর প্যাথোজেনেসিস মধ্যেরেনালফাইব্রোসিস. পরীক্ষামূলক প্রমাণ পরামর্শ দেয় যে TXNDC5 (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)প্রচার করেরেনালফাইব্রোসিসরেনাল ফাইব্রোব্লাস্টে TGFBR1 এর ভাঁজ এবং স্থায়িত্ব বৃদ্ধি করে TGF- সংকেত ক্রিয়াকলাপ বৃদ্ধি করে, যার ফলে অত্যধিক মায়োফাইব্রোব্লাস্ট ট্রান্সডিফারেনটিয়েশন, প্রসারণ এবং ECM উত্পাদন হয়। Txndc5 এর টার্গেটেড মুছে ফেলা (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)রেনাল ফাইব্রোব্লাস্টে পোস্টইনজুরির বিকাশ এবং অগ্রগতি থেকে রক্ষা করেরেনালফাইব্রোসিস. এই ফলাফলগুলি TXNDC5 লক্ষ্য করার পরামর্শ দেয় (থিওরেডক্সিন ডোমেন যার মধ্যে ৫টি)চিকিত্সা বা প্রতিরোধ করার জন্য একটি অভিনব এবং শক্তিশালী পদ্ধতি হতে পারেরেনাল ফাইব্রোসিসএবং CKD।

রেফারেন্স

1. লিউ ওয়াই।রেনালফাইব্রোসিস: প্যাথোজেনেসিস এবং থেরাপিউটিকসের নতুন অন্তর্দৃষ্টি। কিডনিইন্ট। 2006;69(2):213-217।

2. চো এমএইচ।রেনালফাইব্রোসিসকোরিয়ানজেপিডিয়াটার। 2010;53(7):735-740।

3.মেং এক্সএম, এট আল.টিজিএফ-বি: মাস্টার রেগুলেটরফাইব্রোসিস.Nat Rev Nephrol.2016;12(6):325-338। 4.Liu BC, etal.Renaltubule injury: a driving force toward chronic kidney disease.Kidney Int 2018;93(3):568-579।

5. ম্যাকোনি ডি, এট আল। মূল ফাইব্রোজেনিক মধ্যস্থতাকারী: পুরানো খেলোয়াড়। রেনিন-এনজিওটেনসিন সিস্টেম। কিডনি ইন্টি সাপ্ল (2011)।2014;4(1):58-64।

6. ইয়াং এল, এট আল। G2/M মধ্যস্থতায় এপিথেলিয়াল সেলসাইড গ্রেফতারকিডনিফাইব্রোসিসআঘাতের পরে।NatMed. 2010;16(5):535-543।

7. Kendall RT,Feghali-Bostwick CA.Fibroblasts ইনফাইব্রোসিস: অভিনব ভূমিকা এবং মধ্যস্থতাকারী। ফ্রন্ট ফার্মাকোল.2014;5:123।

8. স্ট্রুটজ এফ, জেইসবেন এম. রেনাল ফাইব্রোব্লাস্ট এবং দীর্ঘস্থায়ী কিডনি রোগে মায়োফাইব্রোব্লাস্ট। জেএমএসক নেফ্রোল.2006;17(11):2992-2998।

9. থানিদকাল ভিজে। বার্ধক্য, বিরোধী প্লিওট্রপি, এবং ফাইব্রোটিক রোগ। 2010;42(9):1398-1400।

10. LeBleu VS, et al. এর মধ্যে মায়োফাইব্রোব্লাস্টের উৎপত্তি এবং কার্যকারিতাকিডনিফাইব্রোসিস. ন্যাট মেড। 2013;19(8):1047-1053।