তীব্র কিডনি আঘাত এবং অন্ত্রের ডিসবায়োসিস: প্যাথোফিজিওলজি এবং চিকিত্সার উপর একটি বর্ণনামূলক পর্যালোচনা ফোকাস Ⅱ

2. প্যাথোফিজিওলজি

অন্ত্র-কিডনি অক্ষ শব্দটি গত কয়েক বছরে দুটি অঙ্গ সিস্টেমের মধ্যে আকর্ষণীয় মিথস্ক্রিয়ার কারণে অনেক মনোযোগ আকর্ষণ করেছে। চিত্র 1 এ দেখানো হয়েছে, AKI সেট বন্ধ করে দেয়ইমিউন প্রতিক্রিয়াসক্রিয় করে এপিথেলিয়াল ব্যাঘাত ঘটায়ম্যাক্রোফেজএবংনিউট্রোফিলসহজাত অনাক্রম্যতা এবং টি হেল্পার টাইপ 17 (Th17) কোষ থেকেঅভিযোজিত অনাক্রম্যতা. এই প্রক্রিয়াগুলির ফলে একটি ফুটো অন্ত্রে পরিণত হয় যা ফলস্বরূপ ডিসবায়োসিস সৃষ্টি করে। গবেষণায় তা প্রমাণিত হয়েছেAKI এর কারণ24 ঘন্টার মধ্যে অন্ত্রের ডিসবায়োসিস [18]। বিপরীতভাবে, অন্ত্রের ডিসবায়োসিস এছাড়াও বিভিন্ন রাসায়নিকের ভারসাম্যহীনতা সৃষ্টি করে, বিশেষ করেইউরেমিক টক্সিন, এবংএসসিএফএ, শেষ পর্যন্ত প্রতিরোধ ক্ষমতা পরিবর্তন এবংহরমোনাল হোমিওস্টেসিসএবং একটি ডি নভো বা খারাপ হয়ে যাওয়া AKI সৃষ্টি করে (চিত্র 1)।

কিডনি রোগের জন্য ভেষজ গঠন

2.1। AKI অন্ত্রের ডিসবায়োসিসকে প্ররোচিত করে

AKI যখন অন্ত্রের কর্মহীনতার কারণ হয় তখন সহজাত ইমিউন এবং অ্যাডাপটিভ ইমিউন সিস্টেম উভয়ই এই প্রক্রিয়ায় প্রধান ভূমিকা পালন করে। সহজাত অনাক্রম্য প্রতিক্রিয়া সহ, ম্যাক্রোফেজ এবং নিউট্রোফিলগুলি প্রধান খেলোয়াড়। মুরিন মডেলের উপর ভিত্তি করে একটি পর্যবেক্ষণে, সাধারণ কিডনি টিস্যুতে থাকা ম্যাক্রোফেজগুলি Ly6Chigh মনোসাইট সঞ্চালন থেকে উদ্ভূত হয়। তারা Ly6C অভিব্যক্তিকে নিয়ন্ত্রণ করে, CX3CR1 রিসেপ্টরকে স্বাভাবিক অবস্থায় আপগ্রীগুল করে এবং CX3CR1high, CCR2− এবং Ly6Clow ম্যাক্রোফেজ তৈরি করে [19]। এই Ly6Clow ম্যাক্রোফেজ এবং এন্ডোথেলিয়াল কোষগুলির মধ্যে মিথস্ক্রিয়া অন্তঃকোষীয় আনুগত্য অণু 1 এর অভিব্যক্তিকে টেম্পার করে, যার ফলে ইস্কেমিক রেনাল ইনজুরিতে নিউট্রোফিল অনুপ্রবেশ এবং প্রদাহ প্রতিরোধ করে [20]। অধিকন্তু, ইয়াং এট আল। IRI-এর পরে বর্ধিত Ly6Clow ম্যাক্রোফেজগুলি প্রদর্শন করে এবং ক্রমবর্ধমান নাইট্রিক অক্সাইড সিন্থেসের মাত্রা এবং ক্ষয়প্রাপ্ত আর্গিনেস এক্সপ্রেশন দ্বারা এই কোষগুলিকে M1-এর মতো প্রোইনফ্ল্যামেটরি ম্যাক্রোফেজ হিসাবে চিহ্নিত করে [17]। যাইহোক, এই অণুগুলি ভিন্নভাবে প্রকাশ করবে এবং ম্যাক্রোফেজগুলি Cx3CR1low, CCR2+, এবং Ly6Chigh কোষে পরিণত হবে এবং একটি প্রদাহজনক অবস্থায় তাদের প্রতিরক্ষামূলক ভূমিকা হারাবে [20]। ঘটনাটি অন্ত্রের ডিসবায়োসিসের ক্ষেত্রেও ঘটে। অন্ত্রের মাইক্রোবায়োটার হ্রাস উল্লেখযোগ্যভাবে রেনাল রেসিডেন্ট ম্যাক্রোফেজ এবং অস্থি মজ্জা মনোসাইটগুলিতে CX3CR1 এবং CCR2 এর অভিব্যক্তিকে সংকুচিত করে [২১]।

অন্যদিকে, নিউট্রোফিল টোল-লাইক রিসেপ্টর (টিএলআর) এবং নড লাইক রিসেপ্টর (এনএলআর) নির্ভর পথের মাধ্যমে কাজ করে। টিএলআর এবং এনএলআরগুলি অ্যান্টিজেনকে চিনতে পারে এবং নিউট্রোফিলগুলিকে সক্রিয় করে যখন আমাদের দেহ প্যাথোজেন-সম্পর্কিত আণবিক প্যাটার্ন (PAMPs) এবং ক্ষতি-সম্পর্কিত আণবিক প্যাটার্ন (DAMPs) এর সংস্পর্শে আসে। এই সক্রিয় নিউট্রোফিলগুলি প্রোটিস, প্রতিক্রিয়াশীল অক্সিজেন প্রজাতি (ROS) এবং বেশ কয়েকটি লাইটিক এনজাইম নিঃসরণ করবে যা সরাসরি এপিথেলিয়াল গঠন, প্রধানত এপিকাল টাইট জংশন এবং জাংশনাল অ্যাডেসন অণু (JAM) ভেঙে দেয়। সক্রিয় নিউট্রোফিল থেকে প্রকাশিত সাইটোকাইনগুলিও JAM [22] এর অভিব্যক্তি পরিবর্তন করে হাইপার-ব্যপ্তিযোগ্যতা সৃষ্টি করে। এছাড়াও, সাইটোকাইনস-প্ররোচিত অ্যাক্টিভেটেড মায়োসিন লাইট চেইন কিনেস (MLCK) মায়োসিন লাইট চেইনকে ফসফরিলেট করে যার ফলে সংকোচন হয় এবং টাইট অ্যাপিক্যাল জংশনে আরও খোলা হয় [২৩]।

যদিও স্পষ্টভাবে বোঝা যায় না, AKI এবং অন্ত্রের ডিসবায়োসিসের মধ্যে অভিযোজিত প্রতিরোধী প্রতিক্রিয়া সম্পর্কে বেশ কয়েকটি প্রক্রিয়া ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত। সাইটোকাইন ইন্টারলিউকিন (IL)-17A হল অভিযোজিত প্রতিরোধী প্রতিক্রিয়ার একটি স্বতন্ত্র রুট। IL-17একটি প্রধানত প্যানেথ কোষের অবক্ষয় থেকে আসে এবং AKI [24] এর পরে কিডনি, অন্ত্র এবং লিভারের আঘাতের মধ্যস্থতা করার জন্য অপরিহার্য। আরেকটি রুট Th17 কোষের মাধ্যমে। অপরিবর্তিত ইন্টারফেরন-গামা (IFN- )1CD41cell শতাংশ সহ IL17A1CD41 কোষের উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি প্রস্তাব করে যে অন্ত্রের Th17 পথের সক্রিয়করণ কিডনি ইস্কেমিয়া/রিপারফিউশন ইনজুরি (আইআরআই) [১৭] দ্বারা প্ররোচিত হয়। একটি সাম্প্রতিক গবেষণা টি কোষ ট্র্যাক করতে অন্ত্রের কোষের ফটোকনভারশনের মাধ্যমে কিডনি প্রদাহ প্রক্রিয়ায় Th17 এর ভূমিকাকে সমর্থন করে। Th17 কোষ, মূলত অন্ত্রে প্রচুর পরিমাণে, অ্যান্টিনিউট্রোফিল সাইটোপ্লাজম্যাটিক অ্যান্টিবডি (ANCA)-এর সাথে যুক্ত গ্লোমেরুলোনফ্রাইটিসে কিডনিতে স্থানান্তরিত হয় [25]।

অনাক্রম্য প্রতিক্রিয়া ছাড়াও, ত্রুটিপূর্ণ বিপাকও সরাসরি স্বাভাবিক অন্ত্রের কাঠামোর ক্ষতি করে। AKI থেকে জল এবং বিপাকীয় বর্জ্যের (বিশেষ করে ইউরিয়া) অপর্যাপ্ত পরিস্কার অন্ত্রের ডিসবায়োসিসের জন্য একটি অপরাধী [26]। গবেষণায় দেখা গেছে যে আক্রমনাত্মক হাইড্রেশন চিকিত্সার সাথে আহত কিডনিগুলি অন্ত্রের প্রাচীরের শোথকে আরও খারাপ করতে পারে এবং এপিথেলিয়াল টাইট সংযোগ যন্ত্রকে ধ্বংস করতে পারে [২৭]। তদ্ব্যতীত, প্রতিবন্ধী রেনাল ফাংশনের কারণে ধরে রাখা ইউরিয়া অ্যামোনিয়াতে বিপাকিত হবে এবং আরও অ্যামোনিয়াম হাইড্রক্সাইডে রূপান্তরিত হবে, যা এপিথেলিয়াল ফাঁকগুলি সেতু করে এমন টাইট জংশন প্রোটিনগুলিকে ব্যাহত করে [27,28]।

সামগ্রিকভাবে বলতে গেলে, AKI সহজাত এবং অভিযোজিত অনাক্রম্যতা এবং বিপাককে অনেক পথের দ্বারা বিরক্ত করে এবং পরবর্তীকালে অন্ত্রের এপিথেলিয়াল গঠনকে ক্ষতিগ্রস্ত করে। একবার এই এপিথেলিয়াল গঠনটি ব্যাহত হলে, অন্ত্রটি "লিকিয়ার" হয়ে যায় এবং ব্যাকটেরিয়া, প্রদাহজনক এজেন্ট এবং টক্সিন ট্রান্সলোকেশনকে বাড়িয়ে তোলে, যার ফলে ডিসবায়োসিস হয়।

2.2। Dysbiosis অতিরঞ্জিত AKI

2.2.1। অন্ত্র থেকে প্রাপ্ত ইউরেমিক

টক্সিন ইউরেমিক টক্সিন ক্ষতিকারক জৈব রাসায়নিক প্রভাব সৃষ্টি করতে পারে এবং টিউবুলার কোষগুলিকে [২৯,৩০] ক্ষতিগ্রস্ত করে রেনাল ব্যর্থতা ত্বরান্বিত করতে পারে। বেশ কিছু অন্ত্র থেকে প্রাপ্ত ইউরেমিক টক্সিন, যেমন ইন্ডোক্সিল সালফেট (আইএস), পি-ক্রিসিল সালফেট (পিসিএস), ট্রাইমেথাইলামাইন-এন-অক্সাইড (টিএমএও), ইনডোল-3 অ্যাসিটিক অ্যাসিড, ফেনাইল্যাসিটাইলগ্লুটামিন ইত্যাদি সনাক্ত করা হয়েছে। আইএস এবং পিসিএস হল অ্যানেরোবিক অন্ত্রের ব্যাকটেরিয়া থেকে অ্যামিনো অ্যাসিডের প্রোটিন-আবদ্ধ, বিপাকীয় পণ্য। আইএস হল খাদ্যতালিকাগত ট্রিপটোফান বিপাকের পণ্য, যখন পিসিএস ফেনিল্যালানাইন এবং টাইরোসিন [৩১-৩৩] থেকে আসে। TMAO হল একটি ছোট জল-দ্রবণীয় অণু যা এল-কার্নিটাইন এবং ফসফ্যাটিডাইলকোলিনের মতো কোয়াটারনারি অ্যামাইন থেকে বিপাকিত হয়। TMAO এর ছোট, জল-দ্রবণীয় গুণাবলীর কারণে ডায়ালাইজযোগ্য [৩৪], কিন্তু প্রোটিনের সাথে উচ্চ আবদ্ধতার কারণে প্রচলিত হেমোডায়ালাইসিস দ্বারা IS এবং PCS দক্ষতার সাথে অপসারণ করা যায় না [35]। এই সমস্যাটি AKI-এর জন্য একটি অভিনব চিকিত্সা হিসাবে একটি ইউরেমিক টক্সিন শোষণকারী ধারণাকে অনুপ্রাণিত করে।

IS এবং PCS হল সু-আলোচিত টক্সিন যা কার্ডিওভাসকুলার ইভেন্ট এবং হেমোডায়ালাইসিস রোগীদের মৃত্যুর সাথে ঘনিষ্ঠভাবে জড়িত [36,37]। এই দুটি টক্সিন এবং AKI-এর মধ্যে সংযোগও সম্প্রতি আবিষ্কৃত হয়েছে। একটি সম্ভাব্য সমন্বিত সমীক্ষায় উল্লেখ করা হয়েছে যে হাসপাতালে-অর্জিত AKI রোগীদের মধ্যে সিরাম আইএসের মাত্রা উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে এবং এটি আরও খারাপ পূর্বাভাসের সাথে যুক্ত [38]। আরেকটি ক্লিনিকাল ট্রায়াল AKI-তে IS এবং PCS-এর মাত্রা বৃদ্ধি পেয়েছে, যা RIFLE শ্রেণীবিভাগের সাথে সম্পর্কযুক্ত [39]। TMAO হিসাবে, উন্নত TMAO স্তরগুলি আরও বড় কার্ডিওভাসকুলার প্রতিকূল ঘটনাগুলির সাথে সম্পর্কযুক্ত এবং CKD রোগীদের দীর্ঘমেয়াদী বেঁচে থাকার সাথে সম্পর্কযুক্ত [40-42], তবে AKI এবং TMAO স্তরের মধ্যে সঠিক সম্পর্ক এখনও সুপ্রতিষ্ঠিত প্রমাণের অভাব রয়েছে।

অন্ত্রে সরাসরি উত্পাদিত ইউরেমিক টক্সিন ছাড়াও, কিডনি রোগীদের জন্য ব্যবহৃত কিছু ওষুধও অন্ত্র-কিডনি অক্ষের ভূমিকা পালন করে এবং আরও মনোযোগের যোগ্য। একটি উদাহরণ হল মৌখিক আয়রন সম্পূরক যা ঘন ঘন রক্তশূন্য CKD রোগীদের চিকিত্সার জন্য ব্যবহৃত হয়।

ওরাল আয়রন অন্ত্রের মাইক্রোবিয়াল প্রোটিন গাঁজন বাড়ায়, কিডনির আঘাত থেকে স্বাধীন অন্ত্র থেকে প্রাপ্ত ইউরেমিক টক্সিনের মাত্রা বাড়ায় এবং অন্ত্রের আঁটসাঁট জংশনগুলিকে পরিবর্তন করে, যার ফলে অন্ত্রের ব্যাপ্তিযোগ্যতা বৃদ্ধি পায় এবং ব্যাকটেরিয়া স্থানান্তরকে সহজ করে তোলে [৪৩]। অধিকন্তু, মৌখিক আয়রন সম্পূরকটি অন্ত্রের ট্রানজিট সময়কেও দীর্ঘায়িত করে, ইউরেমিক টক্সিনের পরিমাণ বাড়ায়, যেমন ফেনল এবং ইনডোলস [44,45]।

2.2.2। শর্ট-চেইন ফ্যাটি অ্যাসিড

SCFAs হল উদ্বায়ী ফ্যাটি অ্যাসিড যা অন্ত্রের মাইক্রোবায়োটা দ্বারা কোলনে অপাচ্য খাবার থেকে উৎপন্ন হয়। এগুলি হল গাঁজন পণ্য যার মধ্যে সোজা এবং শাখা-প্রশাখাযুক্ত শৃঙ্খল গঠন রয়েছে যাতে ছয়টিরও কম কার্বন থাকে এবং বিভিন্ন জৈবিক ভূমিকা পালন করে। এসসিএফএ পরিবারে, প্রোপিওনেট, অ্যাসিটেট এবং বুটাইরেট হল সবচেয়ে পরিচিত যা অন্ত্র-কিডনি অক্ষে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে [৪৬]। এই SCFA গুলি হল নেফ্রোপ্রোটেক্টিভ যৌগ যা অন্ত্রের ডিসবায়োসিসের অধীনে অপর্যাপ্তভাবে তৈরি হতে পারে এবং পরবর্তীকালে AKI-এর অবনতি ঘটাতে পারে। প্রো পিনেট প্রধানত গ্লুকোনিওজেনেসিসে অংশ নেয়, যেখানে অ্যাসিটেট এবং বুটাইরেট প্রাথমিকভাবে লিপিড জৈব সংশ্লেষণে কাজ করে [৪৭]। শক্তি এবং বিপাকীয় প্রভাব ছাড়াও, বুটাইরেট অন্ত্রের গতিশীলতা প্রচার করে, প্রদাহ দমন করে এবং টিউমার কোষের অগ্রগতি [48-50] বাধা দিয়ে কোলোরেক্টাল ক্যান্সারের বিরুদ্ধে প্রতিরক্ষামূলক। একই সময়ে, প্রোপিওনেট এবং বুটাইরেট টি-নিয়ন্ত্রক কোষ (ট্রেগ) পার্থক্যকে প্ররোচিত করতে পারে, সম্ভবত হিস্টোন ডিসিটাইলেশন ইনহিবিশনের মাধ্যমে যা অন্ত্রের প্রদাহকে আরও মধ্যস্থতা করে [51-53]।

এই SCFA-এর ক্রিয়াগুলির স্বতন্ত্র পথগুলি বোঝা AKI এবং dysbiosis-এর মধ্যে জটিল সম্পর্কের উপর আলোকপাত করে এবং SCFA সম্পূরকগুলি সমন্বিত বিখ্যাত এবং অভিনব চিকিত্সার জন্য একটি কংক্রিট ভিত্তি প্রদান করে৷ এসসিএফএগুলি G প্রোটিন-কাপল্ড রিসেপ্টরগুলির (GPCRs) লিগ্যান্ড হিসাবে কাজ করে, GPR41, GPR43, এবং GPR109 কে কেন্দ্রীয় সক্রিয় রিসেপ্টর হিসাবে চিহ্নিত করে। SCFAs উপরে উল্লিখিত GPCR-এর অভিব্যক্তির মাধ্যমে Treg কোষ, নিউট্রোফিল, মনোসাইট এবং মাস্ট কোষের উপর সরাসরি প্রভাব ফেলতে পারে [54-56]। এই রিসেপ্টরগুলি কিডনি এবং ইমিউন কোষগুলিতে উপস্থিত থাকে। তারা আমাদের অঙ্গ এবং সিস্টেম জুড়ে ব্যাপকভাবে বিতরণ করে। উদাহরণস্বরূপ, অ্যাডিপোসাইটস, নিউরন এবং ভাস্কুলার কোষগুলি জিপিসিআর প্রদর্শন করে [57-59]। এই রিসেপ্টরগুলির বিস্তৃত গুণমান সমগ্র শরীরের ইমিউন হোমিওস্ট্যাসিসকে সংশোধন করার জন্য SCFA গুলিকে অপরিহার্য এবং শক্তিশালী করে তোলে।

ইমিউন সিস্টেমকে সংশোধন করার পাশাপাশি, এসসিএফএগুলিও হরমোন সিস্টেমে অংশগ্রহণ করে বলে মনে হয়, যেমন সেরোটোনিনকে আপগ্রেগুলেট করে [60]। একটি প্রাণী সমীক্ষায় দেখা গেছে যে GPR43 নকআউট ইঁদুরে কম SCFA-প্ররোচিত গ্লুকাগন-জাতীয় পেপটাইড-1 (GLP-1), পরামর্শ দেয় যে SCFAগুলি হরমোনাল সিস্টেমকে ঘনিষ্ঠভাবে নিয়ন্ত্রণ করতে পারে [61]। ঘ্রাণজনিত রিসেপ্টর 78 হল আরেকটি GPCR যা রেনাল জুক্সটাগ্লোমেরুলার যন্ত্রপাতিতে স্পষ্টভাবে প্রকাশ করা হয়। তারা অ্যাসিটেট এবং প্রোপিওনেটের প্রতিক্রিয়ায় রেনিন নিঃসরণকে সামঞ্জস্য করে তবে বাটিরেট নয়, রক্তচাপ এবং কিডনি ফাংশনকে উদ্দীপিত করে [২১,৬২]।

GPRs পাথওয়ে ছাড়াও, SCFAs, বিশেষ করে অ্যাসিটেট, হিস্টোন ডেসিটাইলেজ (HDAC) ইনহিবিটর হিসেবেও কাজ করে। HDAC নিষেধাজ্ঞার মাধ্যমে, SCFAs রোগ প্রতিরোধের পথ এবং অক্সিডেন্ট-অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট ভারসাম্যহীনতা সংশোধন করে। তারা এপিজেনোম নিয়ন্ত্রণ করে এবং ক্রোমাটিন পুনর্নির্মাণকে সংশোধন করে, যা ইমিউন-নিয়ন্ত্রক জিনের পরিবর্তিত প্রকাশ ঘটায় [63]। সবচেয়ে সুপরিচিত প্রভাব হল নিউক্লিয়ার ফ্যাক্টর কাপ্পা-লাইট-চেইন-এনহ্যান্সার অফ দ্য অ্যাক্টিভেটেড বি সেল (NF-KB) সিগন্যালিং পাথওয়ে। যাইহোক, প্রলিফেরেটর-অ্যাক্টিভেটেড রিসেপ্টর গামা (PPARr), IFN- , টিউমার প্রোটিন p53, এবং অ্যাক্টিভেটেড টি কোষের নিউক্লিয়ার ফ্যাক্টর (NFAT) এছাড়াও প্রক্রিয়ায় জড়িত এবং কিডনি [64,65] এ প্রদাহ-বিরোধী সুরক্ষা প্রদান করে। এছাড়াও, অ্যাসিটেট নিকোটিনামাইড অ্যাডেনাইন ডাইনিউক্লিওটাইড ফসফেট (NADPH) অক্সিডেস-2 (NOX-2)/ROS সংকেতকে টি কোষে HDAC কার্যকলাপকে হ্রাস করে এবং কাত অক্সিডেন্ট-অ্যান্টিঅক্সিডেন্ট স্কেল [66] রিসেট করার মাধ্যমে বাধা দেয়। আরেকটি SCFA, বুটিরেট, ক্লাউডিন-1 এর অভিব্যক্তি এবং জোনা অক্লুডেন-1 এবং অক্লুডিন [67] এর পুনর্বন্টন পরিবর্তন করতেও পাওয়া যায়। এই তিনটি অণু টাইট জংশন কম্পোজিশনের অপরিহার্য উপাদান। অতএব, এসসিএফএগুলি অন্ত্রের প্রাচীর বাধার অখণ্ডতাও সংরক্ষণ করে। জিপিসিআর, এইচডিএসি বা অন্যান্য অজানা রুটের মাধ্যমে, এসসিএফএগুলি কিডনির আঘাত এড়াতে গুরুত্বপূর্ণ ভূমিকা পালন করে।