সেরিন মডিফিকেশন-ভিত্তিক কিডনি-লক্ষ্যযুক্ত ড্রাগ ডেলিভারি সিস্টেমের বিকাশ Ⅱ

3. সেরিন পরিবর্তন ব্যবহার করে কিডনি টার্গেটিং টাইপ

ওষুধের বাহকগুলির বিকাশ 3-1। সেরিন-সংশোধিত ওষুধের বাহক এবং তাদের ফার্মাকোকিনেটিক্সের সংশ্লেষণ পূর্ববর্তী অধ্যায়ে উল্লেখ করা হয়েছে, এই বিষয়ে বেশ কয়েকটি প্রতিবেদন রয়েছে।কিডনি-টার্গেটিং ডিডিএস, কিন্তু তারা সাধারণত রাসায়নিকভাবে পরিবর্তিত পলিমার বা পার্টিকুলেট ড্রাগ জড়িত। লিভার এবং প্লীহাতে উপস্থিত রেটিকুলোএন্ডোথেলিয়াল সিস্টেম (আরইএস) দ্বারা বাহককে বিদেশী সংস্থা হিসাবে স্বীকৃত করা হয় এবং সেই অঙ্গগুলিতে সহজেই পুনরুদ্ধার করা হয়। ওষুধের বাহকদের বিকাশ যা দক্ষতার সাথে হস্তান্তর করেকিডনিকঠিন, এবং বিকাশের কয়েকটি সফল ঘটনা ঘটেছেকিডনি-টার্গেটিং ডিডিএসচমৎকার কার্যকারিতা এবং নিরাপত্তা সহ।

CKD চিকিৎসার জন্য Cistanche পেতে এখানে ক্লিক করুন

এই পরিস্থিতিতে, লেখকরা সম্প্রতি সার্-সংশোধিত PAMAM (Ser-PAMAM) তৈরি করেছেন যাতে সেরিন (Ser), এক ধরনের অ্যামিনো অ্যাসিড, পলিমিডোমাইন (PAMAM) ডেনড্রাইমার (G3), যা একটি ন্যানোড্রাগ বাহক।

আমরা দেখেছি যে ড্রাগটি বেছে বেছে এবং অত্যন্ত দক্ষতার সাথে শিরায় প্রশাসনের পরে ইঁদুরের কিডনিতে জমা হয়। 12) চিত্র 1A ডেনড্রাইমারের গঠন দেখায়। ডেনড্রাইমার হল গোলাকার অণু যার একটি শাখাযুক্ত কাঠামো এবং আণবিক কেন্দ্র থেকে একটি প্রতিসম কাঠামো রয়েছে। একটি ডেনড্রাইমার তিনটি উপাদান নিয়ে গঠিত, ``কোর'', ``অভ্যন্তরীণ'' এবং ``সারফেস'' এবং ডেনড্রাইমারের আণবিক বৈশিষ্ট্য প্রতিটি উপাদানের উপাদান এবং প্রজন্ম (G) দ্বারা নির্ধারিত হয়। ডেনড্রাইমারদের নিম্নলিখিত সুবিধা রয়েছে: 1) আণবিক আকার সঠিকভাবে নিয়ন্ত্রণ করা যায়, 2) তাদের কোন আণবিক ওজন বিতরণ নেই এবং তারা অত্যন্ত অভিন্ন, এবং 3) পৃষ্ঠে অনেক প্রতিক্রিয়াশীল সাইট রয়েছে, যা তাদের রাসায়নিকভাবে পরিবর্তন করা সহজ করে তোলে। অতএব, এটি একটি ওষুধের বাহক হিসাবে ব্যবহার করা হবে বলে আশা করা হচ্ছে। 13) অন্যদিকে, যেহেতু Ser হল জীবন্ত প্রাণী থেকে প্রাপ্ত একটি উপাদান এবং এর ভৌত বৈশিষ্ট্যগুলি সুপরিচিত, এটি নিরাপত্তা এবং সংশ্লেষণের সহজতার দিক থেকে প্রচলিত কিডনি-লক্ষ্যকারী উপাদানগুলির থেকে উচ্চতর বলে বিবেচিত হয়।

যেমন চিত্র 1B-তে দেখানো হয়েছে, 111In লেবেলিং Ser-PAMAM-এ প্রয়োগ করা হয়েছে, যেখানে Ser এবং PAMAM 1-[Bis(dimethylamino)methylene]{{4}H-enzotriazolium 3-অক্সাইড হেক্সাফ্লুরোফসফেট ব্যবহার করে বন্ধন করা হয়েছে (HBTU)/{{7}Hydroxybenzotriazole (HOBt)। যখন ইঁদুরকে শিরায় দেওয়া হয়, তখন Ser-PAMAM-এর 81.7% ডোজ দ্রুত কিডনিতে স্থানান্তরিত হয় (চিত্র 2D)। 12) অধিকন্তু, কিডনিতে Ser PAMAM-এর নির্বাচনী বন্টনটি 111In লেবেলিং ব্যবহার করে কাছাকাছি-ইনফ্রারেড ফ্লুরোসেন্ট লেবেলিং এবং SPECT/CT চিত্রগুলি ব্যবহার করে IVIS চিত্রগুলিতেও পরিলক্ষিত হয়েছিল।

চিত্র 1. সেরিন-সংশোধন ব্যবহার করে কিডনি-লক্ষ্যযুক্ত ওষুধের বাহকের বিকাশ(ক) ডেনড্রাইমারের গঠন। (B) Ser-PAMAM ডেনড্রাইমারের সংশ্লেষণ। থেকে অনুমতি নিয়ে পুনরুত্পাদনProc. Natl. আকদ। বিজ্ঞান আমেরিকা, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(চিত্র 3)। 12) অন্যদিকে, Thr PAMAM, যার মধ্যে L-threonine (Thr), যা একটি অ্যামিনো অ্যাসিড যার পাশের চেইনে একটি হাইড্রোক্সিল গ্রুপ রয়েছে এবং একটি অ্যালকোহলযুক্ত হাইড্রক্সিল গ্রুপ রয়েছে, Ser এর মতো PAMAM-এর সাথে আবদ্ধ হয়েছে, বেছে বেছে স্থানান্তর করা হয়েছিল। কিডনিতে; এর মাইগ্রেশন হার ছিল 34.9%, যা Ser-PAMAM এর চেয়ে কম ছিল। উপরন্তু, Tyr PAMAM, যার মধ্যে PAMAM L-tyrosine (Tyr) এর সাথে আবদ্ধ, যার একটি ফেনোলিক হাইড্রোক্সিল গ্রুপ রয়েছে, যা অপরিবর্তিত PAMAM-এর মতোই লিভার এবং কিডনিতে জমা হয়, যার ফলে কিডনির নির্বাচন কম হয়। (চিত্র 2A-C)। 12) যেহেতু Ser-PAMAM উচ্চ রেনাল লোকালাইজেশন এবং সিলেক্টিভিটি দেখিয়েছে, তাই Ser একটি প্রতিশ্রুতিশীল বলে বিবেচিত হয়েছিলকিডনি টার্গেটিং উপাদান.

এরপরে, লেখকরা ফ্লুরোসেসিন আইসোথিওসায়ানেট (FITC)-লেবেলযুক্ত পণ্য ব্যবহার করে Ser-PAMAM-এর অভ্যন্তরীণ বিতরণের তদন্ত করেছিলেন। FITC-লেবেলযুক্ত Ser-PAMAM ইঁদুরকে শিরায় দেওয়া হয়েছিল, এবং কিডনি টিস্যু বিভাগের চিত্রগুলি একটি ফ্লুরোসেন্স মাইক্রোস্কোপের নীচে পর্যবেক্ষণ করা হয়েছিল। FITC থেকে প্রাপ্ত শক্তিশালী ফ্লুরোসেন্স রেনাল টিউবুলস থেকে পরিলক্ষিত হয়েছিল। যেহেতু প্রক্সিমাল রেনাল টিউবুল হল রেনাল সেল কার্সিনোমা এবং দীর্ঘস্থায়ী রেনাল ব্যর্থতার সূত্রপাতের স্থান, তাই মনে করা হয় যে Ser-PAMAM একটি অন্তঃস্থ বন্টন প্রদর্শন করেছে যা রেনাল রোগের চিকিত্সার জন্য সুবিধাজনক ছিল। তদ্ব্যতীত, এলএলসি-পিকে 1 কোষ (পোরসিন থেকে প্রাপ্ত প্রক্সিমাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল সেল লাইন) ব্যবহার করে বিভিন্ন ইনহিবিটারের উপস্থিতিতে Ser-PAMAM-এর অন্তঃকোষীয় গ্রহণের মূল্যায়ন করে, আমরা কিডনিতে Ser-PAMAM গ্রহণের প্রক্রিয়াটি তদন্ত করেছি। এছাড়াও প্রকাশ করেছে যে ম্যাক্রোপিনোসাইটোসিস এবং ক্যাভিওলা-নির্ভর এন্ডোসাইটোসিস জড়িত। এছাড়াও, কোন উল্লেখযোগ্যকিডনি ক্ষতি5 দিন একটানা প্রশাসনের পর পর্যবেক্ষণ করা হয়. 12)।

চিত্র 3।ভিভোতেএবংপ্রাক্তন ভিভোইনফ্রারেড ফ্লুরোসেন্স ডাই-লেবেলযুক্ত কাছাকাছি ইমেজিংL-সেরিন [Ser-PAMAM (G3)] ডেনড্রাইমার এবং PAMAM (G4) 60 মিনিট পর ইঁদুরের লেজের শিরায় ইন্ট্রাভেনাস ইনজেকশনফ্লুরোসেন্সের তীব্রতা (A) পুরো ইঁদুর এবং (B) টিস্যুতে পরিলক্ষিত হয়েছিল। (C) একক ফোটন নির্গমন গণনাকৃত টমোগ্রাফি/কম্পিউটেড টমোগ্রাফি (SPECT/CT) এর ইমেজিং111ইন-লেবেলযুক্ত Ser-PAMAM (G3) ইঁদুরের লেজের শিরায় শিরায় ইনজেকশন দেওয়ার 180 মিনিট পরে। থেকে অনুমতি নিয়ে পুনরুত্পাদনProc. Natl. আকদ। বিজ্ঞান আমেরিকা, 115(41), 10511–10516 (2018)। (রঙের চিত্র অনলাইন সংস্করণে অ্যাক্সেস করা যেতে পারে)।

Ser-PAMAM ব্যবহার করে ওষুধ সরবরাহের একটি উদাহরণ হিসেবে, লেখক ক্যাপ্টোপ্রিল (CAP), একটি এনজিওটেনসিন রূপান্তরকারী এনজাইম (ACE) ইনহিবিটর, এবং কিডনিতে ACE নিরোধক প্রভাবের রেনাল টার্গেটিংও প্রদর্শন করেছেন। . 12) অর্থাৎ, যখন আমরা Ser-PAMAM-CAP তৈরি করি যেখানে CAP একটি লিঙ্কারের মাধ্যমে Ser-PAMAM-এর অ্যামিনো টার্মিনালে সংযুক্ত ছিল এবং ইঁদুরের মধ্যে CAP-এর ফার্মাকোকিনেটিক্স মূল্যায়ন করেছিলাম, আমরা দেখতে পেয়েছি যে Ser- রেনাল CAP ঘনত্ব উল্লেখযোগ্যভাবে বেশি ছিল। PAMAM-CAP প্রশাসনের পরে, নির্দেশ করে যে CAP দক্ষতার সাথে স্থানান্তরিত হয়েছেSer-PAMAM ব্যবহার করে কিডনি (চিত্র 4A)।12) তদ্ব্যতীত, চিত্র 4B-তে রেনাল ACE নিরোধক প্রভাবের পরীক্ষায়, Ser-PAMAM-CAP-এর প্রশাসনের পরে রেনাল ACE নিরোধক প্রভাব শুধুমাত্র CAP-এর প্রশাসনের কারণে সৃষ্ট হওয়ার চেয়ে বেশি স্থায়ী ছিল; CAP এর কিডনি টার্গেটিং এর উপযোগিতা প্রদর্শিত হয়েছিল। 12)

3-2। সেরিন-সংশোধিত ওষুধের বাহক ব্যবহার করে অ্যান্টিঅক্সিডেন্টের রেনাল লক্ষ্যবস্তু দ্বারা রেনাল ইস্কিমিয়া-রিপারফিউশন আঘাতের দমন উপরন্তু, লেখকরা এও প্রমাণ করেছেন যে Ser-PAMAM ব্যবহার করে, অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট সিস্টাইন (Cys) কিডনিকে লক্ষ্য করে এবং রেনাল ইস্কেমিয়া-রিপারফিউশন ইনজ্যুর দমন করে। 14) ইস্কেমিয়া-রিপারফিউশনের সময়, প্রচুর পরিমাণে সক্রিয় অক্সিজেন উত্পাদিত হয়, যা টিস্যুর ক্ষতি করে। অতএব, ইসকেমিয়া-রিপারফিউশনের সময় কিডনিতে সক্রিয় অক্সিজেন মেশানো অ্যান্টিঅক্সিডেন্টগুলিকে দক্ষতার সাথে সরবরাহ করে কিডনির ক্ষতি প্রতিরোধ করা সম্ভব। এটি দমন করা হবে বলে আশা করা হচ্ছে। 15) দক্ষতার সাথে কিডনিতে Cys সরবরাহ করার জন্য, লেখকরা একটি কিডনি-টার্গেটিং Cys (Ser-PAMAM) তৈরি করেছিলেন যেখানে PAMAM-এর টার্মিনাল অ্যামিনো গ্রুপের সাথে আবদ্ধ Ser-এর 32টি অণুর অংশ Cys দিয়ে প্রতিস্থাপিত হয়েছিল। -সিএস) সংশ্লেষিত হয়েছিল এবং এর রেনাল পরিবহনযোগ্যতা এবং কিডনিতে অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট ক্ষমতা মূল্যায়ন করা হয়েছিল। ফলাফলগুলি দেখায় যে 111In-Ser PAMAM-Cys নির্বাচনীভাবে Ser-PAMAM-এর মতো কিডনিতে স্থানান্তরিত হয়েছিল ইঁদুরের শিরায় প্রশাসনের পরে, এবং এমনকি যদি Ser পরিবর্তনের অংশ অন্য অ্যামিনো অ্যাসিড দিয়ে প্রতিস্থাপিত হয়, 111In-Ser PAMAM-Cys অক্ষত ছিল। এটা পরিষ্কার হয়ে গেল যে কিডনিকে লক্ষ্য করার জন্য শরীরের ক্ষমতা বজায় রাখা হয়েছিল। মাউস কিডনি

ইস্কেমিয়া-রিপারফিউশন ইনজুরি মডেল মাউস ব্যবহার করে গবেষণায়, প্লাজমা ক্রিয়েটিনিন এবং ইউরিয়া নাইট্রোজেনের ঘনত্ব বৃদ্ধি পায়, যা এর সূচককিডনি ক্ষতি, Ser-PAMAM-Cys প্রশাসন দ্বারা উল্লেখযোগ্যভাবে দমন করা যেতে পারে। উপরন্তু, একই গবেষণায়, আমরা ভাস্কুলার সেল অ্যাডেসন অণু-1 (ICAM-1) এবং আন্তঃকোষীয় আনুগত্য অণু কিউল-1 (VCAM-1), এর মতো আনুগত্যের কারণগুলি তদন্ত করেছি যা নিউট্রোফিল অ্যাক্টিভেশনের সাথে জড়িত এবং টিউবুল ক্ষতির সূচক। নিউট্রোফিল জেলটিনেস-সম্পর্কিত লিপোক্যালিন

(NGAL) অভিব্যক্তি Ser-PAMAM-Cys প্রশাসন দ্বারা দমন করা হয়েছিল। 14)

3-3। একটি শারীরবৃত্তীয়ভাবে সক্রিয় বায়বীয় অণু, নাইট্রিক অক্সাইডের রেনাল লক্ষ্যবস্তু দ্বারা রেনাল ইস্কিমিয়া-রিপারফিউশন আঘাতের দমন। অন্যদিকে, নাইট্রিক অক্সাইড (NO) হল একটি শারীরবৃত্তীয়সক্রিয় গ্যাসীয় অণুভিভোতে উত্পাদিত একটি ভাসোডিলেটর

এটি বায়োপ্রোটেক্টিভ প্রভাব যেমন অ্যান্টিপ্লেলেটলেট জমাট বাঁধা এবং অ্যান্টি-ইনফ্ল্যামেটরি প্রভাব রয়েছে বলে জানা যায়। উচ্চ রক্তচাপ এবং ডায়াবেটিসের মতো জীবনধারা-সম্পর্কিত রোগ দেখা দিলে বা অঙ্গের ক্ষতি হলে শরীরে কোনো উৎপাদন কমে না এবং এটি রোগের অবস্থার অগ্রগতির সাথে সম্পর্কিত। অতএব, শরীরের বাইরে থেকে ওষুধ হিসাবে NO পরিচালনা করা এই রোগ এবং ব্যাধিগুলির জন্য একটি কার্যকর চিকিত্সা। এটি আইনে পরিণত হবে বলে আশা করা হচ্ছে। 16) এই পটভূমিতে, লেখক একটি কিডনি-টার্গেটিং পলিমারাইজড NO দাতা তৈরি করেছেন যাতে NO Ser-PAMAM-এর সাথে আবদ্ধ থাকে, কিডনিকে NO টার্গেট করে কিডনি রোগের দক্ষতার সাথে চিকিত্সা করার লক্ষ্যে, এবং এর শারীরিক বৈশিষ্ট্যগুলি তদন্ত করে। আমরা এর ফার্মাকোকিনেটিক্স এবং রেনাল ইস্কেমিয়া-রিপারফিউশন আঘাত দমনে এর উপযোগিতা মূল্যায়ন করছি। 17) অন্য কথায়, SNO-Ser-PAMAM হল একটি কিডনি-লক্ষ্যকারী ওষুধের বাহক যার S-nitrosothiol (SNO) আছে, যা Vivo-তে NO প্রকাশ করে, Ser PAMAM-এর টার্মিনাল অ্যামিনো গ্রুপের সাথে সংযুক্ত।

সংশ্লেষিত ছিল। SNO-Ser-PAMAM প্লাজমাতে ধীর NO রিলিজ প্রদর্শন করেছে এবং রক্ত ​​সঞ্চালনে তুলনামূলকভাবে স্থিতিশীল দেখানো হয়েছে। ইঁদুরের জন্য 111In-SNO Ser-PAMAM এর শিরায় প্রশাসনের পরে, 76% ডোজ দ্রুত কিডনিতে স্থানান্তরিত হয়েছিল। SPECT/CT ব্যবহার করে বডি ডিস্ট্রিবিউশনের ইমেজিং ইমেজগুলিও দেখায় যে SNO-Ser-PAMAM শুধুমাত্র কিডনিতে বিতরণ করা হয়েছিল, এটি প্রদর্শন করে যে SNO-Ser-PAMAM উচ্চতা প্রদর্শন করেকিডনি নির্বাচনীতা. রেনাল ইস্কেমিয়া-রিপারফিউশনের কারণে প্লাজমা ক্রিয়েটিনিনের ঘনত্বের বৃদ্ধি SNO-Ser-PAMAM এর প্রশাসন দ্বারা উল্লেখযোগ্যভাবে দমন করা হয়েছিল। উপরন্তু, কিডনি বিভাগের হিস্টোলজিকাল মূল্যায়ন দেখিয়েছে যে ইসকেমিয়া-রিপারফিউশন দ্বারা সৃষ্ট রেনাল টিস্যুর ক্ষতি SNO-Ser-PAMAM প্রশাসন দ্বারা দমন করা হয়েছিল। এটি বিবেচনা করা হয়েছিল যে রেনাল আঘাত দক্ষতার সাথে 17 দ্বারা দমন করা হয়েছিল)

4। উপসংহার

এই নিবন্ধে, আমরা এর উন্নয়ন প্রবণতা প্রবর্তনকিডনি-টার্গেটিং ডিডিএসএবং সেরিন পরিবর্তন ব্যবহার করে আমাদের কিছু কিডনি-টার্গেট করার কৌশল। লেখকের কিডনি টার্গেটিং প্রযুক্তি একটি অপেক্ষাকৃত সহজ পদ্ধতি যা জীবন্ত প্রাণী থেকে প্রাপ্ত একক ধরনের অ্যামিনো অ্যাসিডকে সংশোধন করে, তাই এই পদ্ধতিটি নিরাপত্তা, সরলতা এবং বহুমুখীতার দৃষ্টিকোণ থেকে ডিডিএস প্রযুক্তিকে লক্ষ্য করে একটি আকর্ষণীয় কিডনি। এটি এমনটি বলে মনে করা হয়, এবং আশা করা হচ্ছে যে এটি ভবিষ্যতে চিকিৎসা সেবায় প্রয়োগ করা হবে।

তথ্যসূত্র

1) হাশিদা এম.,অ্যাড. ড্রাগ ডেলিভ। রেভ, 157, 71–82 (2020). 

2) ভার্গাসন এএম, আনসেলমো এসি, মিত্রগোত্রী এস.,নাট। বায়োমেড। ইঞ্জি., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Kidney Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) ফ্রানসেন ইজে, ভ্যান আমস্টারডাম আরজি, ভিসার জে., মুলেনার এফ., ডি জিউ ডি., মেইজার ডিকে,ফার্ম। Res., 8, 1223–1230 (1991). 

5) ইয়ামাসাকি ওয়াই।, হিজাজুমি জে।, ইয়ামাওকা কে।, তাকাকুরা ওয়াই।,ইউরো. জে ফার্ম। বিজ্ঞান, 18, 305–312 (2003). 

6) ইয়ামাসাকি ওয়াই।, সুমিমোতো কে।, নিশিকাওয়া এম।, ইয়ামা শিতা এফ।, ইয়ামাওকা কে।, হাশিদা এম।, তাকাকুরা ওয়াই।,জে ফার্মাকল। মেয়াদ। সেখানে।, 301, 467–477 (2002). 

7) কামাদা এইচ., সুতসুমি ওয়াই।, সাতো-কামাদা কে।, ইয়ামা মোটো ওয়াই।, ইয়োশিওকা ওয়াই।, ওকামোটো টি।, নাকাগাওয়া এস।, নাগাটা এস।, মায়ুমি টি।,নাট। বায়োটেকনোল।, 21, 399–404 (2003)। 8) উইলিয়ামস আরএম, শাহ জে., এনজি বিডি, মিন্টন ডিআর, গুদাস এলজে, পার্ক সিওয়াই, হেলার ডিএ,ন্যানো লেট।, 15, 2358–2364 (2015). 

9) ডেং এক্স., জেং টি., লি জে., হুয়াং সি., ইউ এম., ওয়াং এক্স., ট্যান এল., ঝাং এম., লি এ., হু জে.,বায়োমেটার। বিজ্ঞান, 7, 5312–5323 (2019). 

10) গাও এস., হেইন এস., দাগনেস-হ্যানসেন এফ., ওয়েয়ার কে., ইয়াং সি., নিলসেন আর., ক্রিস্টেনসেন ইআই, ফেন্টন আরএ, কেজেমস জে.,থেরানোস্টিকস, 4, 1039–1051 (2014).

সহায়ক পরিষেবা:

ইমেল:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/টেল:+86 15292862950

দোকান:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop