F344 ইঁদুরে 2-(l-menthoxy) ইথানলের একটি 13-সপ্তাহের সাবক্রনিক টক্সিসিটি স্টাডি

ভূমিকা

2-(1-মেনথক্সি)ইথানল (CAS No. 38618-23-4) একটি স্বচ্ছ এবং বর্ণহীন তরল যার একটি বৈশিষ্ট্যযুক্ত গন্ধ এবং এটি একটি স্বাদের এজেন্ট হিসাবে ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়। যৌথ FAO/WHO বিশেষজ্ঞ কমিটি অন ফুড অ্যাডিটিভস (JECFA) মূল্যায়ন করেছে 2-(l-মিথক্সি) ইথানল একটি স্বাদের এজেন্ট হিসাবে, মেনথলের সাথে কাঠামোগতভাবে সম্পর্কিত পদার্থ হিসাবে শ্রেণীবদ্ধ1. ফ্লেভারিং এজেন্টের কাঠামোগত শ্রেণীর উপর ভিত্তি করে, 2-(l-মিথক্সি)ইথানল প্রথম শ্রেণিতে বরাদ্দ করা হয়েছিল। মার্কিন যুক্তরাষ্ট্র এবং ইউরোপে, গ্রহণের মাত্রা 2-(l-মিথক্সি)মানুষ দ্বারা ইথানল অনুমান করা হয়েছিল যথাক্রমে 12 ug/ব্যক্তি/দিন এবং 0.01 ug/ব্যক্তি/দিন, উভয়ই 1,800 ug/ব্যক্তি/দিনের ক্লাস I থ্রেশহোল্ডের নীচে। এই অনুমানের উপর ভিত্তি করে, এটি বিবেচনা করা হয় যে 2-(1-মেনথক্সি)ইথানল একটি স্বাদ এজেন্ট হিসাবে রুটিন ব্যবহারের সময় নিরাপত্তা উদ্বেগ উপস্থাপন করতে পারে না।

PHGS75% ECH 30% ACT 12%

As part of the risk assessment, it has been revealed that 2-(1-menthoxy)ethanol was not mutagenic in the Ames test, and the only in vivo study performed to date was an oral acute toxicity study in male and female rats (LD50: >2,000 মিগ্রা/কেজি শরীরের ওজন [BW])1. একটি স্বাদ এজেন্ট হিসাবে 2-(1-মেনথক্সি)ইথানলের ব্যবহার সত্ত্বেও, এই যৌগের পুনরাবৃত্তি-ডোজ বিষাক্ততার বিষয়ে সীমিত ডেটা উপলব্ধ। আমাদের পরীক্ষাগারটি ইঁদুর মডেল 2-7-এ প্রতিটি বিভাগের প্রতিনিধি স্বাদযুক্ত এজেন্ট সহ বেশ কয়েকটি খাদ্য সংযোজনের বিষাক্ততার তদন্ত করেছে। টক্সিকোলজিকাল প্রোফাইল স্পষ্ট করতে এবং একটি নো-অবজারভড-অ্যাডভার্স-ইফেক্ট লেভেল (NOAEL), আমরা 2-(1-মেনথক্সি) ইথানলের একটি 13-সপ্তাহের সাবক্রনিক টক্সিসিটি স্টাডি করেছি, যা ছিল মৌখিকভাবে গ্যাভেজ দ্বারা F344 ইঁদুরকে দেওয়া হয়।

উপকরণ এবং পদ্ধতিসমূহ

রাসায়নিক পরীক্ষা করুন

2-(1-menthoxy)ইথানল (লট নং 5I0002, বিশুদ্ধতা 99.9%) Takasago Int দ্বারা উত্পাদিত। কর্পোরেশন (টোকিও, জাপান) জাপান ফ্লেভার অ্যান্ড ফ্রেগ্রেন্স ম্যাটেরিয়ালস অ্যাসোসিয়েশন (টোকিও, জাপান) এর সহায়তায় মান ও মূল্যায়ন বিভাগ, খাদ্য নিরাপত্তা বিভাগ, স্বাস্থ্য, শ্রম ও কল্যাণ মন্ত্রণালয়, জাপান দ্বারা সরবরাহ করা হয়েছিল। যদিও পরীক্ষার পদার্থটি অপটিক্যাল আইসোমারের মিশ্রণ হিসাবে সরবরাহ করা হয়েছিল (CAS No. 38618-23-4), এটি প্রস্তুতকারকের দ্বারা l-enantiomer (CAS No. 75443-64-0) ​​হিসাবে নিশ্চিত করা হয়েছিল৷ 2-(1-মেনথক্সি) ইথানলের জলীয় অদ্রবণীয়তা এবং অস্থিরতার কারণে ভুট্টার তেল (ওয়াকো পিওর কেমিক্যাল ইন্ডাস্ট্রিজ, ওসাকা, জাপান) দিয়ে মৌখিক গ্যাভেজকে প্রশাসনের পথ হিসাবে বেছে নেওয়া হয়েছিল। 2-(1-মেনথক্সি) ইথানলের সমাধানগুলি প্রতিদিন প্রস্তুত করা হয়েছিল, প্রশাসনের ঠিক আগে। ঘরের তাপমাত্রায় 2 ঘন্টা স্টোরেজ করার পরে, 4, 40 এবং 400 মিলিগ্রাম/মিলি দ্রবণে 2-(1-মেনথক্সি) ইথানলের অবশিষ্ট অনুপাত 96.8%, 99.8% এবং 96.5% হিসাবে নিশ্চিত করা হয়েছিল। , যথাক্রমে, গ্যাস ক্রোমাটোগ্রাফি দ্বারা (জাপান ইন্সপেকশন অ্যাসোসিয়েশন অফ ফুড অ্যান্ড ফুড ইন্ডাস্ট্রি এনভায়রনমেন্ট, টোকিও, জাপান)।

পরীক্ষামূলক প্রাণী

মোট, 40টি পুরুষ এবং 40টি মহিলা নির্দিষ্ট প্যাথোজেন-মুক্ত ইঁদুর (F344/DuCrlCrlj, 5 সপ্তাহ) চার্লস রিভার ল্যাবরেটরিজ জাপান (ইয়োকোহামা, জাপান) থেকে কেনা হয়েছিল এবং এক সপ্তাহের জন্য উপযোগী হওয়ার পরে ব্যবহার করা হয়েছিল। অধ্যয়নের সময়, প্রাণীদের নরম চিপ বেডিং সহ পলিকার্বোনেট খাঁচায় রাখা হয়েছিল, আলো/অন্ধকার চক্র (12 ঘন্টা), বায়ুচলাচল (এয়ার এক্সচেঞ্জ রেট 18 বার/ঘন্টা), তাপমাত্রা ( 24 ± 1 ডিগ্রী ), এবং আপেক্ষিক আর্দ্রতা (55 ± 5%)। খাঁচা এবং চিপ বিছানা সপ্তাহে দুবার প্রতিস্থাপন করা হয়েছিল। প্রতিটি প্রাণীর কলের জল এবং একটি বেসাল ডায়েটের বিনামূল্যে অ্যাক্সেস ছিল (CRF-1; ওরিয়েন্টাল ইস্ট, টোকিও, জাপান)৷ পরীক্ষার শুরুতে, প্রাণীগুলিকে এলোমেলোভাবে 10টি পুরুষ এবং মহিলা ইঁদুরের চারটি দলে বরাদ্দ করা হয়েছিল, যা পরীক্ষার রাসায়নিক দিয়ে চিকিত্সা শুরু করার আগে অবিলম্বে পরিমাপ করা শরীরের ওজনের উপর ভিত্তি করে।

গবেষণা নকশা

একটি প্রাথমিক {{0}}দিনের সমীক্ষায় মূল্যায়ন 2-(1-মেনথক্সি) ইথানল 0, 200, 400, এবং 800 মিলিগ্রাম/ কেজি BW/ ডোজ এ দেওয়া হয়েছে দিন, পরম এবং আপেক্ষিক লিভারের ওজন উভয় লিঙ্গের সমস্ত চিকিত্সা করা গ্রুপে উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে (ডেটা দেখানো হয়নি)। এই ফলাফলগুলির উপর ভিত্তি করে, আমরা বর্তমান সময়ে পুরুষ এবং মহিলা উভয় ইঁদুরের জন্য 0, 15, 60, এবং 250 mg/kg BW/day এর ইথানল ডোজ 2-(1-menthoxy) নির্বাচন করেছি। 13}} সপ্তাহের বিষাক্ততা অধ্যয়ন।

সাধারণ অবস্থা এবং মৃত্যুহার প্রতিদিন মূল্যায়ন করা হয়েছিল। শারীরিক ওজন, সেইসাথে সরবরাহকৃত এবং অবশিষ্ট খাদ্যের পরিমাণ, পরীক্ষামূলক সময়কালে সাপ্তাহিক একবার পরিমাপ করা হয়েছিল। সমস্ত ইঁদুরের চিকিত্সা শেষ করার জন্য রাতারাতি উপবাস করা হয়েছিল, এবং আইসোফ্লুরেন ব্যবহার করে গভীর ইনহেলেশন অ্যানেস্থেশিয়ার অধীনে পেটের মহাধমনী থেকে হেমাটোলজি এবং সিরাম বায়োকেমিস্ট্রির রক্তের নমুনা সংগ্রহ করা হয়েছিল। অধ্যয়নের নকশাটি ছিল খাদ্য সংযোজনগুলির জন্য উপাধির নির্দেশিকা এবং জাপানের খাদ্য সংযোজনগুলির ব্যবহারের জন্য মানদণ্ডের সংশোধন (1996) এবং জাপানের ন্যাশনাল ইনস্টিটিউট অফ হেলথ সায়েন্সেসের অ্যানিমাল কেয়ার এবং ইউটিলাইজেশন কমিটি দ্বারা অনুমোদিত৷

হেমাটোলজি এবং সিরাম বায়োকেমিস্ট্রি

ProCyte Dx স্বয়ংক্রিয় হেমাটোলজি বিশ্লেষক (IDEXX Laboratories, Westbrook, ME, USA) ব্যবহার করে নিম্নলিখিত হেমাটোলজিকাল পরামিতিগুলি বিশ্লেষণ করা হয়েছিল: শ্বেত রক্তকণিকা গণনা (WBC), লোহিত রক্তকণিকা গণনা (RBC), হিমোগ্লোবিন ঘনত্ব (HGB), হেমাটোক্রিট (HCT), গড় কর্পাসকুলার ভলিউম (MCV), গড় কর্পাসকুলার হিমোগ্লোবিন (MCH), গড় কর্পাসকুলার হিমোগ্লোবিন ঘনত্ব (MCHC), প্লেটলেট কাউন্ট (PLT), এবং ডিফারেনশিয়াল লিউকোসাইট কোষ, নিউট্রোফিলস (নিউট), লিম্ফোসাইট (লিম্ফ), মনোসাইট (মনো), ইওসিনোফিলস সহ (Eosino), এবং basophils (Baso)। সিরাম জৈব রাসায়নিক বিশ্লেষণ নিম্নলিখিত পরামিতিগুলির জন্য ওরিয়েন্টাল ইস্ট দ্বারা সঞ্চালিত হয়েছিল: মোট প্রোটিন (TP), অ্যালবুমিন (Alb), অ্যালবুমিন/গ্লোবুলিন অনুপাত (A/G), মোট বিলিরুবিন (বিল), গ্লুকোজ, মোট কোলেস্টেরল (টি-চোল), ট্রাইগ্লিসারাইড (TG), ইউরিয়া নাইট্রোজেন (BUN), ক্রিয়েটিনিন (Cre), ক্যালসিয়াম (Ca), অজৈব ফসফরাস (IP), সোডিয়াম (Na), পটাসিয়াম (K), ক্লোরিন (Cl), অ্যাসপার্টেট অ্যামিনোট্রান্সফেরেজ (AST), অ্যালানাইন অ্যামিনোট্রান্সফেরেজ (ALT), ক্ষারীয় ফসফেটেস (ALP), এবং -গ্লুটামিল ট্রান্সপেপ্টিডেস (-GTP)।

অঙ্গের ওজন এবং হিস্টোপ্যাথলজিকাল মূল্যায়ন

সমস্ত প্রাণীর জন্য একটি সম্পূর্ণ নেক্রোপসি করা হয়েছিল এবং মস্তিষ্ক, থাইমাস, ফুসফুস, হৃৎপিণ্ড, প্লীহা, লিভার, অ্যাড্রিনাল গ্রন্থি, কিডনি, টেস্টিস এবং ডিম্বাশয় ওজন করা হয়েছিল। এই অঙ্গগুলি, সেইসাথে মেরুদন্ডের টিস্যু, ট্রাইজেমিনাল নার্ভ, পিটুইটারি গ্রন্থি, অনুনাসিক গহ্বর, লালা গ্রন্থি, জিহ্বা, খাদ্যনালী, শ্বাসনালী, মহাধমনী, থাইরয়েড গ্রন্থি, প্যারাথাইরয়েড গ্রন্থি, অগ্ন্যাশয়, পাকস্থলী, ছোট এবং বড় অন্ত্র এবং সাবম্যান্ডিকুলার মেরুদণ্ড। লিম্ফ নোড, যোনি, জরায়ু, মূত্রথলি, প্রোস্টেট গ্রন্থি, সেমিনাল ভেসিকেলস, ​​এপিডিডাইমিস, ফিমার এবং অস্থি মজ্জা, কশেরুকা, কঙ্কালের পেশী, সায়াটিক স্নায়ু, ত্বক এবং স্তন্যপায়ী গ্রন্থি, 10%-এর জন্য স্থির করা হয়েছিল; তারপর, হিস্টোপ্যাথোলজিকাল পরীক্ষার জন্য প্যারাফিন-এম্বেডেড অংশগুলিকে হেমাটোক্সিলিন এবং ইওসিন দিয়ে প্রস্তুত এবং দাগ দেওয়া হয়েছিল। হার্ডেরিয়ান গ্রন্থি সহ টেস্টিস এবং চোখ যথাক্রমে বাউইনের ফিক্সেটিভ এবং ডেভিডসনের দ্রবণে স্থির করা হয়েছিল। অনুনাসিক গহ্বর, কশেরুকা, স্টার্নাম এবং ফিমার সহ হাড়ের টিস্যুগুলিকে 2 সপ্তাহ পর্যন্ত 10% ফরমিক অ্যাসিড এবং 10% বাফারযুক্ত ফরমালিনের মিশ্রণ ব্যবহার করে ডিকেলসিফাই করা হয়েছিল। কন্ট্রোল গ্রুপের প্রাণীদের থেকে প্রাপ্ত সমস্ত টিস্যুগুলির জন্য হিস্টোপ্যাথোলজিকাল মূল্যায়ন করা হয়েছিল এবং চিকিত্সা-সম্পর্কিত ক্ষতগুলি পরিলক্ষিত না হলে গ্রুপটি সর্বোচ্চ ডোজ পরিচালনা করেছিল।

PHGS75% ECH 30% ACT 12% ইমিউনিটি উন্নত করার জন্য ন্যাচারাল সিস্টানচে টিউবুলোসা

2u-গ্লোবুলিনের জন্য ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি

পুরুষ ইঁদুরগুলিতে, কিডনিতে 2u-গ্লোবুলিন জমা হওয়া প্যারাফিন-এমবেডেড বিভাগের ইমিউনোহিস্টোকেমিক্যাল বিশ্লেষণ দ্বারা পরীক্ষা করা হয়েছিল। অ্যান্টিজেন পুনরুদ্ধারের জন্য, প্রতিটি গ্রুপের 5 টি ইঁদুর থেকে প্রাপ্ত বিভাগগুলি ঘরের তাপমাত্রায় 1 মিনিটের জন্য প্রোটিনেস কে (ডাকো, গ্লোস্ট্রুপ, ডেনমার্ক) দিয়ে ইনকিউবেট করা হয়েছিল। অন্তঃসত্ত্বা পারক্সিডেস ক্রিয়াকলাপ নিষ্ক্রিয় করার জন্য ঘরের তাপমাত্রায় 10 মিনিটের জন্য সমস্ত বিভাগ 3% H2O2/ মিথানল দ্রবণে নিমজ্জিত হয়েছিল। 10% সাধারণ খরগোশের সিরামের সাথে অনির্দিষ্ট প্রতিক্রিয়াগুলিকে ব্লক করার পরে, বিভাগগুলিকে 2uglobulin (পাতলা করা 1:400; অ্যান্টি-র‍্যাট 2u-গ্লোবুলিন অ্যান্টিবডি; R&D সিস্টেম, মিনিয়াপোলিস, MN, USA) জন্য একটি প্রাথমিক অ্যান্টিবডি দিয়ে রাতারাতি 4 ডিগ্রি 8-এ ইনকিউব করা হয়েছিল। অ্যান্টিবডি বাইন্ডিং এর ভিজ্যুয়ালাইজেশন একটি VectaStain এলিট ABC কিট (ভেক্টর ল্যাবরেটরিজ, বার্লিংগেম, CA, USA) এবং 3,3′-ডায়ামিনোবেনজিডিন ব্যবহার করে সঞ্চালিত হয়েছিল। সমস্ত বিভাগ হেমাটোক্সিলিন দিয়ে কাউন্টারটেইন করা হয়েছিল।

পরিসংখ্যান সংক্রান্ত বিশ্লেষণ

পরীক্ষামূলক সময়কালে শরীরের ওজনের জন্য ডেটা মানের বৈচিত্র, সেইসাথে হেমাটোলজি, সিরাম বায়োকেমিস্ট্রি এবং অঙ্গের ওজনের জন্য, বার্টলেটের পরীক্ষা ব্যবহার করে একজাতীয়তার জন্য মূল্যায়ন করা হয়েছিল। বৈচিত্র্যের একমুখী বিশ্লেষণ এবং ক্রুস্কাল-ওয়ালিস পরীক্ষা, যথাক্রমে, সমজাতীয় এবং ভিন্নধর্মী ডেটার জন্য নিযুক্ত করা হয়েছিল। পরিসংখ্যানগতভাবে তাৎপর্যপূর্ণ পার্থক্য নির্ধারণে, নিয়ন্ত্রণ এবং চিকিত্সা গোষ্ঠীর তুলনা করতে Dunnett এর একাধিক তুলনা পরীক্ষা ব্যবহার করা হয়েছিল। হিস্টোপ্যাথলজিকাল ঘটনা এবং গ্রেডের তুলনা যথাক্রমে ফিশারের সঠিক সম্ভাব্যতা পরীক্ষা এবং মান-হুইটনির ইউ পরীক্ষা ব্যবহার করে বিশ্লেষণ করা হয়েছিল। P এর মান<0.05 were considered statistically significant.

ফলাফল

ইন-লাইফ প্যারামিটার, হেমাটোলজি এবং সিরাম বায়োকেমিস্ট্রি

পরীক্ষামূলক সময়কাল জুড়ে কোনও উল্লেখযোগ্য ক্লিনিকাল লক্ষণ উল্লেখ করা হয়নি এবং সমস্ত প্রাণী নির্ধারিত নেক্রোপসি পর্যন্ত বেঁচে ছিল। অধিকন্তু, পুরুষ ও মহিলা ইঁদুরের (চিত্র 1A এবং B) দেহের ওজন এবং দৈনিক খাদ্য গ্রহণের কোন উল্লেখযোগ্য পার্থক্য পরিলক্ষিত হয়নি।

হেমাটোলজি এবং সিরাম বায়োকেমিস্ট্রি ডেটা যথাক্রমে টেবিল 1 এবং 2 এ দেখানো হয়েছে। হেমাটোলজিকাল বিশ্লেষণগুলি উল্লেখযোগ্যভাবে HGB, HCT, MCV, এবং MCH হ্রাস পেয়েছে এবং পুরুষ ইঁদুরগুলিতে PLT বৃদ্ধি পেয়েছে 250 mg/kg BW/day 2-(1-menthoxy) ইথানল (টেবিল 1)। সিরাম জৈব রসায়নে, TP, T-Col, এবং Ca-তে উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি এবং 250 mg/kg গোষ্ঠীর পুরুষদের মধ্যে Bil এবং ALP হ্রাস লক্ষ্য করা গেছে (সারণী 2)। 60 এবং 250 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপের পুরুষদের মধ্যে Cre-এ উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি এবং A/G-এর হ্রাস লক্ষ্য করা গেছে। মহিলাদের মধ্যে, 60 এবং 250 মিলিগ্রাম / কেজি গ্রুপে Ca-তে উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি এবং ALP-তে হ্রাস রেকর্ড করা হয়েছে, যেখানে উন্নত T-Col এবং হ্রাস A/G, Bil, TG, AST এবং ALT 250 মিলিগ্রামে সনাক্ত করা হয়েছে। / কেজি গ্রুপ। যদিও TG-তে উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি এবং Cl-এর হ্রাস 60 mg/kg শাসিত পুরুষদের মধ্যে পরিলক্ষিত হয়েছে, কোনো ডোজ সম্পর্কের অভাব পরামর্শ দেয় যে এই পার্থক্যগুলি পরীক্ষার পদার্থের এক্সপোজারের সাথে সম্পর্কিত নয়।

অঙ্গের ওজন

অঙ্গের ওজনের জন্য ডেটা সারণী 3-এ সংক্ষিপ্ত করা হয়েছে। 250 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপের উভয় লিঙ্গের মধ্যে পরম এবং আপেক্ষিক লিভারের ওজন উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে (টেবিল 3)। 60 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপের পুরুষদের মধ্যে আপেক্ষিক লিভারের ওজনে উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি লক্ষ্য করা গেছে। পুরুষদের মধ্যে, 60 এবং 250 মিলিগ্রাম / কেজি গ্রুপে পরম এবং আপেক্ষিক কিডনির ওজন উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে। পুরুষ 250 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপে, অ্যাড্রিনাল গ্রন্থির পরম এবং আপেক্ষিক ওজন এবং প্লীহা এবং টেস্টিসের আপেক্ষিক ওজনে উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি লক্ষ্য করা গেছে।

হিস্টোপ্যাথলজি এবং ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি

হিস্টোপ্যাথলজিকাল এবং ইমিউনোহিস্টোকেমিক্যাল অনুসন্ধানের জন্য ডেটা যথাক্রমে টেবিল 4 এবং 5 এ সংক্ষিপ্ত করা হয়েছে। হিস্টোপ্যাথলজিকাল অনুসন্ধানগুলি প্রকাশ করেছে যে ইওসিনোফিলিক গ্রানুলস (চিত্র 2A-D), বেসোফিলিক টিউবুলস এবং হায়ালাইন কাস্টের জমা হওয়ার ফ্রিকোয়েন্সি, সেইসাথে কিডনিতে ফোকাল ইন্টারস্টিশিয়াল প্রদাহ, নিয়ন্ত্রণের সাথে তুলনা করার সময় সমস্ত-পুরুষ চিকিত্সা গ্রুপগুলিতে উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে। গ্রুপ (সারণী 4)। ইমিউনোহিস্টোকেমিক্যাল বিশ্লেষণের উপর ভিত্তি করে, পরীক্ষার পদার্থের সাথে চিকিত্সা করা পুরুষ ইঁদুরগুলি প্রক্সিমাল টিউবুলের এপিথেলিয়াল কোষগুলিতে 2u-গ্লোবুলিন ইমিউনোরঅ্যাক্টিভিটির বৃদ্ধি উপস্থাপন করে, একটি স্পষ্ট ডোজ-নির্ভরতা (চিত্র 2E–এইচ) (টেবিল 5) প্রদর্শন করে।

নেক্রোপসিতে, 250 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপের একটি পুরুষ ইঁদুর হিস্টোলজিক্যালি বৈশিষ্ট্যযুক্ত নেফ্রোব্লাস্টোমার কারণে ডান কিডনিতে মারাত্মক বৃদ্ধি দেখায়। যদিও বেশিরভাগ ইঁদুরের স্ট্রেনে নেফ্রোব্লাস্টোমা অস্বাভাবিক, তবে এই ঘটনাটিকে আনুষঙ্গিক হিসাবে বিবেচনা করা হয়েছিল, কারণ অন্য কোনও প্রাণী একই রকম ক্ষত উপস্থাপন করেনি। এছাড়াও, মৌখিক ক্যান্সারজনিত গবেষণায়, পুরুষ F344/DuCrlCrlj ইঁদুরের মধ্যে স্বতঃস্ফূর্ত নেফ্রোব্লাস্টোমার ঘটনা 0–2.0%10 এর মধ্যে ছিল বলে জানা গেছে। যদিও অন্যান্য অঙ্গগুলিতে বিক্ষিপ্তভাবে বেশ কয়েকটি ক্ষত সনাক্ত করা হয়েছিল, তবে এই ক্ষতগুলির ঘটনায় চিকিত্সা-নির্ভর কোনও উল্লেখযোগ্য পরিবর্তন স্পষ্ট ছিল না।

আলোচনা

আজ অবধি, 24টি ফ্লেভারিং এজেন্ট, যার মধ্যে 2-(1-মেনথক্সি) ইথানল রয়েছে, জেইসিএফএ দ্বারা মেনথলের সাথে কাঠামোগতভাবে সম্পর্কিত পদার্থ হিসাবে মূল্যায়ন করা হয়েছে, এবং বর্তমান আনুমানিক স্তরে সবগুলিকে "কোনও নিরাপত্তা উদ্বেগ নয়" হিসাবে তালিকাভুক্ত করা হয়েছে ভোজনের 1, 11। 2-(1-মেন্থক্সি)ইথানলকে অ্যালিসাইক্লিক অ্যালকোহল বা ইথারগুলির একটি উপগোষ্ঠীতে শ্রেণীবদ্ধ করা হয় এবং এটি প্রাথমিকভাবে গ্লুকুরোনিক অ্যাসিডের সাথে সংযুক্ত বলে মনে করা হয়, তারপরে মূত্রত্যাগ 1। যদিও ইঁদুরগুলিতে এই পদার্থগুলির মৌখিক LD50 মান তুলনামূলকভাবে বেশি, বারবার-ডোজের বিষাক্ততার গবেষণা থেকে ডেটা সীমিত থাকে। একটি 13-সপ্তাহের পুনরাবৃত্তি-ডোজ বিষাক্ততা সমীক্ষা প্রকাশ করেছে যে মেনথাইল পাইরোলিডোন কার্বক্সিলেট (CAS নং 68127-22-0), মেনথলের সাথে কাঠামোগতভাবে সম্পর্কিত একটি যৌগ, পুরুষ ও মহিলাদের মধ্যে আপেক্ষিক লিভার এবং কিডনির ওজন বৃদ্ধির সাথে যুক্ত হতে পারে উইস্টার ইঁদুর। পুরুষ ইঁদুরের প্রক্সিমাল টিউবুলে 2u-গ্লোবিউলিনের জমেও 1,111 মিলিগ্রাম/কেজি BW/দিনের ডোজ পরিলক্ষিত হয়েছিল এবং NOAEL 109 mg/kg BW/day1 হিসাবে নির্ধারিত হয়েছিল।

বর্তমান 13-সপ্তাহে 2-(1-মেনথক্সি) ইথানলের সাবক্রনিক টক্সিসিটি স্টাডিতে, সাধারণ অবস্থা, শরীরের ওজন এবং খাদ্য গ্রহণে কোনো বিষাক্ত পরিবর্তন লক্ষ্য করা যায়নি। হেমাটোলজিকাল মূল্যায়নের পর, আমরা এইচজিবি (নিয়ন্ত্রিত গড় মানগুলির 96.6%), এইচসিটি (96.3%), এমসিভি (98.4%), এবং এমসিএইচ (98.2%) এবং পুরুষদের মধ্যে পিএলটি (111%) বৃদ্ধি লক্ষ্য করেছি। 250 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপ, যেটিকে 2-(1-মেনথক্সি) ইথানল চিকিত্সার বিষাক্ত প্রভাব বলে মনে করা হত। উভয় পরম (উভয় লিঙ্গের মধ্যে 115%) এবং আপেক্ষিক (পুরুষদের মধ্যে 119% এবং মহিলাদের মধ্যে 111%) লিভারের ওজন 250 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপে উভয় লিঙ্গের মধ্যে উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধি পেয়েছে। যদিও লিভারে কোনো হিস্টোপ্যাথলজিকাল পরিবর্তন ছিল না, সিরাম টি-চোলের মাত্রা বৃদ্ধি পেয়েছে (পুরুষদের মধ্যে 110% এবং মহিলাদের মধ্যে 121%) এবং টিপি (পুরুষদের মধ্যে 105%) এবং 250 সালে TG (60.1% মহিলাদের মধ্যে) হ্রাস পেয়েছে। মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপ লিপিড বিপাক এবং লিভারে প্রোটিন সংশ্লেষণের সাথে সম্পর্কিত বিষাক্ত পরিবর্তনগুলি নির্দেশ করে। HGB এবং MCH হ্রাস এবং পুরুষদের মধ্যে উন্নত PLT, T-Col, এবং TP এবং TG হ্রাস এবং উভয় লিঙ্গের মধ্যে পরম এবং আপেক্ষিক লিভারের ওজন বৃদ্ধিও সনাক্ত করা হয়েছিল, 28- দিনের প্রাথমিক গবেষণায় পরিসংখ্যানগত তাত্পর্য সহ (ডেটা দেখানো হয়নি ), এই পরিবর্তিত হেমাটোলজিকাল এবং সিরাম জৈব রাসায়নিক পরামিতিগুলি, সেইসাথে লিভারের ওজনগুলি আনুষঙ্গিক নয় কিন্তু পদার্থ-সম্পর্কিত প্রভাবগুলি পরীক্ষা করে। বিপরীতে, বর্তমান গবেষণায় পুরুষ 60 মিলিগ্রাম / কেজি গ্রুপে সনাক্ত করা আপেক্ষিক লিভারের ওজনের উল্লেখযোগ্য বৃদ্ধি পরম ওজন বা সম্পর্কিত জৈব রাসায়নিক পরামিতিগুলির পরিবর্তনের সাথে ছিল না, এই বৃদ্ধিটি একটি অভিযোজিত পরিবর্তন ছিল।

PHGS75% ECH 30% ACT 12%

পুরুষ 250 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপের অ্যাড্রিনাল গ্রন্থিগুলির উল্লেখযোগ্যভাবে বৃদ্ধিপ্রাপ্ত পরম (120%) এবং আপেক্ষিক (118%) ওজন পরীক্ষার রাসায়নিকের সাথে যুক্ত বলে মনে করা হয়েছিল। অধিকন্তু, উভয় লিঙ্গের অ্যাড্রিনাল গ্রন্থির বর্ধিত পরম এবং আপেক্ষিক ওজন 28-দিনের প্রাথমিক গবেষণায় (ডেটা দেখানো হয়নি), পরীক্ষার রাসায়নিক চিকিত্সার সাথে সম্পর্ককে নির্দেশ করে একটি স্পষ্ট ডোজ-নির্ভরতা দেখায়। যদিও অ্যাড্রিনাল হাইপারট্রফি স্ট্রেসের ফলে হতে পারে, তবে বর্তমান এবং প্রাথমিক উভয় গবেষণায় শরীরের ওজন বৃদ্ধি বা থাইমাস এবং অন্যান্য লিম্ফয়েড অঙ্গগুলির অ্যাট্রোফির মতো চাপের ইঙ্গিত দেয় এমন কোনও ফলাফল পাওয়া যায়নি। যেহেতু স্টেরয়েডোজেনেসিস-সম্পর্কিত এনজাইম 12 প্রতিরোধের ক্ষেত্রে প্রতিবন্ধী গ্লুকোকোর্টিকয়েড উত্পাদনের সাথেও অ্যাড্রিনাল গ্রন্থিতে কোনও হিস্টোপ্যাথোলজিকাল পরিবর্তন নাও হতে পারে, তাই অ্যাড্রিনাল গ্রন্থির ওজন বৃদ্ধি একটি বিষাক্ত আবিষ্কার হওয়ার সম্ভাবনা বাদ দেওয়া যায় না। বিপরীতে, পুরুষ 250 মিলিগ্রাম/কেজি গ্রুপে প্লীহা এবং টেস্টিসের বর্ধিত আপেক্ষিক ওজন, প্রাথমিক গবেষণায় দেখা যায়নি, হিস্টোপ্যাথোলজিকাল ক্ষতগুলির অনুপস্থিতির কারণে বা উল্লেখযোগ্যভাবে পরম ওজন বৃদ্ধির কারণে বিষাক্তভাবে তুচ্ছ বলে বিবেচিত হয়েছিল। একইভাবে, সিরাম জৈব রসায়ন A/G হ্রাস এবং উভয় লিঙ্গের মধ্যে Ca বৃদ্ধি প্রকাশ করেছে, যা সম্পর্কিত পরামিতিগুলিতে কোনও অস্বাভাবিকতা সনাক্ত করা হয়নি বলে বিবেচনা করা হয়েছিল, যা কোনও বিষাক্ত তাত্পর্যের অধিকারী ছিল না। তদ্ব্যতীত, উভয় লিঙ্গের মধ্যে বিল এবং ALP স্তর হ্রাস এবং মহিলাদের মধ্যে AST এবং ALT হ্রাস প্রত্যাশিত বিষাক্ত প্রভাবগুলির বিপরীতে ছিল এবং অর্থবহ নয় বলে বিবেচিত হয়েছিল।

দীর্ঘস্থায়ী নেফ্রোপ্যাথি যা বেসোফিলিক টিউবুলস, হায়ালাইন কাস্ট এবং ফোকাল ইন্টারস্টিশিয়াল প্রদাহ দ্বারা চিহ্নিত করা হয়েছে তা সমস্ত চিকিত্সা করা গোষ্ঠীর পুরুষদের মধ্যে পরিসংখ্যানগত তাত্পর্যের সাথে পরিলক্ষিত হয়েছিল। উপরন্তু, বর্ধিত সিরাম ক্র এবং পরম এবং আপেক্ষিক কিডনির ওজন পুরুষ 60 এবং 250 মিগ্রা/কেজি গ্রুপে সনাক্ত করা হয়েছে; এই পরিবর্তনগুলি মহিলা চিকিত্সা গ্রুপগুলিতে পরিলক্ষিত হয়নি। এই ক্ষেত্রে, প্রক্সিমাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল কোষগুলিতে ইওসিনোফিলিক গ্রানুলগুলির জমা হওয়ার মাত্রা আপাত ডোজ-নির্ভর পদ্ধতিতে বৃদ্ধি করা হয়েছিল। এই কণিকাগুলি ইমিউনোহিস্টোকেমিস্ট্রি দ্বারা 2u-গ্লোবুলিন হিসাবে নিশ্চিত করা হয়েছিল, যা 2u-গ্লোবুলিন নেফ্রোপ্যাথির ঘটনাকে নির্দেশ করে। 2u-গ্লোবুলিন নির্দিষ্ট রাসায়নিক পদার্থের সাথে আবদ্ধ, যেমন ডি-লিমোনিন, লাইসোসোমে জমা হয় এবং ইওসিনোফিলিক বা হাইলাইন গ্রানুলস9 হিসাবে প্রক্সিমাল টিউবুলে পরিলক্ষিত হয়। এই সঞ্চয় এপিথেলিয়াল কোষের ক্ষতি করতে পারে, যা দীর্ঘস্থায়ী প্রগতিশীল নেফ্রোপ্যাথি এবং এর ফলে টিউমার গঠনের দিকে পরিচালিত করে। এইভাবে, যদিও পুরুষ ইঁদুরের কিডনিতে 2u-গ্লোবুলিন নেফ্রোপ্যাথির সাথে সম্পর্কিত 2-(1-মেন্টোক্সি) ইথানলের জন্য NOAEL সনাক্ত করা যায়নি, এই ধরনের নেফ্রোপ্যাথি পুরুষ ইঁদুরের জন্য নির্দিষ্ট এবং তাই মানুষের সাথে প্রাসঙ্গিক নয় ঝুঁকি মূল্যায়ন13. 2u-গ্লোবুলিন সঞ্চয়ের সাথে সম্পর্কিত প্রক্রিয়াগুলির মাধ্যমে মধ্যস্থতা করে রেনাল ব্যর্থতার একটি বর্ধিত ঝুঁকি অত্যন্ত অসম্ভব, কারণ এই প্রোটিনটি মানুষের মধ্যে অনুপস্থিত। অতএব, NOAEL-এর সংকল্প থেকে পুরুষদের মধ্যে পরিলক্ষিত দীর্ঘস্থায়ী নেফ্রোপ্যাথির সাথে সম্পর্কিত পরিবর্তনগুলি বাদ দেওয়া যুক্তিসঙ্গত বলে মনে করা হয়েছিল।

উপসংহারে, বর্তমান 13-সপ্তাহের সাবক্রনিক টক্সিসিটি গবেষণায় দেখা গেছে যে 250 মিলিগ্রাম/কেজি BW/দিন 2-(1-মেনথক্সি) ইথানল চিকিত্সা হেমাটোলজি, সিরাম বায়োকেমিস্ট্রি এবং অঙ্গের ওজনে বিষাক্ত পরিবর্তন ঘটায় পুরুষ এবং মহিলা F344 ইঁদুরের মধ্যে। পর্যবেক্ষণ করা ফলাফলের উপর ভিত্তি করে, 2-(1-menthoxy) ইথানলের NOAELউভয় লিঙ্গের জন্য 60 mg/kg BW/day হিসাবে মূল্যায়ন করা হয়েছিল।

PHGS75% ECH 30% ACT 12%